porozendoОстеопороз и остеопатииOsteoporosis and Bone Diseases2072-26802311-0716Endocrinology Research Centre10.14341/osteo10266porozendo-10266Research ArticleОригинальное исследованиеOriginal studyОценка диагностических возможностей коллагенового маркера костеобразования (P1NP) в сравнении с остеокальцином при болезни Иценко-КушингаEvaluation of diagnostic potential of the collagen osteogenesis marker (P1NP) compared with osteocalcin in Cushing’s diseasehttps://orcid.org/0000-0001-9074-2291ЦориевТимур ТамерлановичTsorievTimur T.

Научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий, Институт клинической эндокринологии

Research Scientist, Department of Neuroendocrinology and Bone Diseases, Institute for Clinical Endocrinology

timur.tsoriev@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6674-6441БелаяЖанна ЕвгеньевнаBelayaZhanna E.

Д.м.н., главный научный сотрудник, заведующая отделением нейроэндокринологии и остеопатий, Институт клинической эндокринологии

PhD, Chief Research Scientist, Head of the Department of Neuroendocrinology and Bone Diseases, Institute for Clinical Endocrinology

jannabelaya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7041-0732РожинскаяЛюдмила ЯковлевнаRozhinskayaLyudmila Y.

Д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий, Институт клинической эндокринологии

PhD, Professor, Chief Research Scientist, Department of Neuroendocrinology and Bone Diseases, Institute for Clinical Endocrinology

rozh@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8303-3825НиканкинаЛариса ВячеславовнаNikankinaLarisa V.

К.м.н., и.о. заведующей клинико-диагностической лабораторией

PhD, Acting Head of the Clinical Diagnostic Laboratory

larisanikan@rambler.ruФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии" МЗ РФРоссияEndocrinology Research CentreRussian Federation2019211120192211017Copyright © Цориев Т.Т., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Никанкина Л.В., 20192019Цориев Т.Т., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Никанкина Л.В.Tsoriev T.T., Belaya Z.E., Rozhinskaya L.Y., Nikankina L.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.osteo-endojournals.ru/jour/article/view/10266Обоснование

Обоснование: Вторичный остеопороз представляет собой значимую проблему, особенно у пациентов с эндокринной патологией, которая нередко не сопровождается яркой клинической симптоматикой. Необходимы маркеры костного происхождения, которые можно было бы использовать при установке диагноза остеопороза для уточнения его генеза, особенно у лиц молодого возраста, чаще имеющих вторичный остеопороз, нежели пожилые пациенты. При болезни Иценко-Кушинга (БИК) таким маркером, помимо остеокальцина, мог бы стать и другой маркер костеобразования – N-концевой пропептид проколлагена 1 типа (P1NP).

Цель

Цель: Изучить диагностические возможности P1NP в качестве дополнительного маркера эндогенного гиперкортицизма (болезни Иценко-Кушинга) по сравнению с остеокальцином.

Методы

Методы: В исследование включены пациенты с болезнью Иценко-Кушинга и здоровые добровольцы, подобранные по полу, возрасту и индексу массы тела (ИМТ). Исследованы уровни остеокальцина и P1NP в обеих группах, использован электрохемилюминесцентный метод: для P1NP на анализаторе Cobas e411, для остеокальцина – Cobas 6000 Module e601 (оба Roche, Швейцария). С целью определения отрезной точки для P1NP в целях диагностики БИК осуществлен ROC-анализ с определением чувствительности и специфичности метода.

Результаты

Результаты: Количество пациентов с болезнью Иценко-Кушинга составило 29 человек, здоровых лиц из контрольной группы – 27. Различий по возрасту, полу и ИМТ между ними не выявлено (p = 0,488, 0,426 и 0,531 соответственно). Оба исследованных маркера костеобразования (остеокальцин и P1NP) были снижены у пациентов с БИК: 8,53 нг/мл (Q25%;Q75% 5,40; 12,41) против 22,45 нг/мл (Q25%;Q75% 17,36; 26,31) (p <0,001) и 28,50 нг/мл (Q25%;Q75% 18,00; 44,00) против 56,50 нг/мл (Q25%;Q75% 39,50; 65,50) (p <0,001) соответственно. Площадь под кривой операционной характеристики (AUC) составила: для P1NP – 0,808 (95% ДИ 0,693–0,924), для остеокальцина – 0,925 (95% ДИ 0,857–0,992), что свидетельствует о большей диагностической ценности остеокальцина для верификации БИК среди здорового контроля. Получены оптимальные точки вмешательства: для P1NP – 53,4 нг/мл (значения ниже ее свойственны пациентам с БИК; чувствительность метода – 96,55%, специфичность – 57,69%), для остеокальцина – 15,285 нг/мл (ниже – у пациентов с БИК; чувствительность составила 92,59%, специфичность – 77,78%).

