porozendoОстеопороз и остеопатииOsteoporosis and Bone Diseases2072-26802311-0716Endocrinology Research Centre10.14341/osteo13183porozendo-13183Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИCASE REPORTSНовая гетерозиготная мутация в гене CDKN1B у пациентки с синдромом множественных эндокринных неоплазий 4 типаA new heterozygous mutation in the CDKN1B gene in a patient affected by multiple endocrine neoplasia syndrome type 4https://orcid.org/0000-0002-9194-1302ПетросянА. С.PetrosyanA. S.

Петросян Альбина Сергеевна.

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д.11

Researcher ID LKJ-8311-2024; Scopus Author ID 58492904500

Albina S. Petrosyan.

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow

Researcher ID LKJ-8311-2024; Scopus Author ID 58492904500

Albinessa_p@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5952-5846БибикЕ. Е.BibikE. E.

Бибик Екатерина Евгеньевна - к.м.н.

Москва

Researcher ID AAY-3052-2020; Scopus Author ID 57195679482

Ekaterina E. Bibik - MD, PhD.

Moscow

Researcher ID AAY-3052-2020; Scopus Author ID 57195679482

bibikaterina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8694-9679СалимхановР. Х.SalimkhanovR. H.

Салимханов Рустам Халилович.

Москва

Scopus Author ID 57930716000

Rustam H. Salimkhanov.

Moscow

Scopus Author ID 57930716000

rustam.salimkhanov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9258-2591КовалеваЕ. В.KovalevaE. V.

Ковалева Елена Владимировна - к.м.н.

Москва

Researcher ID T-7397-2019; Scopus Author ID 928432

Elena V. Kovaleva - MD, PhD.

Moscow

Researcher ID T-7397-2019; Scopus Author ID 928432

elen.v.kovaleva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6667-062XЕремкинаА. К.EremkinaA. K.

Еремкина Анна Константиновна - к.м.н.

Москва

Researcher ID R-8848-2019

Anna K. Eremkina - MD, PhD.

Moscow

Researcher ID R-8848-2019

eremkina.anna@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8144-4188УткинаМ. В.UtkinaM. V.

Уткина Марина Валерьевна - к.б.н.

Москва

Scopus Author ID 57191571945

Marina V. Utkina – PhD.

Moscow

Scopus Author ID 57191571945

mv.utkina@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8520-8702ТрошинаЕ. А.TroshinaE. A.

Трошина Екатерина Анатольевна - д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН.

Москва

Ekaterina A. Troshina - MD, PhD, Professor.

Moscow

troshina@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9717-9742МокрышеваН. Г.MokryshevaN. G.

Мокрышева Наталья Георгиевна - д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН.

Москва

Natalya G. Mokrysheva - MD, PhD, Professor.

Moscow

mokrisheva.natalia@endocrincentr.ruНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологииРоссияEndocrinology Research CentreRussian Federation2024161020242743137Copyright © Петросян А.С., Бибик Е.Е., Салимханов Р.Х., Ковалева Е.В., Еремкина А.К., Уткина М.В., Трошина Е.А., Мокрышева Н.Г., 20252025Петросян А.С., Бибик Е.Е., Салимханов Р.Х., Ковалева Е.В., Еремкина А.К., Уткина М.В., Трошина Е.А., Мокрышева Н.Г.Petrosyan A.S., Bibik E.E., Salimkhanov R.H., Kovaleva E.V., Eremkina A.K., Utkina M.V., Troshina E.A., Mokrysheva N.G.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.osteo-endojournals.ru/jour/article/view/13183

