Вторичный гиперпаратиреоз при хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом: роль дефицита витамина D

ОБОСНОВАНИЕ

История создания KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) как глобальной организации, разрабатывающей и внедряющей клинические рекомендации по тактике ведения пациентов с заболеваниями почек, берет свое начало с конца XX века [1]. Основной фокус исследований KDIGO нацелен на хроническую болезнь почек (ХБП) — естественный и неизбежный исход практически всех нефропатий независимо от их этиологической причины, при которых функция почек неуклонно снижается. Это обусловлено высокой распространенностью ХБП во всем мире, которая приобретает характер неинфекционной эпидемии и достигает 13,4% (11,7—15,1%) [2], что сопоставимо с такими социально значимыми заболеваниями, как гипертоническая болезнь, ожирение и сахарный диабет (СД). Признаки повреждения почек и/или снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) выявляют у 40–50% пациентов с СД [3], что связано с комбинацией взаимосвязанных нарушений: метаболических, гемодинамических, а также развитием процессов воспаления и фиброза [4]. В настоящее время СД является основной причиной ХБП во всем мире [5]. Течение СД на фоне непрерывно угасающей функциональной способности нефронов представляет собой дополнительный отягощающий фактор, который в сочетании с системными осложнениями ХБП, такими как артериальная гипертензия и связанные с ней сердечно-сосудистые заболевания, анемия и минерально-костные нарушения (МКН), негативно влияют на качество и продолжительность жизни таких пациентов. В 2017 г. KDIGO определил МКН при ХБП как системную патологию костного и минерального гомеостаза, сопровождающуюся либо отклонениями в показателях фосфорно-кальциевого обмена с развитием вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ): дефектами обмена кости, ее минерализаций, объемом, линейным ростом или ее прочностью; сосудистой или тканевой кальцификацией либо сочетанием этих факторов [6]. При этом центральным патогенетическим звеном развития ВГПТ у пациентов с ХБП является снижение концентрации активной формы витамина D [7].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить показатели кальций-фосфорного обмена у лиц с ВГПТ на фоне ХБП, СД и без него для оптимизации подходов к лечению.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проведено на базе нефрологического отделения ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1» г. Тюмени

Время проведения. С 01.01.2018 по 31.12.2022 гг., исключая период перепрофилирования отделения в моноинфекционный госпиталь по оказанию помощи больным с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 (с 03.2020 по 05.2022 гг).

Изучаемые популяции

Критерии включения: возраст старше 18 лет, ХБП С3–С5 и ВГПТ на момент поступления в стационар, отсутствие приема витамина D по данным истории болезни. Диагноз ХБП выставлен в соответствии с клиническими рекомендациями KDIGO 2021 г. [8]. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [9]. ХБП 3 стадии соответствовала СКФ от 59 до 30 мл/мин, 4 стадии — 29–15 мл/мин, 5 стадии — <15 мл/мин и/или пациенты, находящиеся на программном гемодиализе. Классификация альбуминурии: А1<10–29 мг/сут., А2 — 30–299 мг/сут., А3 — 300–1999 мг/сут. (соответствует суточной протеинурии ≥0,5 г.), А4≥2000 мг/сут. (соответствует суточной протеинурии ≥3,5 г.). Диагноз ВГПТ выставлен на основании утвержденных клинических рекомендаций по хронической болезни почек 2023 г. [10].

Критерии исключения: возраст до 18 лет, ХБПС1-С2, первичный и третичный гиперпаратиреоз.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции на I этапе.

С целью поиска наиболее частой этиологической причины ХБП отобраны истории болезни пациентов с диагнозами ХБП С3–С5 и вторичным гиперпаратиреозом (ВГПТ) в анамнезе.

Дизайн исследования I этапа.

Одноцентровое, ретроспективное, обсервационное, одномоментное, сплошное, одновыборочное, неконтролируемое исследование.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции для II этапа.

С целью сравнения степени выраженности лабораторных изменений ВГПТ отобранные лица были распределены на 3 группы: 1 группа — пациенты без патологии углеводного обмена в анамнезе, 2 группа — имеющие подтвержденный диагноз сахарного диабета 1 типа (СД1) и 3 группа — пациенты с сахарным диабетом 2 типа (СД2).

Дизайн исследования II этапа.

Одноцентровое, ретроспективное, обсервационное, одномоментное, двухвыборочное, неконтролируемое исследование.

Уровень 25(ОН)D установлен согласно классификации, принятой Российской ассоциацией эндокринологов [11].

