Гиперпаратиреоз и витамин D: сложности взаимоотношений

ВСТУПЛЕНИЕ

Ассоциация между активной формой витамина D (кальцитриол, 1,25(OH)₂D) и паратиреоидным гормоном (ПТГ) представляет собой один из наиболее сложных и в то же время базовых механизмов регуляции костного гомеостаза. Процессы деминерализации и реминерализации кости находятся в непрерывном, скоординированном, динамическом равновесии с уровнем кальция в сыворотке крови, минимальные колебания которого молниеносно приводят к активации сразу двух гормонов: кальцитриола и ПТГ [1]. Активная форма витамина D образуется из 7-дигидрохолестерола в результате действия 25-гидроксилазы (CYP2R1) в печени и 1-α-гидроксилазы (CYP27B1) в клетках проксимальных почечных канальцах. Уровень 1,25(OH)₂D₃ вкрови зависит преимущественно от активности CYP27B1, который, в свою очередь, находится под стабильно жестким контролем ПТГ, как и процессы реабсорбции кальция в почечных канальцах. К базовым эффектам как кальцитриола, так и ПТГ относится усиление резорбции кости путем стимуляции остеокластов к экспрессии рецептора активатора ядерного фактора каппа-В (RANK) и лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL) на клеточной мембране [2]. Взаимодействие лиганд-рецепторной связи RANK/RANKL на клетке-предшественнике остеокластов вызывает ее слияние с другими моноцитарными клетками, что приводит к образованию зрелого остеокласта. Остеокласты способствует высвобождению кальция и коллагеназ для удаления коллагенового матрикса. Параллельно индукция кальцитриола под контролем ПТГ регулирует экспрессию эпителиального кальциевого канала (TRPV6 или CaT1) в энтероцитах, увеличивая кишечную абсорбцию кальция на 30–40% [3]. В целом витамин D вместе с ПТГ представляют собой «костный дуэт» эндокринной системы и играют решающую роль в поддержании гомеостаза кальция, а также адекватной минерализации костной ткани. Под лабораторно-клиническим синдромом, связанным с гиперфункцией околощитовидных желез (ОЩЖ), принято подразумевать гиперпаратиреоз. Различают первичную (ПГПТ), вторичную (ВГПТ) и третичную (ТГПТ) формы гиперпаратиреоза. При ПГПТ развивается автономная гиперпродукция ПТГ ОЩЖ (аденома, карцинома). ВГПТ возникает компенсаторно в ответ на длительно текущую гипокальциемию различного генеза и является прямым результатом патологических стимуляций избыточной продукции ПТГ (хроническая болезнь почек (ХБП), дефицит витамина D, патология желудочно-кишечного тракта и другие). Термин «третичный гиперпаратиреоз» впервые был предложен Goar. St [4], который в 1963 г. опубликовал в «Медицинском журнале Новой Англии» клиническое наблюдение за пациентом с ХБП, у которого развилась функциональная автономия ОЩЖ, результатом которой стало формирование аденомы.

Сбор информации для обзора литературы проводился при помощи полнотекстовых и библиографических баз данных (eLibrary, PubMed, Embase, Cochrane library) с использованием соответствующих ключевых слов (витамин D, ПТГ, гиперпаратиреоз, первичный гиперпаратиреоз, вторичный гиперпаратиреоз, третичный гиперпаратиреоз, vitamin D, PTH, hyperparathyroidism, primary hyperparathyroidism, secondary hyperparathyroidism, tertiary hyperparathyroidism), логических операторов (AND OR) ифильтров: 1) типы статей — клиническое исследование, систематический обзор, метаанализ; 2) дата публикаций — более 10 лет; 3) участники — люди. Найденные по запросу статьи просматривали на предмет их соответствия выбранным критериями при положительном результате проводили анализ текста.

