Консенсус экспертного совета российской ассоциации по остеопорозу по длительному лечению бисфосфонатами при остеопорозе

ВВЕДЕНИЕ

Остеопороз — системное заболевание скелета, характеризующееся снижением прочности кости и склонностью к переломам, распространенность которого увеличивается с возрастом. Переломы, вызванные остеопорозом, представляют серьезную проблему для здравоохранения Российской Федерации, сопровождаясь снижением качества жизни пациента, а порой инвалидизацией и высокой смертностью [1]. Бисфосфонаты — наиболее часто применяемые лекарственные средства для лечения остеопороза и снижения риска переломов, которые были внедрены в клиническую практику более 30 лет назад. Группа бисфосфонатов включает пероральные (алендроновая кислота, ризедроновая кислота, ибандроновая кислота) и парентеральные (золедроновая кислота, ибандроновая кислота) препараты. К настоящему времени довольно большой контингент пациентов с остеопорозом в течение длительного времени принимает бисфосфонаты. Этот факт поднимает вопросы сохранения клинического эффекта, развития побочных явлений препаратов на фоне продолжительного приема, а также возможности прекращения или перерыва в их использовании.

Российская ассоциация по остеопорозу создала экспертную группу, целью которой было обсуждение преимуществ и рисков длительной терапии остеопороза бисфосфонатами, способов оценки эффективности лечения при их длительном приеме, стратегии временного прекращения лечения бисфосфонатами («лекарственные каникулы») и разработка рекомендаций для практикующих врачей по ведению пациентов на длительной терапии бисфосфонатами. Экспертами был проведен анализ имеющейся научной литературы по этим вопросам и подготовлены обзоры, опубликованные в 3 и 4 номерах журнала «Остеопороз и остеопатии» за 2023 год [2–10]. На рабочем совещании экспертной группы были обсуждены выводы обзоров и на их основе сформулирован консенсус по ведению пациентов с остеопорозом, получающих терапию бисфосфонатами. Настоящий консенсус не обсуждает вопросы выбора лекарственного препарата на момент диагностики остеопороза, которые были изложены ранее группой экспертов Российской ассоциации по остеопорозу [11].

КОНСЕНСУС ЭКСПЕРТНОГО СОВЕТА

Цель и продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами

Целью лечения остеопороза, в том числе бисфосфонатами, является предотвращение первого перелома или последующих, если терапия была назначена уже после перенесенного остеопорозного перелома. При длительной терапии остеопороза бисфосфонатами польза от лечения превышает риск побочных эффектов.

Рекомендованная минимальная продолжительность лечения пероральными бисфосфонатами составляет 5 лет, парентеральными бисфосфонатами — 3 года. Более длительным лечение должно быть у пациентов, перенесших перелом проксимального отдела бедренной кости, компрессионный перелом позвонка, множественные переломы костей. Также более продолжительное лечение может потребоваться в следующих случаях: возраст 75 лет и старше, указание на перелом бедра у родителей, низкий индекс массы тела пациента, высокие исходные показатели FRAX (10-летний риск основных остеопоротических переломов — 30% и более), высокий риск падений, низкая приверженность терапии. Во всех этих случаях лечение может быть продолжено до 10 лет пероральными бисфосфонатами и до 6 лет парентеральными бисфосфонатами, после чего необходимо обсудить возможность перерыва в лечении. При необходимости продолжительность лечения может быть еще более длительной при индивидуальном рассмотрении соотношения пользы и риска.

Как контролировать эффективность лечения бисфосфонатами

Клиническим маркером эффективности лечения является отсутствие переломов типичных для остеопороза локализаций. Суррогатными маркерами эффективности лечения являются минеральная плотность костной ткани (МПК) и маркеры костного обмена. Контроль эффективности лечения осуществляется следующим образом.

