porozendoОстеопороз и остеопатииOsteoporosis and Bone Diseases2072-26802311-0716Endocrinology Research Centre10.14341/osteo201513-6porozendo-8896Research ArticleСтатьиArticlesКЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ПРИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕORIGINAL ARTICLES CLINICAL AND PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF MOLECULAR GENETIC FACTORS IN POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSISЮреневаС ВYurenevaS V

врач акушер-гинеколог, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии

syureneva@gmail.comДонниковА ЕDonnikovA E

к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических методов исследования

-БордаковаЕ ВBordakovaE V

к.м.н., врач акушер - гинеколог в специализированном эндокринологическом отделении

-ЯкушевскаяО ВYakushevskayaO V

врач акушер-гинеколог, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии

-СметникА АSmetnikA A

врач акушер-гинеколог, младший научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии

-ТрофимовД ЮTrofimovD Yu

д.б.н., заведующий лабораторией молекулярно-генетических методов исследования

-ФГБУ НЦАГиП Минздрава РоссииГБУЗ города Москвы «Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения города Москвы»201515122015181№1 (2015)36Copyright © Юренева С.В., Донников А.Е., Бордакова Е.В., Якушевская О.В., Сметник А.А., Трофимов Д.Ю., 20152015Юренева С.В., Донников А.Е., Бордакова Е.В., Якушевская О.В., Сметник А.А., Трофимов Д.Ю.Yureneva S.V., Donnikov A.E., Bordakova E.V., Yakushevskaya O.V., Smetnik A.A., Trofimov D.Y.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.osteo-endojournals.ru/jour/article/view/8896

Цель исследования. Определить полиморфизмы генов OPG, RANKL, VDR, SOST и оценить их взаимосвязь с минеральной плотностью кости (МПК) и переломами для последующей оптимизации диагностики и лечения постменопаузального остеопороза (ПМО). Материалы и методы. В исследование вошли 236 женщин в постменопаузе, проживающих в Москве и Московской области. Основную группу (I) составили 174 пациентки, в возрасте от 50 до 83 лет, с показателями МПК < - 2,5 SD по Т-критерию. Группу сравнения (II) составили 62 женщины в постменопаузе с показателями МПК в пределах нормальных значений и отсутствием переломов в анамнезе, в возрасте от 50 до 77 лет. Всем испытуемым с ПМО и группе контроля с помощью полимеразной цепной реакции проводили молекулярно-генетическое исследование с определением полиморфизмов генов VDR(rs10735810, rs1544410), RANKL (rs9594738, rs9594759) и OPG (rs3102735, rs3102735 и rs4355801), SOST (rs1230399). Результаты. При наличии Т аллелей гена RANKL (rs9594759 и rs9594738) риск снижения МПК в L1-L4 увеличивается в 2 раза. У женщин с генотипом С/С по полиморфизму гена OPG (rs3102735) риск развития переломов дистального отдела лучевой кости(ЛК) повышается в 17 раз вне зависимости от показателей МПК. Генотип G/G по полиморфизму rs1544410 гена VDR у пациенток с ПМО ассоциирован с повышением риска переломов дистального отдела ЛК в 3 раза. У пациенток с ПМО генотип С/С гена SOST rs1230399 обуславливают только различия в индексе массы тела. Согласно аутосомно-рецессивной модели гомозиготный генотип С/С статистически значимо ассоциировался с ожирением при ПМО. Заключение. Полиморфизмы генов RANKL (rs9594759 и rs9594738), OPG (rs 3102735) и гена VDR(rs1544410) ассоциированы с риском развития ПМО и переломов. Ген SOST(rs1230399) не оказывает статистически значимого влияния на МПК и риск переломов.