Заключение

Заключение: Диагностические возможности остеокальцина для выявления болезни Иценко-Кушинга в популяции выше в сравнении с P1NP. Тем не менее, применение P1NP может быть полезно, т.к., в отличие от остеокальцина, он является прямым показателем формирования коллагеновых структур костного матрикса, что важно для оценки степени угнетения синтеза коллагена 1 типа при БИК и ухудшения качества костной ткани вследствие глюкокортикоид-индуцированного остеопороза.

Background

Background: Secondary osteoporosis is a significant problem, especially in patients with endocrine pathology, which is not accompanied constantly by distinct clinical symptoms. Markers of bone origin are needed, which could be used in osteoporosis diagnosis to clarify its genesis, especially in young people who have secondary osteoporosis more often than older patients. In Cushing’s disease (CD), such a marker, in addition to osteocalcin, could be another bone formation marker, procollagen type 1 N-terminal propeptide (P1NP).

Aims

Aims: To study the diagnostic potential of P1NP as an additional marker of endogenous hypercortisolism (Cushing’s disease) compared to osteocalcin.

Materials and methods

Materials and methods: The study involved patients with Cushing’s disease and healthy volunteers, matched by gender, age, and body mass index. The levels of osteocalcin and P1NP were assessed in both groups, the electrochemiluminescence method for P1NP (Cobas e411 (Roche, Switzerland)) and for osteocalcin (Cobas 6000 Module e601 (Roche, Switzerland)) was used. ROC analysis was performed with the calculation of sensitivity and specificity of the method to determine the cut-off point for P1NP in CD diagnosis.

Results

Results: 29 patients with Cushing’s disease and 27 healthy individuals from the control group were included in the study. There were no differences in age, sex and body mass index (p = 0.488, 0.426 and 0.531, respectively). Both studied bone formation markers (osteocalcin and P1NP) were reduced in patients with CD: 8.53 ng/ml (Q25%;Q75% 5.40; 12.41) versus 22.45 ng/ml (Q25%;Q75% 17.36; 26.31) (p <0.001) and 28.50 ng/ml (Q25%;Q75% 18.00; 44.00) versus 56.50 ng/ml (Q25%;Q75% 39.50; 65.50) (p <0.001), respectively. The area under the receiver operating characteristic curve (AUC) was 0.808 (95% CI 0.693–0.924) for P1NP and 0.925 (95% CI 0.857–0.992) for osteocalcin, that indicates the greater diagnostic value of osteocalcin for CD verification in healthy controls. Optimal cut-off points were obtained: 53.4 ng/ml (values below are more typical for patients with CD; sensitivity of the method is 96.55%, specificity 57.69%) for P1NP and 15.285 ng/ml (below for patients with CD; sensitivity was 92.59%, specificity 77.78 %) for osteocalcin.

Conclusions

Conclusions: The diagnostic potential of osteocalcin to detect Cushing’s disease in the population is higher compared to P1NP. However, applying of P1NP can be useful because, unlike osteocalcin, it is a direct indicator of the formation of bone matrix collagen structures, that is important for assessing the degree of inhibition of collagen type 1 synthesis in CD and deterioration of bone tissue due to glucocorticoid-induced osteoporosis.

