porozendoОстеопороз и остеопатииOsteoporosis and Bone Diseases2072-26802311-0716Endocrinology Research Centre10.14341/osteo12926porozendo-12926Research ArticleОригинальное исследованиеOriginal studyСравнительная оценка влияния ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа и ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа на параметры костного ремоделирования у крыс с экспериментальным сахарным диабетом 2 типаComparative evaluation of Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors influence on bone turnover markers in rats with experimental type 2 diabetes mellitushttps://orcid.org/0000-0001-9836-5427ТимкинаН. В.TimkinaN. V.

Тимкина Наталья Владимировна; eLibrary SPIN: 6259-7745.

Санкт-Петербург

Natalya V. Timkina; eLibrary SPIN: 6259-7745.

Saint-Petersburg

n.timkina2014@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3300-1280СиманенковаА. В.SimanenkovaA. V.

Симаненкова Анна Владимировна - кандидат медицинских наук; eLibrary SPIN: 3675-9216.

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

Anna V. Simanenkova, MD, PhD; eLibrary SPIN: 3675-9216.

2, Akkuratova street, 197341 St. Petersburg

annasimanenkova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6951-7599КароноваТ. Л.KaronovaT. L.

Каронова Татьяна Леонидовна - доктор медицинских наук, профессор; eLibrary SPIN: 3337-4071.

Санкт-Петербург

Tatiana L. Karonova - MD, PhD, Professor; eLibrary SPIN: 3337-4071.

Saint-Petersburg

karonova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6951-7599ВласовТ. Д.VlasovT. D.

Власов Тимур Дмитриевич - доктор медицинских наук, профессор; eLibrary SPIN: 8367-1246.

Санкт-Петербург

Timur D. Vlasov - MD, PhD, Professor; eLibrary SPIN: 8367-1246.

Saint-Petersburg

tvlasov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4069-0678СеменоваН. Ю.SemenovaN. Yu.

Семенова Наталья Юрьевна - кандидат биологических наук ; eLibrary SPIN: 3566-4723.

Санкт-Петербург

Natalya Yu. Semenova - PhD; eLibrary SPIN: 3566-4723.

Saint-Petersburg

natyciel87@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0673-8722БайрамовА. А.BairamovА. A.

Байрамов Алекбер Азизович - доктор медицинских наук; eLibrary SPIN: 9802-9988.

Санкт-Петербург

Alekber A. Bairamov - MD, PhD; eLibrary SPIN: 9802-9988.

Saint-Petersburg

alekber@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4929-1534ТимофееваВ. А.TimofeevaV. A.

Тимофеева Валерия Александровна; eLibrary SPIN: 5204-4164.

Санкт-Петербург

Valeria A. Timofeeva; eLibrary SPIN: 5204-4164.

Saint-Petersburg

timoshka.lera@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0654-2711ШимшилашвилиА. А.ShimshilashviliA. A.

Шимшилашвили Анжелика Анзоровна; eLibrary SPIN: 1645-0680.

Санкт-Петербург

Anzhelika A. Shimshilashvili; eLibrary SPIN: 1645-0680.

Saint-Petersburg

angelahaha@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2929-0980ШляхтоЕ. В.ShlyakhtoE. V.

Шляхто Евгений Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН; eLibrary SPIN: 6679-7621.

Санкт-Петербург

Evgeny V. Shlyakhto - MD, PhD, Professor, Academician of Russian Academy of Sciences; eLibrary SPIN: 6679-7621.

