Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия: Представление клинического случая

АКТУАЛЬНОСТЬ

Гиперкальциемия — это синдром, подтвержденный лабораторно при повышении уровня кальция крови выше 2,55 ммоль/л [1]. В настоящее время, по данным скрининга уровня кальция в трех регионах России, проведенного ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, частота встречаемости гиперкальциемии составляет более 3% среди взрослого населения [2].

Наиболее частой причиной гиперкальциемии среди госпитализированных больных Banu S. и соавт. выделяют злокачественные новообразования, первичный гиперпаратиреоз (ПГТП), интоксикацию витамином D, хроническую болезнь почек (ХБП), распространенность которых составляет 49, 11, 8 и 5% соответственно [3]. Приведенные данные аналогичны результатам ранее опубликованных научных трудов. В большинстве исследований в качестве основных причин, приводящих к гиперкальциемии, авторы отмечают наличие онкологических заболеваний и ПГПТ [4–7]. У подавляющего количества пациентов в России гиперкальциемия диагностируется отсрочено,ввиду того, что кальций не является обязательным общетерапевтическим анализом крови [8]. Одной из наиболее редких, но достаточно важных причин, которые следует учитывать у пациентов с выявленной гиперкальциемией, является синдром семейной гипокальциурической гиперкальциемии (СГГ).

В данной статье представлен клинический случай диагностики СГГ у пациентки с длительной гиперкальциемией.

ОБЗОР КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Пациентка Т., 47 лет, госпитализирована в специализированное эндокринологическое отделение ГБУЗ ТО «ОКБ №1» г. Тюмень для дифференциальной диагностики гиперкальциемического синдрома. При поступлении пациентка предъявляла жалобы на общую слабость, периодические тянущие боли в икроножных мышцах, повышенную потливость в ночное время, сухость во рту.

Из анамнеза заболевания известно, что впервые было обнаружено повышение уровня общего кальция при обследовании после перенесенной новой коронавирусной инфекции.

Пациентка самостоятельно прошла обследование и обратилась к эндокринологу в 2022 г. с результатами: кальций общий — 3,01 ммоль/л (2,15–2,50), паратгормон (ПТГ) — 150,5 пг/мл (15–65). При выполнении УЗИ околощитовидных желез (ОЩЖ) объемных образований в проекции ОЩЖ не выявлено. Проведена сцинтиграфия с ОФЭКТ-КТ, где определялись признаки образования правой верхней ОЩЖ (без указания размеров в медицинской документации). Проконсультирована хирургом, рекомендовано хирургическое лечение. В марте 2023 г. проведена паратиреоидэктомия верхней и нижней ОЩЖ справа. В послеоперационном периоде при контрольном исследовании определялись гиперкальциемия 2,7 ммоль/л (2,15–2,50) и повышенные значения ПТГ — 91 пг/мл (15–65). По данным морфологического обследования картина соответствовала узловому зобу, персистенции вилочковой железы. В мае 2023 г. выполнена повторная сцинтиграфия с ОФЭКТ-КТ — признаков очаговой патологии ОЩЖ не выявлено. При амбулаторном дообследовании: ПТГ — 10,4 пмоль/л (1,45–10,41), кальций общий — 3,04 ммоль/л (2,15–2,50), 25(ОН)витамин D — 18 нг/мл. В мае 2023 г. проходила обследование, результаты биохимических и гормональных анализов крови представлены в таблице 1. На основании данных двухэнергетической рентгеновской денситометрии данных за остеопороз не получено: в поясничном отделе позвоночника минеральная плотность — в пределах ожидаемых показателей для данной возрастной группы (Z-критерий = -1,6SD). В шейке бедренной кости минеральная плотность — в пределах ожидаемых показателей для данной возрастной группы (Z-критерий = -0,9SD).

В связи с невозможностью обнаружить аденому ОЩЖ выполнена ПЭТ-КТ, заключение: картина жиросодержащего образования в паратрахеальной клетчатке на границе шеи и средостения слева, с незначительно повышенной метаболической активностью 11С-холина (более вероятно, эктопированная долька вилочковой железы, менее вероятно — липоаденома эктопированной паращитовидной железы). Иных очагов повышенного метаболизма 11С-холина на уровне исследования не выявлено.

В связи с наличием образования при выполнении ПЭТ КТ, сохраняющейся гиперкальциемией 16.07.2023 г. пациентка повторно госпитализирована в хирургическое отделение для выполнения паратиреоидэктомии. Лабораторные показатели представлены в таблице 1.