N-концевой пропептид проколлагена 1 типа (P1NP)остеокальцинмаркеры костного ремоделированиявторичный остеопорозболезнь Иценко-КушингаP1NPosteocalcinbone remodelingosteoporosispituitary ACTH hypersecretionИсследование выполнено при финансовой поддержке Гранта Президента РФ для молодых ученых МД-3204.2017.7.The study was supported by a grant from the President of the Russian Federation for young scientists MD-3204.2017.7.ReferencesМарова Е.И., Арапова С.Д., Белая Ж.Е., и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, лечение. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. [Marova EI, Arapova SD, Belaya ZE, et al. Bolezn’ Itsenko-Kushinga: klinika, diagnostika, lechenie. Moscow: GEOTAR-Media; 2012. (In Russ).]Марова Е.И., Арапова С.Д., Белая Ж.Е., и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, лечение. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. [Marova EI, Arapova SD, Belaya ZE, et al. Bolezn’ Itsenko-Kushinga: klinika, diagnostika, lechenie. Moscow: GEOTAR-Media; 2012. (In Russ).]Драгунова Н.В., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Состояние костно-мышечной системы при эндогенном гиперкортицизме. // Остеопороз и остеопатии. - 2012. - Т. 15. - №3. - C. 18-24. [Dragunova NV, Belaya ZE, Rozhinskaya LY. Musculoskeletal System in the Endogenous Hypercortisolism. OSTEO. 2012;15(3):18-24. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.14341/osteo2012318-24.Драгунова Н.В., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Состояние костно-мышечной системы при эндогенном гиперкортицизме. // Остеопороз и остеопатии. - 2012. - Т. 15. - №3. - C. 18-24. [Dragunova NV, Belaya ZE, Rozhinskaya LY. Musculoskeletal System in the Endogenous Hypercortisolism. OSTEO. 2012;15(3):18-24. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.14341/osteo2012318-24.Белая Ж.Е., Драгунова Н.В., Рожинская Л.Я., и др. Низкотравматичные переломы у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом. Предикторы и факторы риска, влияние на качество жизни. // Остеопороз и остеопатии. – 2013. - Т. 16. – №1. – С. 7–13. [Belaya ZE, Dragunova NV, Rozhinskaya LY, et al. Low-Traumatic Fractures in Patients with Endogenous Hypercortisolism. Predictors and Risk Factors, the Impact on Quality of Life. OSTEO. 2013;16(1):7-13. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.14341/osteo201317-13.Белая Ж.Е., Драгунова Н.В., Рожинская Л.Я., и др. Низкотравматичные переломы у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом. Предикторы и факторы риска, влияние на качество жизни. // Остеопороз и остеопатии. – 2013. - Т. 16. – №1. – С. 7–13. [Belaya ZE, Dragunova NV, Rozhinskaya LY, et al. Low-Traumatic Fractures in Patients with Endogenous Hypercortisolism. Predictors and Risk Factors, the Impact on Quality of Life. OSTEO. 2013;16(1):7-13. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.14341/osteo201317-13.Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK. Cushing’s syndrome. The Lancet. 2015;386(9996):913-927. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(14)61375-1Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK. Cushing’s syndrome. The Lancet. 2015;386(9996):913-927. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(14)61375-1Burton T, Le Nestour E, Neary M, et al. Algorithm development and the clinical and economic burden of Cushing’s disease in a large US health plan database. Pituitary. 2016;19(2):167–174. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-015-0695-9.Burton T, Le Nestour E, Neary M, et al. Algorithm development and the clinical and economic burden of Cushing’s disease in a large US health plan database. Pituitary. 2016;19(2):167–174. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-015-0695-9.Eller-Vainicher C, Morelli V, Ulivieri FM, et al. Bone quality, as measured by trabecular bone score in patients with adrenal incidentalomas with and without subclinical hypercortisolism. J Bone Miner Res. 2012;27(10):2223–2230. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.1648.Eller-Vainicher C, Morelli V, Ulivieri FM, et al. Bone quality, as measured by trabecular bone score in patients with adrenal incidentalomas with and without subclinical hypercortisolism. J Bone Miner Res. 2012;27(10):2223–2230. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.1648.Belaya ZE, Hans D, Rozhinskaya LY, et al. The risk factors for fractures and trabecular bone-score value in patients with endogenous Cushing’s syndrome. Arch Osteoporos. 2015;10:44. doi: https://doi.org/10.1007/s11657-015-0244-1.Belaya ZE, Hans D, Rozhinskaya LY, et al. The risk factors for fractures and trabecular bone-score value in patients with endogenous Cushing’s syndrome. Arch Osteoporos. 2015;10:44. doi: https://doi.org/10.1007/s11657-015-0244-1.Vinolas H, Grouthier V, Mehsen-Cetre N, et al. Assessment of vertebral microarchitecture in overt and mild Cushing’s syndrome using trabecular bone score. Clin Endocrinol (Oxf). 2018;89(2):148–154. doi: https://doi.org/10.1111/cen.13743.Vinolas H, Grouthier V, Mehsen-Cetre N, et al. Assessment of vertebral microarchitecture in overt and mild Cushing’s syndrome using trabecular bone score. Clin Endocrinol (Oxf). 2018;89(2):148–154. doi: https://doi.org/10.1111/cen.13743.Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А., и др. Возможности маркера костного обмена – остеокальцина – для диагностики эндогенного гиперкортицизма и вторичного остеопороза. // Остеопороз и остеопатии. – 2011. – Т.14. – №2. – С. 7–10. [Belaya ZE, Rozhinskaya LY, Mel’nichenko GA, et al. Vozmozhnosti markera kostnogo obmena – osteokal’tsina – dlya diagnostiki endogennogo giperkortitsizma i vtorichnogo osteoporoza. OSTEO. 2011;14(2):7-10. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.14341/osteo201127-10.Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А., и др. Возможности маркера костного обмена – остеокальцина – для диагностики эндогенного гиперкортицизма и вторичного остеопороза. // Остеопороз и остеопатии. – 2011. – Т.14. – №2. – С. 7–10. [Belaya ZE, Rozhinskaya LY, Mel’nichenko GA, et al. Vozmozhnosti markera kostnogo obmena – osteokal’tsina – dlya diagnostiki endogennogo giperkortitsizma i vtorichnogo osteoporoza. OSTEO. 2011;14(2):7-10. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.14341/osteo201127-10.Brandt J, Krogh TN, Jensen CH, et al. Thermal instability of the trimeric structure of the N-terminal propeptide of human procollagen type I in relation to assay technology. Clin Chem. 1999;45(1):47–53.Brandt J, Krogh TN, Jensen CH, et al. Thermal instability of the trimeric structure of the N-terminal propeptide of human procollagen type I in relation to assay technology. Clin Chem. 1999;45(1):47–53.Stokes FJ, Ivanov P, Bailey LM, et al. The effects of sampling procedures and storage conditions on short-term stability of blood-based biochemical markers of bone metabolism. Clin Chem. 2011;57(1):138–140. doi: https://doi.org/10.1373/clinchem.2010.157289.Stokes FJ, Ivanov P, Bailey LM, et al. The effects of sampling procedures and storage conditions on short-term stability of blood-based biochemical markers of bone metabolism. Clin Chem. 2011;57(1):138–140. doi: https://doi.org/10.1373/clinchem.2010.157289.Song L. Calcium and bone metabolism indices. Adv Clin Chem. 2017;82:1–46. doi: https://doi.org/10.1016/bs.acc.2017.06.005.Song L. Calcium and bone metabolism indices. Adv Clin Chem. 2017;82:1–46. doi: https://doi.org/10.1016/bs.acc.2017.06.005.Koivula M-K, Risteli L, Risteli J. Measurement of aminoterminal propeptide of type I procollagen (PINP) in serum. Clin Biochem. 2012;45(12):920–927. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2012.03.023.Koivula M-K, Risteli L, Risteli J. Measurement of aminoterminal propeptide of type I procollagen (PINP) in serum. Clin Biochem. 2012;45(12):920–927. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2012.03.023.Vasikaran S, Eastell R, Bruyère O, et al. for the IOF-IFCC Bone Marker Standards Working Group. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards. Osteoporos Int. 2011;22(2):391–420. doi: https://doi.org/10.1007/s00198-010-1501-1.Vasikaran S, Eastell R, Bruyère O, et al. for the IOF-IFCC Bone Marker Standards Working Group. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards. Osteoporos Int. 2011;22(2):391–420. doi: https://doi.org/10.1007/s00198-010-1501-1.Brown JP, Albert C, Nassar BA, et al. Bone turnover markers in the management of osteoporosis. Clin Biochem. 2009;42(10-11):929–942. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2009.04.001.Brown JP, Albert C, Nassar BA, et al. Bone turnover markers in the management of osteoporosis. Clin Biochem. 