• Регулярное, но не чаще одного раза в 12 месяцев измерение МПК в позвоночнике и проксимальном отделе бедренной кости при рентгеновской двуэнергетической абсорбциометрии (Dual energy X-rays absorptiometry, DXA). При этом наилучшим маркером эффективности является измерение МПК в общем показателе бедра (Total Hip).
• Исследование маркеров костного обмена (маркер костной резорбции СТх и/или маркер костеобразования PINP) исходно до начала лечения и через 3 месяца. Достаточно оценивать один маркер, но в одной лаборатории. Важно убедиться, что исследование проводится на одних и тех же лабораторных анализаторах и наборах. Снижение маркеров костного обмена через 3 мес. после начала лечения бисфосфонатами на 30% и более свидетельствует об ответе на лечение. В дальнейшем возможен их контроль раз в 6–12 мес. Неадекватный ответ маркеров костного ремоделирования является ранним сигналом о необходимости дополнительного обучения пациента правилам приема медикаментов, поиска вторичных причин остеопороза или смены терапии.
• Оценка перенесенных на фоне лечения переломов, в том числе компрессионных переломов тел позвонков при регулярной рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника, даже при отсутствии жалоб или усиления имевшегося болевого синдрома со стороны позвоночника не реже 1 раза в 2 года. У пациентов, принимающих пероральные глюкокортикоиды, целесообразно проводить рентгенографию позвоночника 1 раз в год вследствие частого асимптомного течения переломов позвонков.

Решение о продолжении лечения

Если лечение бисфосфонатами исходно не планировалось на более длительный срок (см. выше), пациентам, получившим пероральные бисфосфонаты в течение 5 лет либо парентеральные бисфосфонаты в течение 3 лет, рекомендуется продолжить лечение до 10 лет пероральными и до 6 лет парентеральными бисфосфонатами в следующих случаях:

• при появлении за время лечения нового перелома (переломы черепа, костей кистей, стоп, лодыжки не считаются остеопорозными и не учитываются);
• при сохранении показателей МПК в позвоночнике и/или проксимальном отделе бедренной кости в зоне остеопороза (Т-критерий -2,5 СО и ниже);
• при появлении новых значимых факторов риска, таких как снижение веса на 10% и более, впервые выявленные заболевания, приводящие к развитию остеопороза (сахарный диабет, ревматоидный артрит, хроническая обструктивная болезнь легких, хронические заболевания печени, синдром мальабсорбции, длительно нелеченый тиреотоксикоз, первичный гиперпаратиреоз и другие), прием пероральных глюкокортикоидов или ингибиторов ароматазы более 3 месяцев.

В этих же случаях можно рассмотреть переход с пероральных бисфосфонатов на парентеральные или с любых бисфосфонатов на деносумаб или терипаратид.

Признаки неэффективности лечения, требующие коррекции

Лечение бисфосфонатами считается неэффективным, если на его фоне развился один из следующих сценариев.

• Произошли два и более низкоэнергетических перелома (переломы черепа, костей кистей, стоп, лодыжки не считаются остеопорозными и не учитываются).
• Произошли один низкоэнергетический перелом и
• а) снижение МПК на 4% в проксимальном отделе бедренной кости или на 5% в позвоночнике через 12–24 месяца терапии за два последовательных измерения или
• б) снижение уровня маркеров костного обмена через 6 мес. лечения менее, чем на 25% от исходного визита.
• Снижение МПК на 4% в бедренной кости или на 5% в позвонках через 12–24 месяца терапии за два последовательных измерения иснижение уровня маркеров костного обмена через 6 мес. лечения менее, чем на 25% от исходного визита.

При оценке ответа на терапию следует также учитывать высокий риск падений, которые являются важной причиной переломов и требуют дополнительных вмешательств.

При появлении у пациента вышеописанных признаков неэффективности лечения рекомендуется оценка приверженности, регулярности приема препаратов кальция и витамина D, поиск вторичных причин остеопороза или смена терапии: перевод с таблетированных бисфосфонатов на внутривенные, с внутривенных бисфосфонатов на деносумаб или терипаратид.

