Роль и место калькулятора FRAX в принятии решения об инициации лечения остеопороза: анализ регистра центра остеопороза

ОБОСНОВАНИЕ

Остеопороз — распространенное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся хрупкостью костей и повышенным риском переломов [1]. Растущая частота остеопорозных переломов, значительные затраты на их лечение, а также утрата трудоспособности и возможности самообслуживания в результате переломов, повышенная летальность делают важной и актуальной задачей оптимизацию диагностики и лечения остеопороза в Российской Федерации [2].

Стратегия поиска случаев (case-finding strategy) остеопороза включает клиническое обследование пациентов с получением информации о перенесенных ранее переломах, а также выявление факторов риска остеопороза и переломов, проведение инструментального (рентгенография, двухэнергетической (DXA) рентгеноденситометрией) и лабораторного обследования, а также подсчет 10-летней вероятности переломов по FRAX [3]. В течение длительного времени операционное определение остеопороза основывалось на низкой минеральной плотности костной ткани (МПК), определяемой по DXA-денситометрии (Т-критерий ≤-2,5 стандартных отклонений ниже референсного значения молодых женщин) [4]. Однако по мере накопления научной информации стало очевидно, что низкая МПК является лишь одним из многочисленных факторов высокого риска переломов и не может охватить все случаи остеопороза [5].

С 2008 г. в мире и России для прогнозирования риска переломов с целью решения вопроса об инициации лечения остеопороза широко используется алгоритм FRAX® (http://www.shef.ac.uk/FRAX) [6], который на основании наличия у пациента некоторых клинических факторов риска переломов и низкой МПК позволяет рассчитать 10-летнюю вероятность основных остеопорозных переломов (проксимального отдела бедренной кости, позвонков, дистального отдела предплечья и проксимального отдела плечевой кости) и отдельно — 10-летнюю вероятность перелома проксимального отдела бедренной кости. Для каждой страны, в том числе для Российской Федерации, разработана уникальная модель на основании эпидемиологических данных по переломам и продолжительности жизни населения [5][7]. В случае, когда вероятность перелома высока и превышает принятый порог терапевтического вмешательства, рекомендуется начать лечение остеопороза для предупреждения переломов [5]. В Российской Федерации разработан возрастзависимый порог терапевтического вмешательства [8], который рекомендован для использования клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения РФ [3]. Он позволяет стратифицировать риск переломов и определить дальнейшую индивидуальную тактику ведения каждого пациента (рис. 1).

Кроме того, калькулятор FRAX рекомендуется использовать в качестве скринингового метода для выявления групп с высокой вероятностью переломов среди женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет, которые ранее не получали лечения остеопороза [3]. Исследование SCOOP, проведенное в Великобритании, продемонстрировало снижение частоты развития новых переломов проксимального отдела бедренной кости на 28% (отношение рисков (ОР) 0,72; 95% доверительный интервал — ДИ 0,59–0,89; p=0,002) при применении этой технологии среди женщин 70–85 лет через 5 лет [9]. Также доказано, что информирование пациентов об их индивидуальном риске перелома повышает приверженность лечению [10][11].

Использование калькулятора FRAX для принятия решения о терапевтической тактике особенно актуально для врачей первичного звена, в практике которых наблюдаются пациенты с коморбидной патологией наряду с остеопорозом. Подсчет риска переломов у отдельного пациента помогает врачу оценить его величину и определиться в выборе препарата для лечения остеопороза. Так, экспертным советом Российской ассоциации по остеопорозу для использования в первичной медико-санитарной помощи был предложен алгоритм выбора лекарственного препарата для лечения остеопороза и организации льготного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан на основе оценки риска переломов, включая результаты FRAX [12]. Подобные рекомендации выпустили Американское эндокринологическое общество совместно с Европейским обществом эндокринологии [13] и Американская ассоциация клинических эндокринологов [14]. В 2021 г. британская группа во главе с J.A. Kanis предложила основанные на FRAX критерии очень высокого риска переломов для отбора пациентов на более агрессивную костно-анаболическую терапию [15].