2009;42(10-11):929–942. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2009.04.001.Hlaing TT, Compston JE. Biochemical markers of bone turnover – uses and limitations. Ann. Clin. Biochem. 2014;51(2):189-202. doi: https://doi.org/10.1177/0004563213515190Hlaing TT, Compston JE. Biochemical markers of bone turnover – uses and limitations. Ann. Clin. Biochem. 2014;51(2):189-202. doi: https://doi.org/10.1177/0004563213515190Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е., и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. // Проблемы эндокринологии. – 2015. – Т.61. – №2. – С. 55–77. [Melnichenko GA, Dedov II, Belaya ZE, et al. Cushing’s disease: the clinical features, diagnostics, differential diagnostics, and methods of treatment. Problems of Endocrinology. 2015;61(2):55. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.14341/probl201561255-77.Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е., и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. // Проблемы эндокринологии. – 2015. – Т.61. – №2. – С. 55–77. [Melnichenko GA, Dedov II, Belaya ZE, et al. Cushing’s disease: the clinical features, diagnostics, differential diagnostics, and methods of treatment. Problems of Endocrinology. 2015;61(2):55. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.14341/probl201561255-77.Labnet.health.nz [Internet]. Christchurch, New Zealand: Canterbury Health Laboratories; c2013-2019 [cited 2019 Jun 24]. Available from: http://www.labnet.health.nz/testmanager/index.php?fuseaction=main.DisplayTest&testid=1433.Labnet.health.nz [Internet]. Christchurch, New Zealand: Canterbury Health Laboratories; c2013-2019 [cited 2019 Jun 24]. Available from: http://www.labnet.health.nz/testmanager/index.php?fuseaction=main.DisplayTest&testid=1433.Zou KH, O’Malley AJ, Mauri L. Receiver-operating characteristic analysis for evaluating diagnostic tests and predictive models. Circulation. 2007;115(5):654–657. doi: https://doi.org/10.1161/circulationaha.105.594929.Zou KH, O’Malley AJ, Mauri L. Receiver-operating characteristic analysis for evaluating diagnostic tests and predictive models. Circulation. 2007;115(5):654–657. doi: https://doi.org/10.1161/circulationaha.105.594929.Kramer MS. Clinical epidemiology and biostatistics: A primer for clinical investigators and decision-makers. 1st ed. Berlin: Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 1988. 201–219 pp.Kramer MS. Clinical epidemiology and biostatistics: A primer for clinical investigators and decision-makers. 1st ed. Berlin: Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 1988. 201–219 pp.Hajian-Tilaki K. Receiver Operating Characteristic (ROC) Curve Analysis for Medical Diagnostic Test Evaluation. Caspian J Intern Med. 2013;4(2):627–635.Hajian-Tilaki K. Receiver Operating Characteristic (ROC) Curve Analysis for Medical Diagnostic Test Evaluation. Caspian J Intern Med. 2013;4(2):627–635.Hanley JA, McNeil BJ. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology. 1982;143(1):29–36. doi: https://doi.org/10.1148/radiology.143.1.7063747.Hanley JA, McNeil BJ. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology. 1982;143(1):29–36. doi: https://doi.org/10.1148/radiology.143.1.7063747.Hanley JA, McNeil BJ. A method of comparing the areas under receiver operating characteristic curves derived from the same cases. Radiology. 1983;148(3):839–843. doi: https://doi.org/10.1148/radiology.148.3.6878708.Hanley JA, McNeil BJ. A method of comparing the areas under receiver operating characteristic curves derived from the same cases. Radiology. 1983;148(3):839–843. doi: https://doi.org/10.1148/radiology.148.3.6878708.Newcombe RG. Two-sided confidence intervals for the single proportion: comparison of seven methods. Stat. Med. 1998;17(8):857-872. doi: https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0258(19980430)17:8<857::aid-sim777>3.0.co;2-eNewcombe RG. Two-sided confidence intervals for the single proportion: comparison of seven methods. Stat. Med. 1998;17(8):857-872. doi: https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0258(19980430)17:8<857::aid-sim777>3.0.co;2-eБелая Ж.