Первичный гиперпаратиреоз и витамин D

Имеется ряд фундаментальных гипотез о предполагаемой роли витамина D в патогенезе развития ПГПТ и его осложнений [5]. Одна из таких теорий предполагает, что ПТГ усиливает превращение 25(OH)D в 1,25(OH)₂D, активируя почечный фермент 1-α-гидроксилазу, при этом суммарная концентрация 25(OH)D снижается, что закономерно может привести к развитию его дефицита [6][7]. Повышенные уровни 1,25(OH)₂D при ПГПТ, в свою очередь, могут подавлять дальнейшей синтез активного витамина D из предшественников в коже и печени [8]. Другой взгляд на патофизиологию ПГПТ рассматривает дефицит 25(OH)D как провоцирующее событие, ведущее к гиперплазии ОЩЖ и последующим аденоматозным изменениям. Это связано со снижением экспрессии рецептора витамина D (vitamin D receptor — VDR) и кальций-чувствительного рецептора (CaSR) в гиперпластических и аденоматозных ОЩЖ, что может способствовать пролиферации клеток ОЩЖ и, следовательно, прогрессированию ПГПТ [9]. Помимо уточнения патогенетических аспектов, основным интересом целого ряда исследований являлось изучение влияние витамина D на клиническую, биохимическую и денситометрическую картину при ПГПТ. В абсолютном большинстве исследований отмечено, что пациенты с ПГПТ и дефицитом витамина D имеют более высокий уровень ПТГ, больший вес аденомы, а также более низкий уровень минеральной плотности костной ткани (МПК), особенно в кортикальных областях, где именно при гиперпаратиреозе обмен костной ткани высок и, соответственно, повышен риск переломов [10–19] в сравнении пациентами, имеющими оптимальный уровень 25(ОН)D. Основной целью работы С. Battista et al. [20] являлось исследование взаимосвязи между дефицитом 25(ОН)D и ПГПТ, а также выявление закономерности между статусом витамина D и генетическим фоном. В исследование включены 88 пациентов с ПГПТ (средний уровень кальция 11,2 мг/дл, ПТГ 247 пг/мл, 25(OH)D 12,3 нг/мл) и их условно здоровые родственники (1-й линии родства) без ПГПТ. Помимо оценки уровня 25(OH)D и витамин D-связывающего белка (DBP), исследователи генотипировали два самых распространенных полиморфизма DBP (rs7041 и rs4588), которые могли бы повлиять на сродство к метаболитам витамина D. Авторы пришли к выводу, что низкие уровни 25(OH)D регистрировались чаще при ПГПТ по сравнению с контролем. К тому же было показано, что генетический полиморфизм существенно не влияет на низкие уровни 25(ОН)D, наблюдаемые при ПГПТ. Различия между ПГПТ и контрольными группами сохранялись после корректировки на сезон, пол и креатинин сыворотки крови. Исследование G. Viccia et al. [21] посвящено оценке взаимосвязи между 25(OH)D в сыворотке крови и клиническим фенотипом. В исследование включены 215 итальянских женщин европеоидной расы со спорадическим ПГПТ, не принимавших добавки витамина D. Средний уровень 25(OH)D находился в диапазоне дефицита (16 нг/мл), при этом только 7% обследованных имели достаточный уровень витамина D (≥30 нг/мл). При многофакторном регрессионном анализе уровень 25(OH)D в сыворотке значимо коррелировал с возрастом (r=-0,18; р=0,005), ИМТ (r=-0,23; р=0,049), ПТГ (r=-0,01; р=0,023), костной формой щелочной фосфатазы (r=-0,01; р=0,023) и скоростью клубочковой фильтрации (r=-0,09; р=0,001), но не с МПК. Уровень 25(OH)D в сыворотке был выше у пациентов с нефролитиазом, чем у пациентов без него (18,5±8,8 vs 15,6±8,0 нг/мл; р=0,029), тогда как между пациентами с переломом и без не было обнаружено статистически значимых различий (16,8±9,3 vs 16,0±7,7; р=0,663). Основываясь на этих данных, авторы пришли к выводу, что низкий уровень витамина D связан с более тяжелым течением ПГПТ лабораторно (ПТГ и костная форма щелочной фосфатазы), но не клинически (нефролитиаз и переломы). Эти результаты в целом подтверждают ­результаты аналогичного исследования, проведенного M. Walker et al [22]. При этом учитывая, что степень дефицита витамина D тесно сопряжена с тяжестью ПГПТ, пациенты с низким уровнем 25(OH)D имеют более высокий риск развития