Критерии достижения эффекта и принятие решения о перерыве в лечении бисфосфонатами

Достижение эффекта от лечения бисфосфонатами можно оценить не ранее, чем через 5 лет приема пероральных бисфосфонатов и 3 года — парентеральных. Критериями достижения эффекта являются отсутствие новых переломов на фоне лечения в сочетании с повышением МПК до зоны остеопении (Т-критерий выше -2.5 СО). У пациентов с переломом в анамнезе целью могут быть еще более высокие показатели (Т-критерий выше -2.0 СО). Если лечение бисфосфонатами было начато при МПК в зоне остеопении, тогда показателем эффективности будет повышение МПК выше наименьшего значимого изменения (least significant change, LSC)¹.

При достижении эффекта может быть принято решение о перерыве в лечении бисфосфонатами (но не о его завершении!).

Наблюдение за пациентом во время перерыва в лечении бисфосфонатами и принятие решения о возобновлении лечения

В начале наблюдения за пациентом, которому рекомендован перерыв в лечении бисфосфонатами, необходимо выполнить рентгенографию грудного и поясничного отделов позвоночника с рентгеноморфометрией для дальнейшего контроля за состоянием тел позвонков и измерить МПК позвоночника и проксимального отдела бедренной кости. Также целесообразно определить маркеры костного метаболизма (достаточно оценивать один маркер).

При дальнейшем наблюдении рекомендуется ежегодное проведение рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника с рентгеноморфометрией, измерение МПК, определение маркеров костного обмена (если были исследованы перед перерывом в лечении; важно убедиться, что исследование проводится на одних и тех же лабораторных анализаторах и наборах), оценка появления новых переломов и новых факторов риска остеопороза и переломов, а также риска падений.

Рекомендуемая длительность перерыва в лечении бисфосфонатами составляет 1–3 года при предшествующей терапии пероральными бисфосфонатами и 2–3 года — после курса внутривенных бисфосфонатов. По окончании этого срока необходимо рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Лечение следует возобновить в том числе раньше планируемого срока в следующих случаях:

• возраст пациента старше 75 лет;
• у пациента развились новые переломы, в том числе компрессионные деформации тел позвонков или усиление степени имевшихся деформаций, выявленные при контрольной рентгеноморфометрии;
• отмечено снижение МПК на 4% в проксимальном отделе бедренной кости или на 5% в позвоночникеза два последовательных измерения;
• на фоне перерыва в лечении отмечен рост уровня маркеров костного обмена на 30% и более;
• решение о перерыве в лечении принято у пациента, у которого не были достигнуты целевые показатели МПК;
• имеются множественные или тяжелые сопутствующие заболевания, а также такие факторы риска, как курение, злоупотребление алкоголем, высокий риск падений, перелом бедра у родителей;
• появились другие предикторы прогрессирования остеопороза:

отмечена потеря веса более чем на 10% от веса в начале перерыва; впервые выявленные заболевания: сахарный диабет, ревматоидный артрит, хронические заболевания печени, мальабсорбция, длительно нелеченый тиреотоксикоз, первичный гиперпаратиреоз и другие заболевания, приводящие к остеопорозу, начат прием лекарственных препаратов, ассоциирующихся с остеопорозом, например, прием пероральных глюкокортикоидов или ингибиторов ароматазы в течение 3 и более месяцев.

Контроль и предупреждение возможных побочных эффектов при лечении бисфосфонатами

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта при длительном приеме пероральных бисфосфонатов встречаются нечасто. Тем не менее появление новых жалоб должно послужить основанием для решения вопроса о проведении дополнительных исследований. При выявлении патологии желудочно-кишечного тракта, ограничивающей дальнейший прием пероральных бисфосфонатов, рекомендован перевод пациента на парентеральные препараты.

В редких случаях длительная терапия бисфосфонатами может осложняться возникновением атипичного перелома бедренной кости (АПБ) или медикаментозного остеонекроза челюсти (МОНЧ).

