Резолюция Национального междисциплинарного совета экспертов «Применение высокодозного витамина D для профилактики и лечения дефицита витамина D, в том числе у коморбидных пациентов, в практике эндокринологов, ревматологов, геронтологов и терапевтов/ВОП»

ВВЕДЕНИЕ

В Москве 02 декабря 2023 года состоялся Совет экспертов «По применению высокодозного колекальциферола (5000, 50 000 МЕ) для лечения и профилактики дефицита витамина D у коморбидных пациентов» с участием ведущих экспертов — эндокринологов, геронтологов, ревматологов, фармакологов и терапевтов, в рамках которого обсуждались новые возможности применения высокодозного витамина D у коморбидных пациентов, нуждающихся в коррекции дефицита или недостаточности витамина D.

Мы представляем консенсус по назначению высокодозного витамина D в матричной форме производства (ВDМФ, 5000 МЕ и 50 000 МЕ) в клинических условиях.

КОНСЕНСУС ЭКСПЕРТНОГО СОВЕТА

Дефицит витамина D — это состояние, характеризующееся снижением концентрации 25(ОН)D в крови ниже оптимального уровня, которое может приводить к снижению всасывания кальция в кишечнике, развитию вторичного гиперпаратиреоза и повышению риска переломов вследствие нарушения минерализации скелета (остеомаляции), а также миопатии [1][2].

Низкое содержание витамина D в большинстве продуктов питания само по себе представляет риск развития его дефицита, вероятность которого повышается при аллергии на молочный белок, непереносимости лактозы, вегетарианстве и веганстве [3]. Таким образом, основным источником витамина D становится образование его в коже под действием УФ-лучей. Однако на сегодняшний день имеются рекомендации по уменьшению времени пребывания на солнце и применению солнцезащитных кремов, уменьшающих синтез витамина D в коже на 95–98%. Способность кожи к продукции витамина D снижается с возрастом, и у пожилых лиц ниже по крайней мере в 3 раза в сравнении с молодыми людьми. Люди с темным тоном кожи имеют естественную защиту от ультрафиолетового излучения, и им требуется как минимум в 3–5 раз более длительная экспозиция солнечного излучения, чтобы выработать такое же количество витамина D, как человеку со светлой кожей [1][2]. История витамина D насчитывает более 100 лет, когда этот витамин был выделен, определены его источники и физиологическая роль в развитии такого заболевания, как рахит. Настоящим прорывом стало понимание того, как восполнять дефицит витамина D у детей при помощи искусственного УФ-облучения. В СССР существовала программа, целью которой было обеспечение населения, в первую очередь детей, пищевыми источниками витамина D (например, рыбой), а также запущена программа профилактики рахита у детей (кварцевание). Предпринятые меры дали результат. Количество детей с рахитом существенно снизилось, чуть позже были выпущены методические рекомендации с указанием лечебной курсовой дозы витамина D 15 000–25 000 МЕ в течение 30–40 дней.

С 2000-х гг. в клиническую практику широко внедрено определение уровня витамина D в сыворотке крови.

Общепризнанной является роль витамина D (D-гормона) в качестве гормона, участвующего в кальциево-фосфорном обмене. D-гормон необходим для всасывания кальция и нормальной минерализации скелета. Вместе с тем наличие рецептора к D-гормону во многих органах и тканях позволило говорить о его плейотропных эффектах [4–7]. Целый ряд когортных исследований показал связь между низким уровнем витамина D и риском развития тяжелых социально-значимых заболеваний, таких как онкологические и сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз и патологические переломы, сахарный диабет, инфекционные заболевания, депрессия, и даже летальности. [6–16]. Результаты этих исследований привели к резкому повышению интереса к витамину D и оценке возможностей данного нутриента для профилактики социально-значимых заболеваний. Однако целый ряд рандомизированных контролируемых исследований применения витамина D или плацебо не показал преимуществ назначения колекальциферола по сравнению с плацебо у лиц с исходно достаточным уровнем витамина D (около 30 нг/мл) и его повышения до 50–60 нг/мл для предупреждения развития онкологических заболеваний, сахарного диабета, падений и переломов, летальности [17–20].