Aim. To identify gene polymorphisms (OPG, RANKL, VDR, SOST) and evaluate their relationship with bone mineral density (BMD) and fractures for further optimization of diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis (PMO). Materials and methods. The study included 236 postmenopausal women living in Moscow and the Moscow region. The main group (I) consisted of 174 patients, aged 50 to 83 years, with BMD < - 2.5 SD for the T-score. The comparison group (II) consisted of 62 postmenopausal women with BMD within the normal range and the lack of previous fractures, aged 50 to 77 years. Molecular genetic analysis of polymorphisms of VDR (rs10735810, rs1544410), RANKL (rs9594738, rs9594759) and OPG (rs3102735, rs3102735 and rs4355801), SOST (rs1230399) was performed by polymerase chain reaction in all subjects with PMO and in the control group. Results. In the presence of the T allele of the gene RANKL (rs9594759 and rs9594738) risk of reduced BMD at L1-L4 was increased by 2 times. Women with genotype C/C gene polymorphism of OPG (rs3102735) the risk of fractures of the distal radius (PR) was increased by 17 times, regardless of BMD. Genotype G/G rs1544410 polymorphism of VDR gene in patients with PMO is associated with an increased risk of fractures of the distal radius by three times. In patients with PMO genotype C/C in gene SOST (rs1230399) only cause differences in body mass index. According to an autosomal recessive pattern, homozygous genotype C/C was significantly associated with obesity in the PMO. Conclusions. Polymorphisms of genes RANKL (rs9594759 and rs9594738), OPG (rs3102735) and VDR (rs1544410) are associated with the risk of fractures and PMO. Gene SOST (rs1230399) had no statistically significant effect on BMD and fracture risk.