АПБ — крайне редкое осложнение лечения бисфосфонатами. Это — перелом бедренной кости с нетипичной для остеопороза локализацией — в диафизе бедренной кости дистальнее малого вертела и проксимальнее надмыщелков. Продромальным симптомом атипичного перелома бедренной кости на фоне лечения бисфосфонатами является появление постоянной ноющей боли в бедре. Для исключения начинающегося атипичного перелома показана рентгенография или компьютерная томография бедренной кости. Иногда линию начинающегося перелома можно увидеть при магнитно-резонансной томографии или денситометрическом исследовании. Более тщательное наблюдение в отношении этого нежелательного явления должно быть направлено на пациентов с азиатской этнической принадлежностью, лиц, использующих глюкокортикоиды более года или страдающих ревматоидным артритом, а также на тех, кто продолжает принимать бисфосфонаты 8 лет и более. При случившемся атипичном переломе бедренной кости прием бисфосфонатов необходимо прекратить, для лечения можно назначить терипаратид.

МОНЧ — редкое, но серьезное осложнение терапии бисфосфонатами, проявляющееся в челюстно-лицевой области в виде одного или нескольких некротических поражений кости, видимых или определяемых при зондировании через внутри- или внеротовой свищ и сохраняющихся в течение по меньшей мере 8 недель без ответа на соответствующую терапию. Существенно снижают риск МОНЧ следующие мероприятия, проведенные до начала антирезорбтивной терапии. Это — санация полости рта и своевременное проведение инвазивных процедур высокого риска (удаление зубов с плохим прогнозом, лечение гингивита, подгонка протезов и др.). Перед началом антирезорбтивной терапии необходимо рекомендовать пациенту консультацию стоматолога для санации полости рта и проведения плановых инвазивных денто-альвеолярных вмешательств. Особое внимание следует уделять пациентам с факторами риска МОНЧ: более старший возраст, женский пол, курение, плохое состояние полости рта (кариес, плохо подогнанные протезы, пародонтит и др.), наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, химиотерапия и лечение глюкокортикоидами.

На фоне терапии бисфосфонатами помогут снизить риск развития МОНЧ профилактическая чистка зубов, своевременное пломбирование зубов, проведение нетравматичных процедур и протезирование без фиксации в кости, а также обучение пациента принципам гигиены полости рта.

Пациентам с низким риском МОНЧ, к числу которых относится большинство пациентов с остеопорозом, элективная денто-альвеолярная хирургия не противопоказана. При необходимости стоматологического вмешательства вопрос о перерыве в лечении бисфосфонатами необходимо решать индивидуально с учетом факторов риска МОНЧ. Однако к настоящему времени нет убедительных доказательств преимущества перерыва в лечении бисфосфонатами в отношении развития МОНЧ. Поэтому большинству пациентов с остеопорозом и низким риском МОНЧ перерыв в лечении бисфосфонатами на время инвазивного стоматологического вмешательства не требуется.

Не рекомендуется совмещать по времени введение золедроновой кислоты и плановое денто-альвеолярное вмешательство. Последнее лучше проводить за 2–3 мес. до очередного введения препарата.

Повышение приверженности лечению бисфосфонатами

Низкая приверженность лечению бисфосфонатами может служить важной причиной его неэффективности. Об этом, а также о целях лечения остеопороза, возможных побочных эффектах и их профилактике необходимо информировать пациента перед началом лечения, в том числе с помощью образовательных программ («Школа по остеопорозу»).

При наблюдении за пациентом, получающим бисфосфонаты, рекомендуется контролировать приверженность лечению, а также правильность приема пероральных бисфосфонатов. Пациентов, самостоятельно прекративших лечение остеопороза, следует мотивировать его возобновить, а в дальнейшем необходимо тщательно отслеживать приверженность данным вами рекомендациям. В ряде случаев может понадобиться перевод пациента на парентеральные препараты.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Врачи, занимающиеся лечением пациентов с остеопорозом, на основе рекомендаций данного консенсуса смогут выбрать адекватную продолжительность лечения бисфосфонатами, оценить эффективность и безопасность терапии, принимать решение о перерыве в лечении и его возобновлении. Внедрение в клиническую практику этих рекомендаций позволит повысить эффективность применения бисфосфонатов, предупреждать их побочные эффекты, а также улучшить приверженность пациентов лечению.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.