Saint-Petersburg

shlyakhto_ev@almazovcentre.ruНациональный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. ПавловаРоссияAlmazov National Medical Research Centre; Pavlov First Saint-Petersburg State Medical UniversityRussian FederationПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. ПавловаРоссияPavlov First Saint-Petersburg State Medical UniversityRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр им. В.А. АлмазоваРоссияAlmazov National Medical Research CentreRussian Federation2021020420222442738Copyright © Тимкина Н.В., Симаненкова А.В., Каронова Т.Л., Власов Т.Д., Семенова Н.Ю., Байрамов А.А., Тимофеева В.А., Шимшилашвили А.А., Шляхто Е.В., 20222022Тимкина Н.В., Симаненкова А.В., Каронова Т.Л., Власов Т.Д., Семенова Н.Ю., Байрамов А.А., Тимофеева В.А., Шимшилашвили А.А., Шляхто Е.В.Timkina N.V., Simanenkova A.V., Karonova T.L., Vlasov T.D., Semenova N.Y., Bairamov А.A., Timofeeva V.A., Shimshilashvili A.A., Shlyakhto E.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.osteo-endojournals.ru/jour/article/view/12926Обоснование

Обоснование. Сахарный диабет (СД) 2 типа сопровождается повышением риска остеопоротических переломов. ­Данные о влиянии ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (иНГЛТ-2) на риск перелома неоднозначны. Одномоментное сравнение эффектов высоко- и низкоселективных иНГЛТ-2 с влиянием других классов на параметры костного метаболизма ранее не проводилось.

Цель

Цель. Изучить и сопоставить влияние эмпаглифлозина (ЭМПА), канаглифлозина (КАНА) и ситаглиптина (СИТА) на параметры костного ремоделирования у крыс с СД 2 типа.

Материалы и методы

Материалы и методы. У самцов крыс Wistar моделировали СД 2 типа при помощи высокожировой диеты и введения стрептозотоцина+никотинамида. Через 4 нед были сформированы группы: «СД» без лечения, а также 8-недельная терапия СИТА 50 мг/кг («СД+СИТА»), КАНА 25 мг/кг («СД+КАНА»), ЭМПА 2 мг/кг («СД+ЭМПА»). В группе «Контроль» не осуществлялось вмешательств. После лечения измеряли концентрацию кальция, фосфора, фактора роста фибробластов-23 (FGF23), остеокальцина (ОС), остеопротегерина (OPG), RANKL, исследовали гистоархитектонику кости.

Результаты

Результаты. В группе «СД+ЭМПА» уровень кальция (2,79 (2,69; 2,83) ммоль/л) был выше, чем в группе «Контроль» (2,65 (2,53; 3,15)), фосфора (4,71 (4,33; 4,80) ммоль/л) — выше, чем в остальных группах. FGF23 был снижен в группе «СД» (0,24 (0,11; 0,31) пмоль/л), терапия ЭМПА была ассоциирована с более высоким уровнем FGF23 (1,1 (0,62; 1,1). В группе «СД» уровень ОС (10,69 (9,97; 11,03) нг/мл) был ниже, чем в группе «Контроль» (49,1 (47,98; 54,57); применение СИТА и ЭМПА было ассоциировано с более высоким уровнем ОС (19,57 (18,85; 24,44) и 16,00 (15,72; 17,00) соответственно), причем в группе «СД+СИТА» уровень ОС был выше, чем в группе «СД+ЭМПА». Различий в OPG и RANKL между «СД» и «­Контроль» не было, при этом OPG был ниже в группах «СД+КАНА» (1,85 (1,19; 1,90) пмоль/л)) и «СД+ЭМПА» (1,26 (0,76; 1,88)), чем в группе «СД+СИТА» (6,28 (3,05; 3,99)). Соотношение RANKL/OPG было наиболее высоким в группах «СД+ЭМПА» и «СД+КАНА», без различий между группами. В группах «СД+ЭМПА» и «СД+КАНА» наблюдалось уменьшение площади костных трабекул в эпифизарной части (56,70 (53,80; 58,05)% и 52,30 (50,50; 54,85)%) по сравнению с группой «­Контроль» (62,30 (61,30; 64,20)%). Уровень гликемии был удовлетворительным на фоне всех вариантов терапии.

Заключение

Заключение. СИТА оказывает нейтральное влияние на параметры костного ремоделирования, терапия ЭМПА и КАНА приводит к повышению костной резорбции. Влияние препаратов на костный метаболизм не связано со степенью контроля гликемии.