Вместе с тем результаты этих исследований не отменяют возможность негативного влияния дефицита витамина D на здоровье населения. Так, хотя в целом по популяции терапия витамином D не была эффективна для снижения риска больших кардиоваскулярных событий (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и кардиоваскулярная смерть) у лиц с достаточным содержанием витамина D [21], следует обратить особое внимание на популяцию больных с выраженным дефицитом витамина D (уровень 25(ОН)D 0—9 нг/мл). Cогласно исследованию Biobank (проспективное когортное исследование UK Biobank, ≈500 000 пациентов в возрасте 37–73 лет), риск развития больших кардиоваскулярных событий у данной когорты пациентов повышается на 90%, и терапия витамином D у пациентов с выраженным его дефицитом может способствовать улучшению ситуации [22].

С учетом географического расположения Российской Федерации, климатических особенностей нашего региона и отсутствия обогащения витамином D продуктов питания, проблема дефицита витамина D является чрезвычайно актуальной. Очевидно, что устранение дефицита любого нутриента должно нести положительное влияние на здоровье населения, а устранение дефицита витамина D, который участвует во многих процессах как D-гормон, может иметь лучший терапевтический эффект и положительное влияние на здоровье населения.

Для выработки единого мнения и рекомендаций по применению колекальциферола в практике врачей первичного звена и врачей специалистов в России, а также в связи с появлением нового высокодозного препарата витамина D: колекальциферол 5000 (ВDМФ 5000) и колекальциферол 50 000 (ВDМФ 50 000) международных единиц (МЕ) в 1 таблетке в отечественной практике был собран экспертный совет ведущих специалистов. Одной из его задач было акцентировать внимание собравшихся на подготовке Алгоритма принятия решения для врача первичного звена. Следование этому алгоритму позволило бы терапевту или врачу общей практики (ВОП) в течение короткого времени, отведенного стандартами ОМС для приема во взрослой амбулаторной сети, определить пациентов группы риска, которым может быть назначен прием препаратов витамина D для восполнения дефицита/недостаточности этого нутриента без предварительной лабораторной диагностики, основываясь только на анамнезе и наличии у пациента определенных синдромов и состояний, существенно повышающих риск развития дефицита/недостаточности витамина D. Кроме того, предполагалось сориентировать врачей по выбору схем дозирования профилактического и лечебного приема колекальциферола в составе таблеток ВDМФ 5000 и 50 000 МЕ.

Эпидемиология дефицита витамина D

Согласно результатам различных исследований, до 80% всего населения Российской Федерации могут иметь недостаток или дефицит витамина D.

Были проведены эпидемиологические исследования в РФ на различных территориях, отличающихся по инсоляции и среднегодовой температуре, которые показали, что у 37% пациентов, не имеющих факторов риска, уровень витамина D был определен как крайне низкий. При оценке результатов, полученных на территориях РФ, можно наблюдать разные показатели, однако доля населения с дефицитом витамина D среди различных половых, возрастных и физиологических групп (дети, взрослые, беременные, мужчины, женщины) находятся в пределах от 56 до 96% [23] (рис. 1).

Уровень дефицита витамина D не зависит от экономических условий. Определенная связь прослеживается в зависимости от времени года, однако даже в самые благополучные периоды частота дефицита витамина D остается высокой, в том числе у молодых людей [23] (рис. 2).

Не менее печальная картина и в детской популяции. Несмотря на то, что для детей принята программа профилактики рахита, исследования показывают, что при обычном питании у детей старше 3 лет при формировании костной ткани наблюдается достаточно глубокий дефицит витамина D.