тяжелой послеоперационной гипокальциемии и синдрома «голодных костей» [23], а также повышенный уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [24]. Стоит отметить, что самостоятельно ПГПТ также отрицательно влияет на сердечно-сосудистую систему, а анализ взаимосвязи подобного влияния привлекает пристальное внимание многих зарубежных и отечественных исследователей [25–30]. Наряду с классическими рисками кардиоваскулярной патологии рассматриваются и другие патогенетические механизмы повреждения сердечно-сосудистой системы у пациентов с ПГПТ, которые реализуются путем воздействия на эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудистой стенки и систему ангиотензина II, способствуя развитию атеросклероза, гиперфункции и гипертрофии миокарда левого желудочка, а также прогрессированию сердечной недостаточности с развитием внезапной сердечной смерти [29][30]. Не менее актуальны и вопросы ведения пациентов на до- и послеоперационном этапе. В исследовании R. Randle et al. [31] 1015 (54%) пациентов с нормальным уровнем витамина D и 872 (46%) пациента с дефицитом витамина D подверглись паратиреоид­эктомии по поводу ПГПТ. Дефицит витамина D был связан с более высоким предоперационным уровнем ПТГ (медиана (Ме) 90 vs 77 пг/мл, р<0,001) и кальция (Ме 10,5 vs 10,4 мг/дл, p <0,001) по сравнению с адекватным уровнем витамином D. Похожие результаты получены в работе G. Carvalho [32], в которой среди 1347 пациентов предоперационный уровень общего кальция и дефицит витамина D были значимыми факторами риска послеоперационной гипокальциемии. Основываясь на этих наблюдениях, можно предположить, что предоперационная коррекция дефицита витамина D может улучшить уровень кальция после оперативного лечения и, соответственно, снизить вероятность развития ассоциированных с гипокальциемией осложнений [33]. Однако некоторые исследователи с осторожностью рекомендуют применение витамина D при ПГПТ из-за опасности гиперкальциемии и гиперкальциурии [34–36]. Тем не менее эти предостережения основаны на ранних, отдельно взятых выводах и единичных мнениях экспертов, а не на хорошо спланированных крупномасштабных рандомизированных клинических исследованиях [35][37]. Систематический обзор и метаанализ 11 статей, опубликованных в PubMed, Cochrane library и Embase, показал, что в зависимости от времени вмешательства лечение витамином D значительно снижало уровень ПТГ и щелочной фосфатазы, не вызывая при этом лабораторных осложнений, связанных с избытком кальция [38]. Также в недавнем отчете L. Rolighed et al. [39] установлено, что предоперационная доза витамина D уменьшила резорбцию костей и улучшила МПК перед оперативным вмешательством по поводу ПГПТ. В метаанализе 10 исследований, включавших 340 пациентов с ПГПТ с различными исходными уровнями 25(OH)D в сыворотке, в диапазоне доз от 800 МЕ в день до 50 000 МЕ 2 раза в неделю, не было значительного ухудшения гиперкальциемии после приема витамина D [40]. Сопутствующий уровень ПТГ в сыворотке снизился в среднем на 33% (р=0,003) [40]. Важность поддержания нормальной концентрации 25(OH)D в сыворотке связана с патофизиологическими процессами, ведущими к гиперпродукции ПТГ при ПГПТ. Недостаточность витамина D может стимулировать дальнейший синтез и секрецию ПТГ и привести к дальнейшему увеличению ПТГ [40–43]. Важной представляется проблема безопасности использования добавок витамина D при ПГПТ. В метаанализе H. Loh et al. и A. Song et al. обнаружили, что даже в диапазоне высоких концентраций 25(OH)D экскреция кальция в сыворотке и моче остается стабильной [44][45]. В настоящее время нет единого мнения о том, как именно и, главное, какими дозами следует управлять дефицитом витамина D при ПГПТ [45], поэтому вопрос о схемах терапии колекальциферолом до сих пор остается открытым. Тем не менее, несмотря на неопределенность в отношении оптимального значения [46], кажется разумным, основываясь на доказательствах, рекомендовать уровни витамина D более 30 нг/мл и при ПГПТ.