Background

Background: Type 2 diabetes mellitus (DM) is accompanied by increased risk of osteoporotic fractures. Data on type 2 sodium-glucose co-transporter inhibitors (SGLT-2i) in fracture risk are contradictory. A simultaneous comparison of high- and low-selective SGLT-2i effects on bone turnover parameters with the effects of other drug classes has not been performed previously.

Aim

Aim: To evaluate and to compare the influence of empagliflozin (EMPA), canagliflozin (CANA) and sitagliptin (SITA) on bone remodeling parameters in type 2 diabetic rats.

Materials and methods

Materials and methods: Type 2 DM was modelled in male Wistar rats by high-fat diet and strepTozotocin+nicotinamide injection. Four weeks after the following groups were formed: “DM” without treatment, as well as 8-week treatment with SITA 50 mg/kg (“DM+SITA”), CANA 25 mg/kg (“DM+CANA”), EMPA 2 mg/kg (“DM+EMPA”). Animals in “Control” group were not subjected to any interventions. Calcium, phosphorus, fibroblast growth factor-23 (FGF23), osteocalcin (OC), osteoprotegerin (OPG), RANKL concentrations were measured in the blood sampled at the end of the treatment, as well as bone histoarchitectonics was evaluated.

Results

Results: Calcium concentration was higher in “DM+EMPA” group (2.79 (2.69; 2.83 mmol/L) comparing with “Control” (2.65 (2.53; 3.15)), phosphorus level in “DM+EMPA” was higher than in all other groups. FGF23 was decreased in “DM” group (0.24 (0.11; 0.31) pmol/L), while EMPA treatment was associated with higher FGF23 level (1.1 (0.62; 1.1). OC was lower in “DM” (10.69 (9.97; 11.03) ng/mL) than in “Control” group (49.1 (47.98; 54.57), treatment with SITA and EMPA was associated with increase in OC level (19.57 (18.85; 24.44) и 16.00 (15.72; 17.00), respectively), with OC concentration being higher in “DM+SITA” group. There were no differences in OPG and RANKL levels between “DM” and “Control” groups, whereas OPG was lower in “DM+CANA” (1.85 (1.19; 1.90) pmol/L) and “DM+EMPA” (1.26 (0.76; 1.88) than in “DM+SITA” (6.28 (3.05; 3.99). RANKL/OPG ratio was the highest in “DM+EMPA” and “DM+CANA” groups, with no significant between-group difference. In «DM+EMPA» and «DM+CANA» groups there was a decrease in the area of bone trabeculae in the epiphyseal part (56.70 (53.80; 58.05)% и 52.30 (50.50; 54.85)%) in comparison with “Control” group (62.30 (61.30; 64.20)%). All study drugs administration led to similarly satisfactory glycemic control.

Conclusion

Conclusion: SITA influence on bone remodeling is neutral, while EMPA and CANA administration leads to increase of bone resorption. Drugs’ influence on bone metabolism is not due to their effect on glycemic profile