Распространенность дефицита витамина D увеличивается с возрастом и, с учетом ускоряющегося старения населения РФ, соответственно, необходимы корректирующие меры по устранению дефицита/недостатка витамина D. Своевременная и адекватная терапия витамином D у пожилых пациентов с дефицитом этого нутриента может способствовать улучшению заживления переломов, профилактике падений и коррекции саркопении, а также имеются данные о более высокой летальности в когортах с выраженным дефицитом витамина D по сравнению с группами населения с его нормальным содержанием [13][14][24][25].

В когортных исследованиях среди населения старшей возрастной группы прием витамина D в течение 12 месяцев положительно влиял на улучшение когнитивных функций пациентов с болезнью Альцгеймера и сосудистыми нарушениями [15][16].

Таким образом, в независимости от возраста, пола и региона проживания, население РФ, включая пожилых, взрослых, детей старше 3 лет, подростков и людей молодого возраста находится в группе высокого риска дефицита/недостаточности витамина D. Существуют специально выделенные группы населения с еще более высокой распространенностью дефицита витамина D, для которых можно рекомендовать активный скрининг на дефицит витамина D.

Совет экспертов особо отметил необходимость СКРИНИНГА НА ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D и внесения в Клиническое рекомендации положения о праве терапевта/врача общей практики назначать исследование уровня витамина D в сыворотке крови у пациентов, предрасположенных к развитию недостаточности/дефицита витамина D: остеопороз; остеомаляция; лица со скелетно-мышечной болью; хроническая болезнь почек; печеночная недостаточность; синдромы мальабсорбции (например, муковисцидоз, воспалительные заболевания кишечника, бариатрическая хирургия, радиационный энтерит); гиперпаратиреоз; хроническое лечение препаратами, влияющими на метаболизм витамина D (например, противосудорожными, противотуберкулезными препаратами, глюкокортикоидами, лекарствами от СПИДа, противогрибковыми средствами, холестирамином); хронические аутоиммунные заболевания (например, рассеянный склероз, ревматоидный артрит); беременные и кормящие женщины; пациенты домов престарелых или госпитализированные пациенты; пожилые люди (>65 лет) в целом; пожилые люди с падениями или нетравматическими переломами в анамнезе; заболевания, образующие гранулемы (например, саркоидоз, туберкулез, гистоплазмоз, бериллиоз, кокцидиомикоз); ожирение (ИМТ≥30 кг/м²); пациенты с болезнью Альцгеймера и сосудистыми нарушениями в анамнезе; пациенты, придерживающиеся вегетарианства или строгой диеты с целью быстрого снижения веса; пациенты монголоидной и негроидной расы (темной кожей, иммигрировавшие из другого региона).

На чем основано понятие целевых уровней витамина D

Много споров возникает относительно уровня витамина D, который следует считать целевым или нормальным. Так, при традиционном подходе с расчетом референсных значений витамина D, по данным группы здоровых добровольцев, нижнее значение референсного интервала снижалось по мере удаления от экватора. Стало очевидно, что необходим другой подход для определения оптимального уровня витамина D.

Существует два ключевых метода оценки достаточного уровня витамина D:

1. соотношение уровня витамина D и уровня паратгормона. Уровень витамина D считается достаточным, когда паратгормон выходит на плато, то есть перестает дальше увеличиваться [26];
2. соотношение уровня витамина D и минерализации скелета по данным костных биопсий. Уровень витамина D считается оптимальным, когда наблюдается нормальная минерализация скелета и полностью отсутствуют признаки нарушений минерализации остеоида [27].

Все результаты исследований показывают, что уровень витамина D около 30 нг/мл, измеренный иммунологическими методами, является значением, при котором паратгормон выходит на плато и полностью отсутствуют нарушения минерализации по данным костных биопсий. Вместе с тем сохраняются споры об определении нормальной границы выше 20 нг/мл, так как степень нарушений минерализации и подъема паратгормона в диапазоне 20–30 нг/мл минимальная.

Профилактические и лечебные дозы колекальциферола и группы населения, которые в этом особенно нуждаются, согласно Российским и международным клиническим рекомендациям по витамину D [2][28–33].