Е., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., и др. Автоматизированный электрохемилюминесцентный метод определения кортизола в слюне для диагностики эндогенного гиперкортицизма среди пациентов с ожирением. // Ожирение и метаболизм. – 2011. – Т. 8. – №2. – С. 56–63. [Belaya ZE, Il’in AV, Mel’nichenko GA, et al. Avtomatizirovannyy elektrokhemilyuminestsentnyy metod opredeleniya kortizola v slyune dlya diagnostiki endogennogo giperkortitsizma sredi patsientov s ozhireniem. Obesity and metabolism. 2011; (2):56-63. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.14341/2071-8713-4954.Белая Ж.Е., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., и др. Автоматизированный электрохемилюминесцентный метод определения кортизола в слюне для диагностики эндогенного гиперкортицизма среди пациентов с ожирением. // Ожирение и метаболизм. – 2011. – Т. 8. – №2. – С. 56–63. [Belaya ZE, Il’in AV, Mel’nichenko GA, et al. Avtomatizirovannyy elektrokhemilyuminestsentnyy metod opredeleniya kortizola v slyune dlya diagnostiki endogennogo giperkortitsizma sredi patsientov s ozhireniem. Obesity and metabolism. 2011; (2):56-63. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.14341/2071-8713-4954.Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Драгунова Н.В., и др. Сывороточные концентрации белков регуляторов остеобластогенеза и остеокластогенеза у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом. // Остеопороз и остеопатии. – 2012. – Т.15. – №2. – С. 3–8. [Belaya ZE, Rozhinskaya LY, Dragunova NV, et al. Serum Concentrations of Protein Regulators Osteoblastogenesis and Osteoclastogenesis in Patients with Endogenous Hypercorticism. OSTEO. 2012;15(2):3-8. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.14341/osteo201223-8.Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Драгунова Н.В., и др. Сывороточные концентрации белков регуляторов остеобластогенеза и остеокластогенеза у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом. // Остеопороз и остеопатии. – 2012. – Т.15. – №2. – С. 3–8. [Belaya ZE, Rozhinskaya LY, Dragunova NV, et al. Serum Concentrations of Protein Regulators Osteoblastogenesis and Osteoclastogenesis in Patients with Endogenous Hypercorticism. OSTEO. 2012;15(2):3-8. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.14341/osteo201223-8.Belaya ZE, Iljin AV, Melnichenko GA, et al. Diagnostic performance of osteocalcin measurements in patients with endogenous Cushing’s syndrome. Bonekey Rep. 2016;5:815. doi: https://doi.org/10.1038/bonekey.2016.42.Belaya ZE, Iljin AV, Melnichenko GA, et al. Diagnostic performance of osteocalcin measurements in patients with endogenous Cushing’s syndrome. Bonekey Rep. 2016;5:815. doi: https://doi.org/10.1038/bonekey.2016.42.Mizokami A, Kawakubo-Yasukochi T, Hirata M. Osteocalcin and its endocrine functions. Biochem Pharmacol. 2017;132:1–8. doi: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2017.02.001.Mizokami A, Kawakubo-Yasukochi T, Hirata M. Osteocalcin and its endocrine functions. Biochem Pharmacol. 2017;132:1–8. doi: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2017.02.001.Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Цориев Т.Т., и др. Эндокринная функция костной ткани. // Остеопороз и остеопатии. – 2015. – Т.18. – №1. – С. 28–37. [Grebennikova TA, Belaya ZE, Tsoriev TT, et al. The Endocrine Function of the Bone Tissue. OSTEO. 2015;18(1):28-37. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/osteo2015128-37.Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Цориев Т.Т., и др. Эндокринная функция костной ткани. // Остеопороз и остеопатии. – 2015. – Т.18. – №1. – С. 28–37. [Grebennikova TA, Belaya ZE, Tsoriev TT, et al. The Endocrine Function of the Bone Tissue. OSTEO. 2015;18(1):28-37. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/osteo2015128-37.Marin L, Koivula M-K, Jukkola-Vuorinen A, et al. Comparison of total and intact aminoterminal propeptide of type 1 procollagen assays in patients with breast cancer with or without bone metastases. Ann Clin Biochem. 2011;48(Pt 5):447–451. doi: https://doi.org/10.1258/acb.2011.011040.Marin L, Koivula M-K, Jukkola-Vuorinen A, et al. Comparison of total and intact aminoterminal propeptide of type 1 procollagen assays in patients with breast cancer with or without bone metastases. Ann Clin Biochem. 2011;48(Pt 5):447–451. doi: https://doi.org/10.1258/acb.2011.011040.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.