постменопаузальный остеопорозполиморфизмы геновминеральная плотность костной тканигенотиппереломысклеростинвитамин Дpostmenopausal osteoporosispolymorphismsbone mineral densitygenotypefracturessclerostinvitamin DosteoprotegerinRANKLReferencesDuncan E.L., Cardon L.R., Sinsheimer J.S., Wass J.A., Brown M.A. Site and gender specificity of inheritance of bone mineral density. J Bone Miner Res 2003; 18: 1531-1538.Duncan E.L., Cardon L.R., Sinsheimer J.S., Wass J.A., Brown M.A. Site and gender specificity of inheritance of bone mineral density. J Bone Miner Res 2003; 18: 1531-1538.Pocock N.A., Eisman J.A., Hopper J.L., Yeates M.G., Sambrook P.N., Eberl S. Genetic determinants of bone mass in adults: a twin study. J Clin Invest 1987; 80: 706 -710.Pocock N.A., Eisman J.A., Hopper J.L., Yeates M.G., Sambrook P.N., Eberl S. Genetic determinants of bone mass in adults: a twin study. J Clin Invest 1987; 80: 706 -710.Wen-Feng Li., Shu-Xun H., Férec C., Chen J.M. Genetics of osteoporosis: accelerating pace in gene identification and validation. Hum. Genet 2010; 127: 249 - 285.Wen-Feng Li., Shu-Xun H., Férec C., Chen J.M. Genetics of osteoporosis: accelerating pace in gene identification and validation. Hum. Genet 2010; 127: 249 - 285.Slemenda C.W., Christian J.C., Williams C.J. Norton J.A., Johnston C.C. Genetic determinants of bone mass in adult women: a reevaluation of the twin model and the potential importance of gene interaction on heritability estimates. J Bone Miner Res 1999; 6: 561 -567.Slemenda C.W., Christian J.C., Williams C.J. Norton J.A., Johnston C.C. Genetic determinants of bone mass in adult women: a reevaluation of the twin model and the potential importance of gene interaction on heritability estimates. J Bone Miner Res 1999; 6: 561 -567.Ruiz C., Abril N., Tarin J., Garda-Pérez M.A., Cano A. The new frontier of bone formation: a breakthrough in postmenopausal osteoporosis? Climacteric 2009; 12: 286 - 300.Ruiz C., Abril N., Tarin J., Garda-Pérez M.A., Cano A. The new frontier of bone formation: a breakthrough in postmenopausal osteoporosis? Climacteric 2009; 12: 286 - 300.Delmas P.D. Clinical potential of RANKL inhibition for the management of postmenopausal osteoporosis and other metabolic bone diseases. J Clin Densitometry: Assessment of Skeletal Health 2008; 11(2): 325 - 338.Delmas P.D. Clinical potential of RANKL inhibition for the management of postmenopausal osteoporosis and other metabolic bone diseases. J Clin Densitometry: Assessment of Skeletal Health 2008; 11(2): 325 - 338.Xiong D.H., Shen H., Zhao L.J., Wang Y., Wu H.P., Liu Y.H. Robust and Comprehensive Analysis of 20 Osteoporosis Candidate Genes by Very High-Density Single-Nucleotide Polymorphism Screen Among 405 White Nuclear Families Identified Significant Association and Gene-Gene Interaction. J Bone Miner Res 2006; 21 (11): 1678 - 1695.Xiong D.H., Shen H., Zhao L.J., Wang Y., Wu H.P., Liu Y.H. Robust and Comprehensive Analysis of 20 Osteoporosis Candidate Genes by Very High-Density Single-Nucleotide Polymorphism Screen Among 405 White Nuclear Families Identified Significant Association and Gene-Gene Interaction. J Bone Miner Res 2006; 21 (11): 1678 - 1695.Cerda G.D., Peris P., Monegal A., Albaladejo C., Martinez M., Muxi A., Martinez de Osaba M., Suris X., Guanabens N. Sеarch for hidden secondary causes in postmenopausal women with osteoporosis. Menopause 2010; 17 (1): 135 - 139.Cerda G.D., Peris P., Monegal A., Albaladejo C., Martinez M., Muxi A., Martinez de Osaba M., Suris X., Guanabens N. Sеarch for hidden secondary causes in postmenopausal women with osteoporosis. Menopause 2010; 17 (1): 135 - 139.Hsu Y.H., Niu T., Terwedow H.A. Variation in genes involved in the RANK/RANKL/OPG bone remodeling pathway are associated with bone mineral density at different skeletal sites in men. Hum Genet 2006; 118: 568 - 577.Hsu Y.H., Niu T., Terwedow H.A. Variation in genes involved in the RANK/RANKL/OPG bone remodeling pathway are associated with bone mineral density at different skeletal sites in men. Hum Genet 2006; 118: 568 - 577.Ueland T.J., Bollerslev J., Wilson S.G., Dick I. M., Fakir M. A., Milin B. No associations between OPG gene polymorphisms or serum levels and measures of osteoporosis in elderly Australian women. Bone 2007; 40 (1): 175 - 81.Ueland T.J., Bollerslev J., Wilson S.G., Dick I. M., Fakir M. A., Milin B. No associations between OPG gene polymorphisms or serum levels and measures of osteoporosis in elderly Australian women. Bone 2007; 40 (1): 175 - 81.Zajikova K., Zemanova A., ZOFKOVÂ I., Hill M. Is A163G Polymorphism in the Osteoprotegerin Gene Associated with heel velocity of Sound in Postmenopausal Women? Physiol Res 2008; 57 (Suppl. 