В рамках экспертного совета рассмотрены международные и российские клинические рекомендации по профилактике и лечению дефицита витамина D [1][2][34]. В целом суточная профилактическая доза колекальциферола составляет 800–4000 МЕ и может быть увеличина до 5000–10 000 МЕ у лиц с морбидным ожирением. При этом доза колекальциферола с профилактическими целями может быть рекомендована 1 раз в неделю или 1 раз в месяц, например, 2000 МЕ в день = 14 000 МЕ в неделю или 50 000МЕ 1 раз в месяц, что может существенно повысить комплаентность пациентов.

Для лечения дефицита витамина D (уровень 25(ОН)D≤20 нг/мл) у взрослых наиболее часто рекомендуется применение 50 000 МЕ 1 раз в неделю, в течение 8 недель, с последующим переходом на прием профилактических доз витамина D.

Для лечения недостаточности витамина D (уровень 25(ОН)D 20–29 нг/мл) у взрослых необходимо принимать по 50 000 МЕ 1 раз в неделю, в течение 4 недель, с последующим переходом на прием профилактических доз витамина D.

Очевидно, что необходимость профилактического применения препарата зависит от обеспеченности региона ультрафиолетом. Согласно рекомендациям стран восточной Европы, куда вошла Россия, профилактические дозы колекальциферола следует принимать с ноября по апрель для всего населения и круглогодично для лиц старше 65 лет, т.к. в этом возрасте витамин D в коже практически не синтезируется [2].

Назначение лечебных доз препарата колекальциферола (50 000 МЕ) возможно однократно у лиц, перенесших низкотравматичный перелом [2].

При этом при выявлении дефицита витамина D и назначении лечебных доз колекальциферола показан контроль эффективности проводимой терапии через 2 месяца (контроль проводить через 3–4 дня после приема последней терапевтической дозы).

Совет экспертов рекомендовал внести определение исходного уровня кальция, фосфора, креатинина и щелочной фосфатазы в крови для пациентов, находящихся в группе риска по недостаточности/дефициту витамина D, если планируется назначение лечебных доз витамина D.

Совет экспертов рекомендовал внести поправки в приказы о диспансеризации по включению проактивного определения уровня витамина D (скрининга) у пациентов, находящихся в группах высокого риска развития недостаточности/дефицита витамина D (см. выше группы скрининга на дефицит витамина D).

Клиническая фармакология, эффективность и безопасность приема высоких доз витамина D

ВDМФ — новый высокодозный препарат витамина D c содержанием колекальциферола 5000 МЕ и 50 000 МЕ в одной таблетке. Препарат ВDМФ имеет преимущества формы выпуска (матричной таблетки), что позволяет обеспечивать сохранность от воздействия факторов окружающей среды и более равномерное всасывание колекальциферола, точность дозирования и высокую биодоступность лекарственного препарата [35][36], с достижением максимальной концентрации витамина D от начала получения терапевтических доз через 7 суток.

Форма выпуска препарата ВDМФ в таблетках представляет в своей основе матричный каркас — многоуровневую ячеистую структуру из натурального желатина. Из порошка колекальциферола формируются сыпучие микрочастицы, покрытые липидными комплексами, и путем напыления под высоким давлением колекальциферол, покрытый липидными комплексами в виде «бусин» помещается в ячейки матрикса. Множество матричных слоев соединяются между собой и формируют таблетку (рис. 3 и 4). Таблетка покрывается снаружи пленочной оболочкой, резистентной к воздействию кислой среды желудочного сока.

Таким образом, выход колекальциферола из матричной таблетки происходит в тонком кишечнике путем медленной диффузии из матричного каркаса покрытых липидной оболочкой молекул колекальциферола, что как раз и позволяет обеспечить равномерность всасывания и точность дозирования препарата

Исследования показали, что прием высоких доз колекальциферола 50 000 МЕ быстрее и эффективнее повышает уровень 25(ОН)D в сыворотке крови, чем при низкодозных курсах [37][38]. С точки зрения безопасности было показано, что высокодозная схема приема витамина D безопасна и эффективна у коморбидных пациентов с метаболическим синдромом [39]. В таблице 1 представлены варианты приема таблеток ВDМФ на рекомендуемые профилактические и лечебные дозы колекальциферола.