Методы

Сбор данных историй болезни осуществлялся согласно единому протоколу (сбор жалоб, анамнеза основного заболевания и сопутствующей патологии, анамнеза жизни, данных физикального обследования с измерением роста, веса и расчетом ИМТ). Лабораторные исследования проводили по стандартным методикам в центральной лаборатории ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1» г. Тюмени на биохимическом анализаторе (Roshe HITACHI cobas 6000). Из лабораторных методов исследовался уровень общего кальция (референсные значения: 2,25–2,75 ммоль/л), общего белка (65–85 г/л), альбумина (35–53 г/л), ПТГ (15–65 пг/мл), ионизированного кальция (1,16–1,32 ммоль/л), фосфора (0,8–1,45 ммоль/л), 25(OH)D (75–250 нмоль/л), креатинина (44–80 мкмоль/л для женщин, 74–110 мкмоль/л для мужчин), щелочная фосфатаза (ЩФ) (44–147 Ед/л).

Статистический анализ

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы Microsoft Office Excel 2010, версия: 14.0.4760.1000 (64-разрядная). Оценку нормальности распределения количественных признаков проводили с использованием теста Колмогорова-Смирнова. Среднее значение обозначалось с указанием стандартного отклонения (M±SD). Для сравнения двух независимых групп использовали параметрический t-критерий Стьюдента. Статистически значимым считался критерий при р<0,05.

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено на заседании этического комитета ФГБОУ ВО «Тюменский ГМУ» Минздрава России от 21.11.2023 г. №117.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В Тюменской области маршрутизация пациентов с ХБП осуществляется в единый областной нефрологический центр, основанный на базе ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1» г. Тюмени (приказ Департамента здравоохранения Тюменской области №20/15 от 16 августа 2018 г.). Для определения наиболее частой этиологической причины ХБП были отобраны истории болезни пациентов (n=416) с установленным диагнозом ХБП С3–С5 и ВГПТ. По результатам I этапа исследования установлено, что СД занимает первое место среди всех причин ХБП в сочетании с ВГПТ (27%), опережая нозологические причины поражения почек и другие патологические состояния (рис. 1).

Для II этапа все пациенты были распределены на 3 группы: 1 группа — пациенты без СД в анамнезе (73%), 2 группа — имеющие подтвержденный диагноз СД1 (4%) и 3 группа — пациенты с СД2 (23%). Группа пациентов без СД представлена женщинами в 52% (n=159), мужчинами в 48% (n=145), средний возраст составил 55,7±14,1 года. Среди пациентов с СД1 также преобладали женщины — 71% (n=12), как и при СД2 (64%, n= 61). Средний возраст пациентов с СД1 составил 36,4±11,3 года, СД2 — 63,6±8,5 года. Длительность СД1 в среднем составила 22,5±9,1 года, с СД2 — 12,8±7,1 года. На момент поступления ДН была установлена у 72% (n=81) пациентов, из которых с СД1 — 20% (n=16) и СД2 — 80% (n=65). При этом среди всех пациентов с СД1 (n=17) частота встречаемости ДН составила 94% (n=16), в то время как у пациентов с СД2 (n=95) — 62% (n=65). Чаще ДН выявлялась на 2-й и 3-й стадиях (46,2% и 28,9% соответственно). Среди сопутствующей патологии у пациентов с СД2 наиболее часто регистрировалась ИБС в сравнении с пациентами с СД1 и без углеводных нарушений (47, 6 и 21% соответственно) (табл. 1).

По результатам II этапа при сравнении степени выраженности лабораторных изменений ВГПТ среди пациентов с углеводными нарушениями и без них выявлено, что исследуемые группы были статистически сопоставимы, за исключением уровня сывороточного креатинина, ПТГ и 25(OH)D (табл. 2). Уровень 25(OH)D у пациентов с СД варьировал от 8,3 до 77 нмоль/л, без СД — от 9,04 до 152 нмоль/л. Средний уровень 25(OH)D у пациентов без СД (41,7±26,1 нмоль/л) достоверно выше, чем у пациентов с СД1 (20,3±14,9 нмоль/л) и СД2 (27,6±19,2 нмоль/л) (р=0,005 и р=0,003 соответственно). Дефицит и недостаточность 25(OH)D чаще регистрировались у пациентов с СД в сравнении с пациентами без углеводных нарушений (89 и 10% против 69 и 19% соответственно), при этом оптимальный уровень чаще встречался у пациентов без СД (12 и 1% соответственно) (рис. 2). Более выраженный дефицит 25(OH)D у пациентов с ХБП и СД, вероятнее всего, обусловлен не только причинами, связанными с алиментарным дефицитом витамина D в питании и недостаточным пребыванием на солнце, но и особенностями его метаболизма у данной категории пациентов.

ОБСУЖДЕНИЕ

По последним прогнозам экспертов, к 2040 г. ХБП станет пятой по значимости причиной смерти среди населения [12], а заболеваемость СД в аналогичном году возрастет до 642 миллионов человек во всем мире [13]. Дуэт ХБП и СД представляет собой глобальные вызовы здравоохранению XXI века, поскольку характеризуется неуклонно нарастающей распространенностью в популяции, инвалидизирующими осложнениями и высокими показателями смертности. Диабетическая болезнь почек (ДБП) является основной причиной терминальной стадии заболевания почек во всем мире, развивающейся как итог взаимоотягощающей комбинации ВГПТ, ХБП и СД, в патогенезе которых важная роль отводится дефициту витамина D. В настоящем обсуждении рассмотрен вопрос влияния витамина D на развитие и течение ХБП у пациентов с СД, а также проанализирована возможность применения добавок витамина D в качестве дополнительного элемента терапии.