Синдром множественных эндокринных неоплазий 4 типа (МЭН-4) — редкое аутосомно-доминантное заболевание, возникающее в результате мутации в гене CDKN1B, кодирующем регулятор клеточного цикла p27. В связи с редкостью патологии к настоящему времени собрано небольшое количество клинических наблюдений за пациентами с мутациями CDKN1B, при этом наличие генотип-фенотипических корреляций остается дискутабельным и требует дополнительного уточнения. При МЭН-4 в патологический процесс вовлекаются те же органы, что и при МЭН-1, однако возраст манифестации и течение заболевания могут отличаться. Мы представляем описание клинического случая пациентки с МЭН-4 с ранее не описанной в литературе мутацией в гене CDKN1B со сдвигом рамки считывания, которая привела к развитию первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) с множественным поражением околощитовидных желез (ОЩЖ) и пролактин-секретирующей микроаденомы гипофиза. Первым компонентом заболевания, диагностированным в возрасте 37 лет, была пролактинома. Позднее была выявлена висцеральная форма ПГПТ с изолированным поражением почек. Пациентке проводилось специфическое лечение указанных патологий с достижением удовлетворительных результатов. При комплексном обследовании значимого поражения других органов выявлено не было. Ограниченное число наблюдений за пациентами с мутациями в гене CDKN1B в настоящее время не позволяет определить закономерности течения этого заболевания, в связи с чем подробное описание клинической картины при новой выявленной мутации вносит значимый вклад в изучение данной патологии.

Multiple endocrine neoplasia syndrome type 4 (MEN-4) is a rare autosomal dominant disease caused by mutation in the CDKN1B gene encoding the cell cycle regulator p27. Currently, a small number of clinical cases of patients with this pathology are known. Patterns of genotype-phenotype correlations in patients with CDKN1B mutations remains controversial and requires additional clarification. MEN-4 affects the same organs as MEN-1, however, the age of manifestation and the course of the disease may differ. We present the clinical case of a patient with MEN-4 with a new frame shift mutation in the CDKN1B gene caused PHPT with multiple parathyroid gland pathology and prolactin-secreting pituitary microadenoma. The first component of the disease diagnosed at the age of 37 was prolactinoma. Later, a visceral form of PHPT with isolated kidney complication was revealed. The patient has got the necessary treatment of the identified pathologies with satisfactory results. During a comprehensive examination, the involvement of other endocrine organs was not revealed. The limited number of case reports of patients with mutations in the CDKN1B gene currently does not allow us to determine the patterns of this syndrome’s course, and therefore a detailed description of the disease’s clinical presentation in a patient with a newly identified mutation makes a significant contribution to the study of this pathology.