1): S153 - S157.Zajikova K., Zemanova A., ZOFKOVÂ I., Hill M. Is A163G Polymorphism in the Osteoprotegerin Gene Associated with heel velocity of Sound in Postmenopausal Women? Physiol Res 2008; 57 (Suppl. 1): S153 - S157.Тагиева А.Н. Постменопаузальный остеопороз: роль генетических факторов и реакция костной ткани на гормональную и негормональную терапию: Дис. ,,, канд. мед. наук. М.: 2005.Тагиева А.Н. Постменопаузальный остеопороз: роль генетических факторов и реакция костной ткани на гормональную и негормональную терапию: Дис. ,,, канд. мед. наук. М.: 2005.Bandrés E., Pombo I., Gonzalez-Huarriz M. Association between bone mineral density and polymorphisms of the VDR, ERalpha, COL1A1 and CTR genes in Spanish postmenopausal women. J Endocrinol Invest 2005; 28 (4): 312 - 321.Bandrés E., Pombo I., Gonzalez-Huarriz M. Association between bone mineral density and polymorphisms of the VDR, ERalpha, COL1A1 and CTR genes in Spanish postmenopausal women. J Endocrinol Invest 2005; 28 (4): 312 - 321.Mencej-Bedrac S., Prezelj J., Kocjan T., Teskac K, Ostanek B., Smelcer M., Marc J. The combinations of polymorphisms in vitamin D receptor, osteoprotegerin and tumour necrosis factor superfamily member 11 genes are associated with bone mineral density. J Mol Endocrinol 2009; 42: 239-247.Mencej-Bedrac S., Prezelj J., Kocjan T., Teskac K, Ostanek B., Smelcer M., Marc J. The combinations of polymorphisms in vitamin D receptor, osteoprotegerin and tumour necrosis factor superfamily member 11 genes are associated with bone mineral density. J Mol Endocrinol 2009; 42: 239-247.Moffet S.P., Zmuda J.M., Cauley J.A. Ensrud K.E., Hillier T.A., Hochberg M.C., Jia L., Cayabyab S., Lee J.M., Peltz G., Cummings S.R. Association of the VDR translation start site polymorphism and fracture risk in older women. J Bone Miner Res 2007; 22: 730 - 736.Moffet S.P., Zmuda J.M., Cauley J.A. Ensrud K.E., Hillier T.A., Hochberg M.C., Jia L., Cayabyab S., Lee J.M., Peltz G., Cummings S.R. Association of the VDR translation start site polymorphism and fracture risk in older women. J Bone Miner Res 2007; 22: 730 - 736.Utterlinden A.G., Ralston S.H., Brandi M.L., Carey A.H., Grinberg D., Langdahl B.L., Lips P., Lorenc R., Obermayer-Pietsch B., Reeve J., Reid D.M., Amedei A., Bassiti A., Bustamante M., Husted L.B., Diez-Perez A., Dobnig H., Dunning A.M., Enjuanes A., Fahrleitner-Pammer A., F ang Y., Karczmarewicz E., Kruk M., van Leeuwen J.P., Mavilia C., van Meurs J.B., Mangion J., McGuigan F.E., Pols H.A., Renner W., Rivadeneira F., van Schoor N.M., Scollen S., Sherlock R.E., Ioannidis J.P. The association between common vitamin D receptor gene variations and osteoporosis: a participant-level meta-analysis. Ann Intern Med 2006; 145: 225- 264.Utterlinden A.G., Ralston S.H., Brandi M.L., Carey A.H., Grinberg D., Langdahl B.L., Lips P., Lorenc R., Obermayer-Pietsch B., Reeve J., Reid D.M., Amedei A., Bassiti A., Bustamante M., Husted L.B., Diez-Perez A., Dobnig H., Dunning A.M., Enjuanes A., Fahrleitner-Pammer A., F ang Y., Karczmarewicz E., Kruk M., van Leeuwen J.P., Mavilia C., van Meurs J.B., Mangion J., McGuigan F.E., Pols H.A., Renner W., Rivadeneira F., van Schoor N.M., Scollen S., Sherlock R.E., Ioannidis J.P. The association between common vitamin D receptor gene variations and osteoporosis: a participant-level meta-analysis. Ann Intern Med 2006; 145: 225- 264.Зазерская И.Е., Асеев М.В., Москаленко М.В. Влияние аллелей генов C0L1A1 и VDR3 на скорость потери МПК в постменопаузе. Климактерий 2001; 3: 26 - 37.Зазерская И.Е., Асеев М.В., Москаленко М.В. Влияние аллелей генов C0L1A1 и VDR3 на скорость потери МПК в постменопаузе. Климактерий 2001; 3: 26 - 37.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.