Результатом прошедшего совета экспертов стала Резолюция совета экспертов, содержащая рекомендации по назначению колекальциферола без направления на анализ крови для исследования уровня витамина D с целью профилактики его дефицита в различные возрастные периоды и в зависимости от времени года, а также выделенные группы пациентов, имеющие факторы риска и нуждающиеся в своевременной коррекции дефицита/недостаточности витамина D. Данные рекомендации могут быть применены в работе врача первичного звена (терапевт/ВОП) для того, чтобы своевременно обратить внимание и выделить на приеме пациентов с наибольшим риском развития дефицита/недостаточности витамина D, провести скрининг названного состояния путем оценки уровня витамина D в сыворотке крови и назначить необходимую терапию.

Эксперты рекомендовали широко использовать ВDМФ (50 000 МЕ, 5000 МЕ) в качестве препарата высокодозного витамина D в рамках зарегистрированной инструкции по применению — в качестве препарата выбора для профилактики и лечения дефицита/недостаточности витамина D, с учетом быстрого достижения терапевтического эффекта, хорошей переносимости и безопасности, связанной с особым механизмом высвобождения действующего вещества и удобства интермиттирующего приема для достижения большей комплаентности пациентов проводимому лечению.

Участники Совета экспертов высказали консолидированное мнение о необходимости следования врачами первичного звена (терапевтами, ВОП), а также специалистами — ревматологами, эндокринологами, травматологами, акушерами-гинекологами, нефрологами, гастроэнтерологами/гепатологами, гериатрами, кардиологами, неврологами, специалистами по бариатрической хирургии — клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых пациентов. Совет экспертов особо отметил необходимость внесения в стандарты оказания медицинской помощи населению положения о праве терапевта/ВОП назначать исследование уровня концентрации витамина D у пациентов, предрасположенных к развитию недостаточности/дефицита витамина D.

Эксперты постановили, что препараты колекальциферола (в частности препарат ВDМФ с дозировкой 50 000 МЕ и 5000 МЕ может быть востребован в РФ в рамках профилактики и устранения недостаточности/дефицита витамина D у широких слоев населения (табл. 1). Вместе с тем отдельно можно выделить некоторые группы пациентов, требующие дифференцированного подхода (табл. 2).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

• Уменьшают эффективность колекальциферола за счет увеличения скорости его биотрансформации в неактивные метаболиты либо замедления всасывания:

✓ противосудорожные лекарственные препараты (например, фенитоин);

✓ барбитураты и другие лекарственные препараты, которые вызывают индукцию печеночных ферментов;

✓ глюкокортикостероиды;

✓ противотуберкулезные препараты (изониацид и рифампицин);

✓ кетоконазол (угнетает как синтез, так и катаболизм 1,25(ОН)2-колекальциферола);

✓ гиполипидемические препараты;

✓ препараты-ингибиторы липаз (орлистат), секвестранты желчных кислот (холестирамин).

• Повышают концентрацию колекальциферола:

✓ одновременный прием других препаратов, содержащих колекальциферол, активные метаболиты витамина D и их аналоги.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, дефицит витамина D является значимой проблемой в Российской Федерации, и устранение дефицита этого нутриента имеет высокий потенциал по снижению частоты нарушений минерализации скелета, а также ряд других положительных эффектов, которые особенно актуальны при установленном дефиците нутриента. Применение высокодозных таблеток ВDМФ, Девилам 5000 и 50 000 МЕ позволяет добиться достаточной концентрации витамина D в сыворотке крови и существенно улучшить комплаентность и удобство пациента, что особенно актуально у коморбидных пациентов с большим количеством ежедневно принимаемых препаратов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.