Однако, как и любой калькулятор, FRAX имеет ограничения. В частности, он не учитывает такие важные факторы, как высокая вероятность падений, МПК в других участках скелета, кроме шейки бедренной кости, количество перенесенных ранее переломов, их локализацию, давность перелома, а также детали других клинических факторов риска (интенсивность курения и т.д.). Следовательно, FRAX может недооценивать риск [16]. С другой стороны, известно, что даже при выявлении МПК в зоне остеопороза риск переломов может оставаться невысоким у людей более молодого возраста или при отсутствии других значимых факторов риска [17][18]. Таким образом, возможен вариант, когда пациенту по денситометрии диагностируется остеопороз, но риск перелома при этом невысокий.

В целом клинические рекомендации «Остеопороз» Министерства здравоохранения Российской Федерации (2021) [3] рекомендуют ставить диагноз остеопороза и инициировать лечение в следующих ситуациях.

1. Наличие патологических переломов крупных костей скелета (бедренной кости, тел(а) позвонков(а), множественных переломов) независимо от результатов рентгеноденситометрии или FRAX.
2. Наличие высокой индивидуальной 10-летней вероятности основных остеопорозных переломов (результат оценки FRAX соответствует российскому порогу вмешательства и/или превышает его), независимо от показателя рентгеноденситометрии.
3. Снижение МПК на 2,5 стандартных отклонения и более (SD) по Т-критерию в шейке бедренной кости, и/или в целом в проксимальном отделе бедренной кости, и/или в поясничных позвонках (L1–L4, L2–L4), измеренной двухэнергетической DXA-денситометрией, у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет.

Эксперты в области остеопороза (ревматологи, эндокринологи, специалисты центров остеопороза и др.) обычно принимают решение об инициации лечения и выборе препарата на основании собственных углубленных знаний, клинического опыта ииндивидуального анализа факторов риска и клинической картины у каждого обратившегося на консультацию пациента с учетом современных клинических рекомендаций.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проанализировать, как специалисты центра остеопороза используют критерии диагностики остеопороза и оценку 10-летней вероятности переломов по FRAX при принятии клинического решения об инициации лечения остеопороза.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проводилось в городском консультативно-диагностическом центре профилактики остеопороза СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница №25» г. Санкт-Петербурга.

Время исследования. Январь 2018–декабрь 2021.

Изучаемые популяции

Отбор пациентов в исследование проводился из регистра центра остеопороза согласно алгоритму, представленному на рис. 2.

Критерии включения пациентов в исследование:

• мужчины 50 лет и старше и женщины в постменопаузе с 40 лет с впервые установленным диагнозом остеопороза (код по МКБ-10 М80, М81) и расчетом риска переломов по FRAX.

Критерии исключения:

• повторный визит пациента в центр;
• отсутствие решения врача по терапевтической тактике в результате консультации.

Дизайн исследования

Одноцентровое обсервационное ретроспективное исследование.

ОПИСАНИЕ МЕДИЦИНСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА (ДЛЯ ИНТЕРВЕНЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ)

Методы

Использование калькулятора FRAX на этапе постановки диагноза остеопороза у мужчин 50 лет и старше, а также у женщин в постменопаузе, начиная с 40 лет, являлось частью рутинной работы центра. 10-летняя вероятность перелома подсчитывалась либо при проведении DXA-денситометрии, либо самостоятельно врачом на приеме. В ряде случаев врач мог не подсчитывать риск переломов по FRAX, например, в случае, когда риск является очевидно высоким (переломы тел позвонков, проксимального отдела бедра, множественные переломы в анамнезе). Однако таким пациентам расчет 10-летней вероятности переломов может проводиться для демонстрации величины риска с целью повышения их приверженности назначенной терапии остеопороза. Пациентам с установленным диагнозом остеопороза, получающим лечение, подсчет FRAX не производился.