Вторичный гиперпаратиреоз и витамин D

Зачастую в зарубежной литературе этиологические причины ВГПТ условно подразделяют на два подвида: уремический (подчеркивая значимость развития данной патологии у пациентов с ХБП) и неуремический. Под уремическим ВГПТ подразумеваются минеральные и костные нарушения, развивающиеся на фоне ХБП, которые влекут за собой целый каскад осложнений и представляют собой сферу отдельных интересов и исследований [47][48]. К подгруппе неуремических причин относятся прежде всего дефицит витамина D или нарушение его метаболизма, а также синдром мальабсорбции при патологии желудочно-кишечного тракта. Ведущим фактором в патогенезе данного подвида ВГПТ является длительный, тяжелый дефицит витамина D и кальцитриола, снижение активности кальцийчувствительных (СaSR) и витамин-D-чувствительных (VDR) рецепторов в ОЩЖ, а также резистентность костной ткани к кальциемическому эффекту ПТГ, фактору роста фибробластов 23 (FGF-23) и др. [49]. Снижение концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови ниже оптимальных значений приводит к уменьшению всасывания кальция в кишечнике и, соответственно, создает условия для развития устойчивой гипокальциемии. В ответ на это закономерно увеличивается функциональная активность ОЩЖ, которые пытаются нормализовать уровень кальция в сыворотке крови, активно мобилизуя его из скелета [50]. Ускоренный метаболизм костной ткани с преобладанием костной резорбции в первую очередь связан с потерей костной массы в кортикальном слое кости, при этом трабекулярная его часть остается относительно интактной. Несмотря на многочисленные метаанализы, включая крупные рандомизированные клинические испытания, одно из центральных противоречий в исследованиях, посвященных витамину D, базируется на определении его диагностических уровней [51]. Во-первых, это связано с отсутствием стандартизированных лабораторных исследований для определения 25(OH)D, что исключает возможность объединения имеющих исследовательских данных и, следовательно, не позволяет уточнить статус витамина D в региональном и мировом масштабе [52][53]. Во-вторых, использование многообразия различных метаболитов и биомаркеров, применяемых для диагностики дефицита или недостаточности витамина D, также вызывает путаницу. Учитывая жесткость контроля концентрации кальция в плазме с помощью кальциотропных гормонов, регулирующих его абсорбцию и выведение, а также взаимодействие ПТГ, 1,25(OH)₂D и FGF-23, логично сосредоточить внимание на одном из таких факторов в качестве потенциального биомаркера. Согласно физиологической парадигме, дефицит витамина D приводит к повышенной секреции ПТГ для поддержания гомеостаза кальция, что происходит за счет увеличения метаболизма костной ткани. Однако порог (точка перегиба, точка отсечения или точка разрыва), при котором ПТГ явно повышается, когда уровни 25(ОН) физиологически низки, остается нерешенным [54]. Сразу несколько исследований продемонстрировало, что сывороточный ПТГ обратно пропорционален 25(OH)D [55][56]. Более чем в 70 исследованиях сообщается о колебаниях уровней 25(OH)D от 10 до 50 нг/мл, которые приводят к снижению уровня ПТГ [57]. Большинство показывает, что концентрации ПТГ в сыворотке начинают снижаться, когда уровни 25(OH)D повышаются до 15–20 нг/мл и максимально подавляются при 30–40 нг/мл (75–100 нмоль/л) [58–60]. Так, например, J. Olmos et al. [61] предположили, что пороговое значение уровня 25(OH)D в сыворотке крови, равное 75 нмоль/л (30 нг/мл), необходимо для предотвращения ВГПТ и потери МПК в бедренной кости. Эти данные противоречат результатам М. Shen et al. [62], где уровни ПТГ достигают стабильного плато при показателе 25(OH)D, равном 42,86 нмоль/л (17,144 нг/мл). Это позволило авторам сделать вывод, что оптимальный порог 25(OH)D для здоровья костей составляет от 40 до 50 нмоль/л (от 16 до 20 нг/мл), и именно это значение является порогом клинического принятия решения. В другом исследовании Q. Zhang et al. [63] сообщили, что наиболее оптимальные уровни 25(OH)D находятся в диапазоне от 30 до 50 нмоль/л (12–20 нг/мл) на основе уровней ПТГ, которые имеют тенденцию к резкому увеличению при достижении указанных уровней 25(OH)D. Полученные данные согласуются и с исследованием A. AlQuaiz et al. [64], где при помощи ROC-анализа установлено пороговое значение 25(OH)D для здоровья костной ткани, которое составляет 30,0 нмоль/л (12 нг/мл). Однако, принимая во внимание, что сама концентрация 25(OH)D неподвержена влиянию жесткой физиологической регуляции, в последние годы достаточно активно обсуждается вклад других потенциальных маркеров, связанных с метаболизмом 25(OH)D. При этом установить их истинную роль в определении порогового уровня 25(OH)D не представляется возможным из-за отсутствия достаточной доказательной базы их применения клинической в практике.

Третичный гиперпаратиреоз и витамин D

Поиск научных статей, в которых описывался патогенез развития ТГПТ у пациентов с дефицитом витамина D, в базах данных eLibrary, Pubmed, Embase, Cochrane library положительных результатов не дал [65].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Безусловно, многие аспекты, связанные с дефицитом 25(ОН)D при гиперпаратиреозе, остаются не до конца изученными, и в настоящий момент отсутствуют единые, четкие рекомендации относительно заместительной терапии витамином D у таких пациентов, поэтому для определения оптимальных «пороговых» уровней 25O(H)D и адекватных схем лечения у пациентов с гиперфункцией ОЩЖ необходимо более детальное изучение данной темы с параллельным проведением крупных клинических испытаний.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Источники финансирования. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 19-15-00243, https://rscf.ru/project/19-15-00243/