В 2010 г. Tervaert с соавт. сообщили о новой классификации поражений почек, включающей поражение канальцев, интерстиция и/или сосудов [14]. Такая классификация была необходима, поскольку у значительного процента больных с СД при нарушении почечной фильтрации не наблюдается повышенная экскреция белка с мочой. Кроме того, у многих пациентов с СД1 наблюдается протеинурия без сопутствующих изменений СКФ. Интересно, что классические стадии нефропатии могут не встречаться у пациентов с СД2, поскольку в таком случае вклад в почечное повреждение вносят и ряд других факторов, что практически не позволяет дифференцировать классическую ДН, основанную на определении экскреции белка. Поскольку исследования осложнений СД, в частности нефропатии, зачастую носят обсервационный характер и не содержат данных биопсии ДН, в англоязычной литературе термин ДН реклассифицировали в понятие ДБП. Установлено, что пациенты с любым типом СД и низким уровнем витамина D в сыворотке крови подвергаются повышенному риску развития ДБП с последующим прогрессирующим ухудшением почечной функции [15–19]. Так, в ретроспективном, обсервационном исследовании с участием 240 пациентов с ХБП и 60 пациентов без нее изучалась связь уровней 25(OH)D с функцией почек на различных стадиях ХБП. Пациенты были сгруппированы в зависимости от стадии ХБП. По результатам уровни 25(OH)D в сыворотке были значительно ниже у пациентов с ХБП, чем у пациентов без ХБП (p<0,05) и положительно коррелировали со стадией ХБП (ХБП 5: 7,74±2,90, ХБП 4: 8,44±2,53, ХБП 3: 10,31±3,36), по сравнению с контрольной группой: 29,43±10,15 нг/мл) [20]. В другом поперечном исследовании с участием 300 пациентов с СД показано, что наличие ХБП достоверно связано с дефицитом витамина D (p=0,043), при этом пациенты с ХБП в 1,7 раза чаще имели дефицит витамина D, чем пациенты без нее [21], что также нашло отражение и в проведенном исследовании. Ray S. с соавт. в своем перекрестном исследовании оценивали уровни витамина D у 72 пациентов с СД и впервые диагностированной ХБП 4 и 5 стадий. Уровень витамина D у больных ХБП 4-й стадии составил 19,15 (IQR 13,6–23,4) нг/мл, у больных с ХБП 5-й стадии — 10,95 (IQR 9,3–16,4) нг/мл (р=0,006). Также наблюдалась значительная отрицательная корреляция между уровнями альбумин-креатининового соотношения и 25(OH)D (p=0,002) [17]. Недавний систематический обзор и метаанализ оценили влияние применения витамина D на 1464 пациента с ДБП. Кальцитриол, альфакальцидол и витамин D3 не только уменьшали экскрецию белка с мочой, но и снижали уровни ключевых маркеров воспаления, включая высокочувствительный С-реактивный белок, TNF-α и IL-6, при этом не влияли на сывороточный креатинин, рСКФ или гликемический контроль [22]. Тем не менее рекомендации KDIGO, обновленные в 2017 г., декларируют корректировать дефицит и недостаточность витамина D при ХБП с СКФ <60 мл/мин/1,73 м с помощью лечебных стратегий, предоставляемых населению в целом, вне зависимости от наличия или отсутствия СД. Согласно тем же рекомендациям, при приеме добавок витамина D у пациентов на преддиализном этапе следует использовать нативные формы и резервировать лечение активными формами и его аналогами для более тяжелого или прогрессирующего течения ВГПТ [6]. Применения нативного витамина D вызывают растущий интерес в литературе, поскольку имеются доказательства активности фермента 1-α-гидроксилазы во внепочечных клетках, что дает возможность периферического превращения 25(OH)D в кальцитриол [23]. В таблице 3 суммированы рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), которые оценивали применения колекальциферола по биохимическим и клинически значимым конечным точкам [24].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СД является ведущей причиной ХБП. Дефицит витамина D часто встречается при ХБП и играет важную роль в патогенезе ВГПТ у пациентов c СД. В настоящее время многочисленные исследования утверждают, что витамин D является возможным ренопротектором, однако до сих пор остается открытым вопрос оптимальной дозировки и формы витамина D, которая позволит эффективно уменьшить риск развития и/или замедлить прогрессирование поражения почек у пациентов с СД.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Авдеева В.А. — написание основного текста рукописи; Сячина С.Н. — обработка полученных данных; Суплотова Л.А. — редактирование основного текста рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой ее части.