Из 4884 пациентов с остеопорозом, включенных в регистр, у 1173 чел. не было значений FRAX. Это были пациенты, которые до посещения центра остеопороза уже получали лечение.

На основании анализа данных регистра включены в исследование 362 пациента с впервые диагностированным остеопорозом, их них 311 пациентов, которым по результатам консультации было рекомендовано начать лечение остеопороза и 51 — кому лечение не рекомендовано. В полученной выборке произведена оценка имеющегося значения FRAX на графике порога терапевтического вмешательства (рис. 1), у всех проанализирована первичная медицинская документация, у 356 чел. — имеющиеся данные DXA-денситометрии.

Статистический анализ

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA for Windows (версия 8.0). Полученные данные обрабатывались с использованием параметрических и непараметрических методов статистического анализа. Количественные признаки предварительно исследовались на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Описание количественных признаков, соответствующих нормальному распределению, представлено в виде среднеарифметического значения и стандартного квадратического отклонения — М±SD. Качественные признаки представлены в виде долей — процентов и абсолютных чисел. При подсчете чувствительности и специфичности FRAX мнение специалиста принято за золотой стандарт.

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница №25».

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристика выборки

В исследование включены 362 пациента — 11 мужчин (3,0%) и 351 женщина (97,0%) в возрасте от 40 до 94 лет с впервые диагностированным остеопорозом. В результате консультации специалиста по остеопорозу 311 чел. получили рекомендацию начать лечение остеопороза (1-я группа), 51 пациенту рекомендовано от лечения воздержаться (2-я группа). Эти группы не различались по полу, однако пациенты 2-й группы были в среднем на 3,6 года моложе тех, кому лечение было рекомендовано (р=0,007). Средний показатель 10-летнего риска основных остеопорозных переломов, рассчитанный с помощью FRAX, в группе «лечение не рекомендовано» был ниже в сравнении с пациентами первой группы (р=0,0001) (табл. 1).

Данные денситометрии отсутствовали в первичной медицинской документации у 6 человек, при анализе амбулаторных карт установлено, что в этих случаях остеопороз был диагностирован на основании типичных переломов (переломы тел позвонков — 4 человека, переломы множественных локализаций — 2 человека).

Пациенты, у которых принято решение об инициации лечения остеопороза

В группе, в которой было инициировано лечение остеопороза, решение врача-специалиста о назначении терапии и величина риска выше порога терапевтического вмешательства совпали у 121 пациента (38,9%). Анализ амбулаторных карт показал, что у остальных 190 пациентов основанием для принятия решения о начале антиостеопоротической терапии являлись иные факторы: перенесенные низкоэнергетические переломы или низкие показатели МПК (табл. 2). У 128 (67,4%) пациентов этой группы с низким показателем FRAX поводом для назначения лечения послужили типичные остеопорозные переломы: 6,1% из них перенесли перелом проксимального отдела бедренной кости, 40,6% — переломы тел позвонков, 74,5% — переломы костей периферического скелета, 61,3% — множественные переломы. В этой же группе еще у 55 (28,9%) человек. поводом для рекомендации лечения остеопороза было снижение МПК до уровня остеопороза (Т-критерий ≤-2,5 стандартных отклонений) хотя бы в одном исследованном участке скелета — позвоночнике или проксимальном отделе бедренной кости, а у 7 пациентов, принимавших глюкокортикоиды, — до уровня остеопении (Т-критерий ≤-1,5 стандартных отклонений).

В табл. 2 приведено сравнение частоты типичных остеопорозных переломов и низкой МПК в группе пациентов с инициированным лечением в зависимости от величины FRAX (выше или ниже порога вмешательства). Обращает внимание, что упациентов с низким риском по FRAX эти значимые прогностические факторы высокого риска переломов регистрировались так же часто, как и у больных с показателем FRAX выше порога вмешательства.

В целом Т-критерий в зоне остеопороза в 1-й группе зарегистрирован у 244 (80,0%) пациентов, в том числе у 193 (63,3%) — в поясничном отделе позвоночника и у 129 (42,3%) — в проксимальном отделе бедренной кости.