сахарный диабеткостное ремоделированиеингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера-2эмпа­глифлозинканаглифлозинингибиторы дипептидилпептидазы-4ситаглиптинDiabetes mellitusbone remodelingsodium-glucose co-transporter-2 inhibitorsempagliflozincanagliflozindipeptidyl peptidase-4 inhibitorssitagliptinИсследование проводилось в НМИЦ им. В.А. Алмазова в рамках государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации № 121031100296-0 «Персонифицированный подход в выборе сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа, основанный на нейропротективных и остеопротективных свойствах препаратов»ReferencesIDF Diabetes Atlas [Internet]. Available from: https://diabetesatlas.org/data/en/world/.IDF Diabetes Atlas [Internet]. Available from: https://diabetesatlas.org/data/en/world/.Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: Клинические рекомендации (Вып. 9) // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №S1. — С. 1-144. doi: https://doi.org/10.14341/DM221S1Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu, et al. Standards of specialized diabetes care. Diabetes Mellitus. 2019;22(S1):1-144 (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/DM221S1Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2018;61(12):2461-2498. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2018;61(12):2461-2498. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5Poiana C, Capatina C. Osteoporosis and fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus. Acta Endocrinol (Buchar). 2019;15(2):231-236. doi: https://doi.org/10.4183/aeb.2019.231Poiana C, Capatina C. Osteoporosis and fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus. Acta Endocrinol (Buchar). 2019;15(2):231-236. doi: https://doi.org/10.4183/aeb.2019.231Valderrábano RJ, Linares MI. Diabetes mellitus and bone health: epidemiology, etiology and implications for fracture risk stratification. Clin Diabetes Endocrinol. 2018;4:9. doi: https://doi.org/10.1186/s40842-018-0060-9Valderrábano RJ, Linares MI. Diabetes mellitus and bone health: epidemiology, etiology and implications for fracture risk stratification. Clin Diabetes Endocrinol. 2018;4:9. doi: https://doi.org/10.1186/s40842-018-0060-9Ahmad OS, Leong A, Miller JA, et al. A Mendelian Randomization Study of the Effect of Type-2 Diabetes and Glycemic Traits on Bone Mineral Density. J Bone Miner Res. 2017;32(5):1072-1081. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.3063Ahmad OS, Leong A, Miller JA, et al. A Mendelian Randomization Study of the Effect of Type-2 Diabetes and Glycemic Traits on Bone Mineral Density. J Bone Miner Res. 2017;32(5):1072-1081. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.3063Zhu ZN, Jiang YF, Ding T. Risk of fracture with thiazolidinediones: an updated meta-analysis of randomized clinical trials. Bone. 2014;68:115-23. doi: https://doi.org/10.1016/j.bone.2014.08.010Zhu ZN, Jiang YF, Ding T. Risk of fracture with thiazolidinediones: an updated meta-analysis of randomized clinical trials. Bone. 2014;68:115-23. doi: https://doi.org/10.1016/j.bone.2014.08.010Watts NB, Bilezikian JP, Usiskin K, et al. Effects of canagliflozin on fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(1):157-166. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2015-3167Watts NB, Bilezikian JP, Usiskin K, et al. Effects of canagliflozin on fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(1):157-166. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2015-3167Simanenkova A, Minasian S, Karonova T, et al. Comparative evaluation of metformin and liraglutide cardioprotective effect in rats with impaired glucose tolerance. Sci Rep. 2021;11(1):6700. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-021-86132-2Simanenkova A, Minasian S, Karonova T, et al. Comparative evaluation of metformin and liraglutide cardioprotective effect in rats with impaired glucose tolerance. Sci Rep. 2021;11(1):6700. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-021-86132-2Al-Awar A, Almási N, Szabó R, et al. Novel potentials of the DPP-4 inhibitor sitagliptin against ischemia-reperfusion (I/R) injury in rat ex-vivo heart model. Int J Mol Sci. 2018;19(10):3226. doi: https://doi.org/10.3390/ijms19103226Al-Awar A, Almási N, Szabó R, et al. Novel potentials of the DPP-4 inhibitor sitagliptin against ischemia-reperfusion (I/R) injury in rat ex-vivo heart model. Int J Mol Sci. 2018;19(10):3226. doi: https://doi.org/10.3390/ijms19103226Yoda K, Imanishi Y, Yoda M, et al. Impaired response of FGF-23 to oral phosphate in patients with type 2 diabetes: a possible mechanism of atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97 (11):E2036-2043. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-2024Yoda K, Imanishi Y, Yoda M, et al. Impaired response of FGF-23 to oral phosphate in patients with type 2 diabetes: a possible mechanism of atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97 (11):E2036-2043. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-2024Monami M, Dicembrini I, Antenore A, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and bone fractures: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Care. 2011;34(11):2474-2476. doi: https://doi.org/10.2337/dc11-1099Monami M, Dicembrini I, Antenore A, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and bone fractures: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Care. 2011;34(11):2474-2476. doi: https://doi.org/10.2337/dc11-1099Dombrowski S, Kostev K, Jacob L. Use of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of bone fracture in patients with type 2 diabetes in Germany-a retrospective analysis of real-world data. Osteoporos Int. 2017;28(8):2421-2428. doi: https://doi.org/10.1007/s00198-017-4051-yDombrowski S, Kostev K, Jacob L. Use of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of bone fracture in patients with type 2 diabetes in Germany-a retrospective analysis of real-world data. Osteoporos Int. 2017;28(8):2421-2428. doi: https://doi.org/10.1007/s00198-017-4051-yFu J, Zhu J, Hao Y, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and fracture risk: an updated meta-analysis of randomized clinical trials. Sci Rep. 2016;6:29104. doi: https://doi.org/10.1038/srep29104Fu J, Zhu J, Hao Y, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and fracture risk: an updated meta-analysis of randomized clinical trials. Sci Rep. 2016;6:29104. doi: https://doi.org/10.1038/srep29104Zheng T, Yang L, Liu Y, et al. Plasma DPP4 activities are associated with osteoporosis in postmenopausal women with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(10):3862-3870. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2015-2233Zheng T, Yang L, Liu Y, et al. Plasma DPP4 activities are associated with osteoporosis in postmenopausal women with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(10):3862-3870. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2015-2233Kim SW, Cho EH. High levels of serum DPP-4 activity are associated with low bone mineral density in obese postmenopausal women. Endocrinol Metab (Seoul). 2016;31(1):93-99. doi: https://doi.org/10.3803/EnM.2016.31.1.93Kim SW, Cho EH. High levels of serum DPP-4 activity are associated with low bone mineral density in obese postmenopausal women. Endocrinol Metab (Seoul). 2016;31(1):93-99. doi: https://doi.org/10.3803/EnM.2016.31.1.93Yu AS, Hirayama BA, Timbol G, et al. Functional expression of SGLTs in rat brain. Am J Physiol Cell Physiol. 2010;299(6):C1277-84. doi: 10.1152/ajpcell.00296.2010.Yu AS, Hirayama BA, Timbol G, et al. Functional expression of SGLTs in rat brain. Am J Physiol Cell Physiol. 2010;299(6):C1277-84. doi: 10.1152/ajpcell.00296.2010.Tang HL, Li DD, Zhang JJ, et al. Lack of evidence for a harmful effect of sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors on fracture risk among type 2 diabetes patients: a network and cumulative meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2016;18(12):1199-1206. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12742Tang HL, Li DD, Zhang JJ, et al. Lack of evidence for a harmful effect of sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors on fracture risk among type 2 diabetes patients: a network and cumulative meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2016;18(12):1199-1206. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12742Ruanpeng D, Ungprasert P, Sangtian J, Harindhanavudhi T. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors and fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(6):e2903. doi: https://doi.org/10.1002/dmrr.2903Ruanpeng D, Ungprasert P, Sangtian J, Harindhanavudhi T. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors and fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(6):e2903. doi: https://doi.org/10.1002/dmrr.2903Thrailkill KM, Clay Bunn R, Nyman JS, et al. SGLT2 inhibitor therapy improves blood glucose but does not prevent diabetic bone disease in diabetic DBA/2J male mice. Bone. 2016;82:101-107. doi: https://doi.org/10.1016/j.bone.2015.07.025Thrailkill KM, Clay Bunn R, Nyman JS, et al. SGLT2 inhibitor therapy improves blood glucose but does not prevent diabetic bone disease in diabetic DBA/2J male mice. Bone. 2016;82:101-107. doi: https://doi.org/10.1016/j.bone.2015.07.025Thrailkill KM, Nyman JS, Bunn RC, et al. The impact of SGLT2 inhibitors, compared with insulin, on diabetic bone disease in a mouse model of type 1 diabetes. Bone. 2017;94:141-151. doi: https://doi.org/10.1016/j.bone.2016.10.026Thrailkill KM, Nyman JS, Bunn RC, et al. The impact of SGLT2 inhibitors, compared with insulin, on diabetic bone disease in a mouse model of type 1 diabetes. Bone. 2017;94:141-151. doi: https://doi.org/10.1016/j.bone.2016.10.026

The authors declare that there are no conflicts of interest present.