множественная эндокринная неоплазияингибитор циклин-зависимой киназы p27гиперпаратиреозаденома гипофизаmultiple endocrine neoplasiacyclin-dependent kinase inhibitor p27hyperparathyroidismpituitary adenomaСтатья опубликована в рамках выполнения государственного задания НИР 123021300096-3 «Новые генетические предикторы (варианты) опухолевых и неопухолевых эндокринных заболеваний у взрослых, определяемые методом полноэкзомного секвенирования, в том числе в ядерных семьях» (2023-2025 гг.).ReferencesSingeisen H, Melanie Renzulli M, Pavlicek V, et al. Multiple endocrine neoplasia type 4: a new member of the MEN family. Endocr Connect. 2022;12(2). doi: https://doi.org/10.1530/ec-22-0411Singeisen H, Melanie Renzulli M, Pavlicek V, et al. Multiple endocrine neoplasia type 4: a new member of the MEN family. Endocr Connect. 2022;12(2). doi: https://doi.org/10.1530/ec-22-0411Frederiksen A, Rossing M, Hermann P, Ejersted C, Thakker R V, Frost M. Clinical Features of Multiple Endocrine Neoplasia Type 4: Novel Pathogenic Variant and Review of Published Cases. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(9). doi: https://doi.org/10.1210/jc.2019-00082Frederiksen A, Rossing M, Hermann P, Ejersted C, Thakker R V, Frost M. Clinical Features of Multiple Endocrine Neoplasia Type 4: Novel Pathogenic Variant and Review of Published Cases. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(9). doi: https://doi.org/10.1210/jc.2019-00082Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and type 4 (MEN4). Mol Cell Endocrinol. 2014;386(1-2). doi: https://doi.org/10.1016/j.mce.2013.08.002Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and type 4 (MEN4). Mol Cell Endocrinol. 2014;386(1-2). doi: https://doi.org/10.1016/j.mce.2013.08.002Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9). doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-1230Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9). doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-1230Мамедова Е.О., Мокрышева Н.Г., Пигарова Е.А., Пржиялковская Е.Г., Васильев Е.В., и др. Фенокопии синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа: роль генов, ассоциированных с развитием аденом гипофиза // Проблемы Эндокринологии. — 2016. — Т. 62. — №4. — С. 4-10. doi: https://doi.org/10.14341/probl20166244-10Mamedova EO, Mokrysheva NG, Pigarova EA, et al. Phenocopies of multiple endocrine neoplasia type 1: Role of the genes, associated with the development of pituitary adenomas. Probl Endokrinol (Mosk). 2016;62(4). (In Russ.) doi: https://doi.org/10.14341/probl20166244-10Kövesdi A, Tóth M, Butz H, et al. True MEN1 or phenocopy? Evidence for geno-phenotypic correlations in MEN1 syndrome. Endocrine. 2019;65(2). doi: https://doi.org/10.1007/s12020-019-01932-xKövesdi A, Tóth M, Butz H, et al. True MEN1 or phenocopy? Evidence for geno-phenotypic correlations in MEN1 syndrome. Endocrine. 2019;65(2). doi: https://doi.org/10.1007/s12020-019-01932-xМамедова Е.О., Димитрова Д.А., Белая Ж.E., Мельниченко Г.А. Роль некодирующих РНК в патогенезе синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа // Проблемы Эндокринологии. — 2020. — Т. 66. — №2. — С. 4-12. doi: https://doi.org/10.14341/probl12413Mamedova EO, Dimitrova DA, Belaya ZE, Melnichenko GA. The role of non-coding RNAs in the pathogenesis of multiple endocrine neoplasia syndrome type 1. Probl Endokrinol (Mosk). 2020;66(2). (In Russ.) doi: https://doi.org/10.14341/probl12413Fritz A, Walch A, Piotrowska K, et al. Recessive transmission of a multiple endocrine neoplasia syndrome in the rat. Cancer Res. 2002;62(11)Fritz A, Walch A, Piotrowska K, et al. Recessive transmission of a multiple endocrine neoplasia syndrome in the rat. Cancer Res. 2002;62(11)Pellegata NS, Quintanilla-Martinez L, Siggelkow H, et al. Germ-line mutations in p27Kip1 cause a multiple endocrine neoplasia syndrome in rats and humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(42). doi: https://doi.org/10.1073/pnas.0603877103Pellegata NS, Quintanilla-Martinez L, Siggelkow H, et al. Germ-line mutations in p27Kip1 cause a multiple endocrine neoplasia syndrome in rats and humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(42). doi: https://doi.org/10.1073/pnas.0603877103Alevizaki M, Stratakis CA. Multiple endocrine neoplasias: advances and challenges for the future. J Intern Med. 2009;266(1):1-4. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2009.02108.xAlevizaki M, Stratakis CA. Multiple endocrine neoplasias: advances and challenges for the future. J Intern Med. 2009;266(1):1-4. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2009.02108.xSeabrook A, Wijewardene A, De Sousa S, et al. MEN4, the MEN1 Mimicker: A Case Series of Three Phenotypically Heterogenous Patients With Unique CDKN1B Mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(8). doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgac162Seabrook A, Wijewardene A, De Sousa S, et al. MEN4, the MEN1 Mimicker: A Case Series of Three Phenotypically Heterogenous Patients With Unique CDKN1B Mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(8). doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgac162D o i M, Hirayama J, Sassone-Corsi P. Circadian Regulator CLOCK Is a Histone Acetyltransferase. Cell. 2006;125(3). doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.03.033D o i M, Hirayama J, Sassone-Corsi P. Circadian Regulator CLOCK Is a Histone Acetyltransferase. Cell. 2006;125(3). doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.03.033Franklin DS, Godfrey VL, Lee H, et al. CDK inhibitors p18(INK4c) and p27(Kip1) mediate two separate pathways to collaboratively suppress pituitary tumorigenesis. Genes Dev. 1998;12(18). doi: https://doi.org/10.1101/gad.12.18.2899Franklin DS, Godfrey VL, Lee H, et al. CDK inhibitors p18(INK4c) and p27(Kip1) mediate two separate pathways to collaboratively suppress pituitary tumorigenesis. Genes Dev. 1998;12(18). doi: https://doi.org/10.1101/gad.12.18.2899Franklin DS, Godfrey VL, O’Brien DA, Deng C, Xiong Y. Functional Collaboration between Different Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors Suppresses Tumor Growth with Distinct Tissue Specificity. Mol Cell Biol. 2000;20(16). doi: https://doi.org/10.1128/mcb.20.16.6147-6158.2000Franklin DS, Godfrey VL, O’Brien DA, Deng C, Xiong Y. Functional Collaboration between Different Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors Suppresses Tumor Growth with Distinct Tissue Specificity. Mol Cell Biol. 2000;20(16). doi: https://doi.org/10.1128/mcb.20.16.6147-6158.2000Karnik SK, Hughes CM, Gu X, et al. Menin regulates pancreatic islet growth by promoting histone methylation and expression of genes encoding p27Kip1 and p18INK4c. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(41). doi: https://doi.org/10.1073/pnas.0503484102Karnik SK, Hughes CM, Gu X, et al. Menin regulates pancreatic islet growth by promoting histone methylation and expression of genes encoding p27Kip1 and p18INK4c. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(41). doi: https://doi.org/10.1073/pnas.0503484102de Laat JM, van der Luijt RB, Pieterman CRC, et al. MEN1 redefined, a clinical comparison of mutation-positive and mutation-negative patients. BMC Med. 2016;14(1). doi: https://doi.org/10.1186/s12916-016-0708-1de Laat JM, van der Luijt RB, Pieterman CRC, et al. MEN1 redefined, a clinical comparison of mutation-positive and mutation-negative patients. BMC Med. 2016;14(1). doi: https://doi.org/10.1186/s12916-016-0708-1Sambugaro S, Di Ruvo M, Ambrosio MR, et al. Early onset acromegaly associated with a novel deletion in CDKN1B 5′UTR region. Endocrine. 2015;49(1). doi: https://doi.org/10.1007/s12020-015-0540-ySambugaro S, Di Ruvo M, Ambrosio MR, et al. Early onset acromegaly associated with a novel deletion in CDKN1B 5′UTR region. Endocrine. 2015;49(1). doi: https://doi.org/10.1007/s12020-015-0540-yElston MS, Meyer-Rochow GY, Dray M, Swarbrick M, Conaglen JV. Early Onset Primary Hyperparathyroidism Associated with a Novel Germline Mutation in CDKN1B. Case Rep Endocrinol. 2015;2015. doi: https://doi.org/10.1155/2015/510985Elston MS, Meyer-Rochow GY, Dray M, Swarbrick M, Conaglen JV. Early Onset Primary Hyperparathyroidism Associated with a Novel Germline Mutation in CDKN1B. Case Rep Endocrinol. 2015;2015. doi: https://doi.org/10.1155/2015/510985Molatore S, Marinoni I, Lee M, et al. A novel germline CDKN1B mutation causing multiple endocrine tumors: Clinical, genetic and functional characterization. Hum Mutat. 2010;31(11). doi: https://doi.org/10.1002/humu.21354Molatore S, Marinoni I, Lee M, et al. A novel germline CDKN1B mutation causing multiple endocrine tumors: Clinical, genetic and functional characterization. Hum Mutat. 2010;31(11). doi: https://doi.org/10.1002/humu.21354Трухина Д.А., Мамедова Е.О., Лапшина А.М., Васильев Е.В., Тюльпаков А.Н., Белая Ж.Е. Морфологические характеристики аденом гипофиза в рамках фенокопий синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа // Проблемы Эндокринологии. — 2021. — Т. 67. — №6. — С. 50-58. doi: https://doi.org/10.14341/probl12815Trukhina DA, Mamedova EO, Lapshina AM, Vasilyev E V., Tiulpakov AN, Belaya ZE. Morphological characteristics of pituitary adenomas in the phenocopy of multiple endocrine neoplasia type 1. Probl Endokrinol (Mosk). 2021;67(6). (In Russ. doi: https://doi.org/10.14341/probl12815Simonds WF. Expressions of Cushing’s syndrome in multiple endocrine neoplasia type 1. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1183297Simonds WF. Expressions of Cushing’s syndrome in multiple endocrine neoplasia type 1. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1183297

The authors declare that there are no conflicts of interest present.