Пациенты, у которых принято решение не начинать лечение остеопороза

Во 2-й группе пациентов доля лиц с величиной FRAX ниже порога терапевтического вмешательства составила 90,2%. Оставшиеся 5 человек имели высокий риск переломов по FRAX. Анализ их амбулаторных карт показал, что их лечение не было инициировано по причине противопоказаний к антирезорбтивной терапии (у всех выявлен тяжелый дефицит витамина D, включая 3 человек с гипокальциемией) на момент консультации. Таким пациентам после насыщения витамином D было рекомендовано начать лечение остеопороза. Следовательно, для 46 пациентов действительно принято решение не инициировать лечение остеопороза. Таким образом, специфичность FRAX составила 100%.

Среди пациентов этой группы лишь 6 человек имели в анамнезе переломы нетипичной для остеопороза локализации: переломы костей кистей или стоп перенесли 4 человека, травматические переломы лодыжки — 2.

Все 46 пациентов с низким показателем FRAX имели Т-критерий ≤-2,5 стандартных отклонений, что, очевидно, послужило показанием для направления их на прием в центр остеопороза. При этом у всех МПК была в зоне остеопороза в позвоночнике, а у 1 пациентки — также в зоне проксимального отдела бедренной кости.

При ретроспективной оценке показаний для проведения денситометрии у этих пациентов в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями, основанной на применении порога диагностического вмешательства [3], лишь 2 человека (4,4%) имели неопределенный риск переломов и, соответственно, показания для определения МПК. У остальных пациентов (95,6%) риск переломов был низким (в «зеленой зоне») и показаний для проведения денситометрии не было.

В целом прогностическая ценность положительного результата подсчета FRAX (цифры 10-летней вероятности основных остеопорозных переломов выше порога терапевтического вмешательства) в отношении инициации лечения остеопороза составила 100%, прогностическая ценность отрицательного результата (цифры 10-летней вероятности основных остеопорозных переломов ниже порога терапевтического вмешательства) — 19,5%.

Влияние низкой минеральной плотности костной ткани на решение об инициации лечения

Обращает на себя внимание диссонанс в решениях врачей относительно пациентов, имевших МПК в зоне остеопороза и FRAX ниже порога вмешательства в отсутствие типичных для остеопороза переломов (то есть из 3 критериев диагностики остеопороза присутствовал только 1 — низкая МПК). При этих условиях у 62 пациентов было инициировано лечение (табл. 2), а у 46 — нет.

ОБСУЖДЕНИЕ

В данном исследовании проведена оценка подсчета 10-летнего риска основных остеопорозных переломов по FRAX и ее роль в клиническом решении врача-специалиста в области остеопороза о начале антиостеопоротической терапии, в данном случае принятом за золотой стандарт. В этой ситуации оказалась высокой прогностическая ценность положительного результата подсчета FRAX, составившая 100%. Другими словами, в случае, когда результат подсчета 10-летнего риска основных остеопорозных переломов лежит в зоне выше порога терапевтического вмешательства, вероятность инициации его лечения составляет 100%. Напротив, прогностическая ценность отрицательного результата была очень низкой (19,5%): величина FRAX ниже порога вмешательства не гарантировала действительно низкий риск переломов и отсутствие необходимости начать лечение остеопороза.

Было несколько причин того, что врачи инициировали лечение при величине FRAX ниже порога вмешательства. Во-первых, большой группе пациентов лечение остеопороза было предложено на основании факта перенесенного низкоэнергетического перелома типичной для остеопороза локализации. Известно, что низкоэнергетические переломы являются особо сильными факторами риска [19][20], в первую очередь это касается переломов тел позвонков, проксимального отдела бедренной кости и множественной локализации [21][22]. При этом подсчитанная по калькулятору FRAX вероятность перелома может оказаться искусственно заниженной. Поэтому, согласно европейским клиническим рекомендациям, женщинам в постменопаузе лечение можно назначать на основании одного факта перенесенного низкоэнергетического перелома [23].

Вместе с тем большое значение имеет локализация перелома, что также использовалось нашими специалистами при анализе клинической ситуации: переломы лодыжки и мелких костей стоп и кистей обоснованно не принимались за остеопорозные. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ установили более жесткие критерии для начала терапии остеопороза, чем европейские: наличие переломов крупных костей скелета (бедренной кости, тел(а) позвонков(а), множественных переломов) в анамнезе или выявленных при обследовании [3].

В целом для принятия решения об инициации терапии большое значение имеет подробная информация о клинической ситуации, включая, помимо вышеперечисленного, время, прошедшее после перелома, поскольку наиболее высокий риск повторных переломов отмечается в первые 1–2 года после перенесенного перелома [24]. Разработчиками FRAX в 2020 г. были предложены коэффициенты, позволяющие уточнить цифры риска, если индексный перелом произошел недавно [25].

Во-вторых, при подсчете FRAX учитывается МПК только проксимального отдела бедренной кости (в шейке) и не учитывается МПК в зоне позвоночника. Между тем у большинства пациентов c низким FRAХ была низкой МПК именно в поясничных позвонках. Существует возможность пересчета риска по FRAX с использованием МПК позвоночника [26]: необходимо увеличить/снизить результат подсчета во FRAX на 10% на каждую округленную разницу между Т-критериями в позвоночнике и шейке бедра. Например, Т-критерий в позвоночнике -3,4, в шейке бедра -1,8, разница составила 1,6 стандартных отклонений, округленно 2. Подсчитанный результат риска основных остеопорозных переломов по FRAX необходимо увеличить на 20%. Однако мы не знаем, проводили ли врачи такой перерасчет.

В-третьих, очевидно, что врачи принимали разные решения примерно в одинаковых клинических ситуациях: МПК в зоне остеопороза в отсутствие остеопорозных переломов и 10-летний риск основных остеопорозных переломов по FRAX ниже порога вмешательства. У части пациентов (62) такой паттерн был поводом для инициации терапии, и их решение базировалось на Т-критерии ниже -2,5 ст. отклонений; тогда как у 46 пациентов за основу была принята низкая вероятность перелома по FRAX, когда низкий Т-критерий рассматривался не как повод для начала лечения, а как один из факторов риска, и учитывался только при подсчете FRAX. Первые принимали решение на основании клинических рекомендаций Министерства здравоохранения РФ: снижения МПК на 2,5 стандартных отклонения и более по Т-критерию в шейке бедренной кости, и/или в целом в проксимальном отделе бедренной кости, и/или в поясничных позвонках (L1–L4, L2–L4), измеренной DXA-денситометрией (), у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет [3]. Похожим образом формулируются рекомендации Национального фонда остеопороза США [27] и некоторых европейских стран (Германии, Франции). Следует отметить, что в соответствии с действующим законодательством Федеральные клинические рекомендации являются документом, обязательным для исполнения на территории РФ, в связи с чем крайне важным является внедрение протоколов диагностики и лечения остеопороза в медицинских организациях на основании клинических рекомендаций.

Почему же в других случаях врачи принимали решение не начинать лечение на основании низкого FRAX, а не по результатам низкой МПК? Проблема заключается в том, что низкая МПК имеет высокую специфичность, но низкую чувствительность. Это приводит к тому, что большинство низкоэнергетических переломов происходит у людей с уровнем МПК выше порога диагностики остеопороза (остеопения или даже норма) [1]. В связи с этим J. Kanis и соавт. (2015) рекомендуют различать диагностический порог и порог вмешательства: диагностика остеопороза по денситометрии не всегда означает необходимость лечения [28]. Для подтверждения этого положения H. Johansson и соавт. [29] провели специальное исследование напримере Кувейта, страны, в которой основным показанием к лечению остеопороза был Т-критерий ≤-2,5 стандартных отклонений. Авторы сравнили рабочие характеристики возрастзависимого порога вмешательства по FRAX и по МПК в зоне остеопороза и доказали, что пороги вмешательства, основанные только на МПК, не идентифицируют группы высокого риска переломов, особенно среди пожилых. Напротив, применение возрастзависимого порога вмешательства способствует отбору кандидатов на лечение с особенно высоким риском независимо от возраста. В другом популяционном проспективном исследовании, проведенном в Португалии, также доказано, что FRAX с МПК и без МПК лучше прогнозирует риск переломов, чем только МПК [30]. Еще в одном канадском популяционном исследовании в группе лиц с Т-критерием в зоне остеопороза, но риском по FRAX менее 10% были продемонстрированы самая низкая частота переломов и самый высокий NNT (number needed to treat) при 3-летнем лечении с целью профилактики клинических переломов позвонков, перелома проксимального отдела бедренной кости, а также любого основного остеопорозного перелома, сопоставимые только с пациентами с Т-критерием выше зоны остеопороза и FRAX ниже 20% [31]. Эти рассуждения легли в основу европейских [23] и канадских [31] руководств, которые рекомендуют трактовать МПК только через FRAX, то есть рассматривать низкую МПК не как отдельное показание для инициации лечения, а как один из факторов риска переломов, который следует включать в подсчет FRAX. Возможно, и в следующей версии российских клинических рекомендаций по остеопорозу следует прислушаться к этому мнению и убрать из показаний к лечению остеопороза ситуации, когда у пациента низкая МПК регистрируется в отсутствие переломов и высокого FRAX.

Интересно, что у пациентов с низким риском по FRAX такие значимые прогностические факторы высокого риска переломов, как перенесенные ранее типичные остеопорозные переломы и низкая МПК, регистрировались так же часто, как и у больных с показателем FRAX выше порога вмешательства. Судя по всему, у них не было других клинических факторов, повышающих вероятность переломов, поскольку, как известно, риск увеличивается параллельно с увеличением числа его факторов [16]. Нельзя не отметить высокую долю лиц с переломами, в том числе множественными, имеющих низкий риск FRAX — 67,4%, что может свидетельствовать о низкой чувствительности применяемого в настоящее время в РФ возрастзависимого порога терапевтического вмешательства, что обсуждается и другими исследователями [32][33].

Исследование, опубликованное И.А. Скрипниковой и соавт., продемонстрировало, что при использовании терапевтического порога вмешательства на основании оценки риска переломов с использованием калькулятора FRAX, в российской популяции только 7% мужчин и женщин в возрасте 40–69 лет имеют высокий риск переломов, при этом 16,3% перенесли перелом по анамнестическим данным [34]. По данным исследования, 42,2% популяции при использовании диагностического порога вмешательства нуждаются в проведении денситометрии для уточнения риска переломов.

Если экстраполировать результаты нашего исследования, проведенного в рамках стратегии поиска случаев (case-finding strategy), на популяционный скрининг, то можно сделать вывод о том, что использование информации только по FRAX без учета факта перенесенных ранее переломов при скрининге пациентов может искусственно занижать число выявленных кандидатов на лечение остеопороза, а следовательно, преуменьшать эффективность мероприятий. Так, например, в последнем систематическом обзоре сделан вывод об отсутствии или наличии небольших преимуществ скрининга с помощью FRAX и МПК среди женщин в постменопаузе, поскольку исследования, включенные в этот обзор, при скрининге информацию о перенесенных ранее переломах оценивали только через включение в расчет FRAX, но не как отдельный критерий высокого риска переломов и необходимости инициации лечения остеопороза [35].

Таким образом, несмотря на то, что и денситометрия, и FRAX имеют существенные ограничения в использовании и не могут выявить всех пациентов с высоким риском переломов, их совместное использование повышает прогностическую ценность методов [36].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Технология FRAX в рутинной практике позволяет дополнительно к клиническим (на основании перенесенных переломов) и инструментальным (определение МПК) методам диагностики высокого риска переломов выявить кандидатов на лечение остеопороза и должна применяться в соответствии с клиническими рекомендациями.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.