После выполнения оперативного лечения произведено морфологическое исследование, где в представленном материале обнаружена вилочковая железа с сохранной гистологической структурой. Ткани ОЩЖ и аденомы ОЩЖ в доставленном материале отсутствовали.

Из анамнеза жизни известны следующие сопутствующие заболевания: дислипидемия, хронический гастродуоденит в стадии ремиссии, язва двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии, миома матки, эндометриоз. Гинекологический анамнез: menses с 13 лет, регулярные, беременностей — 2, аборты — 1, роды — 1 (вес ребенка при рождении 4320 г). Аллергологический анамнез отягощен. Аллергическая реакция на новокаин, анальгин, проявляющаяся развитием анафилактического шока.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Данные объективного осмотра: общее состояние удовлетворительное, положение активное, сознание ясное. Слизистые чистые, кожные покровы физиологической окраски и влажности. Лимфоузлы интактные. Периферических отеков нет. Щитовидная железа не увеличена, мягко-эластической консистенции, безболезненная при пальпации, узловые образования не определяются. Сатурация: 98%. Форма грудной клетки нормостеническая, при пальпации безболезненная. Дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧСС — 68 уд/мин, пульс ритмичный. АД на правой руке: 110/75 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные, шумы не выслушиваются. Язык влажный, зев без гиперемии. Живот не вздут, безболезненный, мягкий. Селезенка не пальпируется, печень по краю реберной дуги. Стул оформленный, мочеиспускание свободное.

В ходе лабораторного обследования при проведении дифференциальной диагностики гиперкальциемического синдрома исключен парапротеинемический гемобластоз — миеломная болезнь (иммуноглобулины A, M, G, свободные легкие цепи иммуноглобулинов лямбда и каппа, белковые фракции крови — в пределах референса). Суточная потеря белка в моче — 0,02 г/сут. На рентгенографии черепа убедительных рентген-признаков, характерных для миеломной болезни, не визуализировалось.

С целью поиска причины гиперкальциемии исключены злокачественные новообразования. Онкомаркеры СА 19-9, СА 15-3, СА 125, РЭА, АПФ — в пределах референсных значений.

При выполнении инструментальных исследований, по результатам ЭКГ: синусовая тахикардия 96 в минуту. Нарушение внутрижелудочковой проводимости. Нарушение процессов реполяризации передне-перегородочной области ЛЖ в виде незначительной элевации сегмента ST в отведениях V2-V3.

ЭХОКГ: уплотнение створок аортального клапана. Незначительная аортальная регургитация. Полости сердца не увеличены. Сократительная способность миокарда левого желудочка в покое удовлетворительная. Незначительное количество выпота в полости перикарда; нижняя полая вена: 1,7 см, на вдохе коллабирует более 50%; правый желудочек в м режиме: 2,8 см;

УЗИ ОМТ, УЗИ ОБП, УЗИ почек: без очаговой патологии.

По данным лабораторных и инструментальных исследований, были исключены основные причины гиперкальциемического синдрома. Дальнейшим этапом дифференциальной диагностики произведен расчет почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина. Данное соотношение составило менее 0,01, на основании чего заподозрена СГГ и при выписке рекомендован прием цинакальцета в дозировке 30 мг/сут, а также обследование кровных родственников на наличие гиперкальциемии. В сентябре 2023 г. пациентка проконсультирована эндокринологом в НМИЦ эндокринологии в формате телемедицинской консультации (ТМК): исходя из представленных данных у пациентки нельзя исключить семейную доброкачественную гипокальциурическую гиперкальциемию, рекомендовано обследование кровных родственников пациентки и наблюдение показателей кальций-фосфорного обмена в динамике на фоне адекватного питьевого режима, ограничения кальций-содержащих продуктов в питании и продолжения приема цинакальцета в дозе 30 мг/сут с последующим контролем кальция, скорректированного на альбумин.

Повышенные уровни кальция общего и ПТГ обнаружены у сына, отца, брата и племянников пациентки (таблица 2).

На фоне приема цинакальцета пациенткой зарегистрированы следующие показатели: кальций общий — 2,76 ммоль/л (2,10–2,55), кальций, скорректированный по альбумину, — 2,7 ммоль/л, ПТГ — 15,9 пмоль/л (1,45–10,41) от 09.10.2023 г.

ОБСУЖДЕНИЕ

СГГ — это редкое аутосомно-доминантное заболевание с низкой экскрецией кальция с мочой и легкой гиперкальциемией, с нормальным или незначительно превышающим референсные значения уровнем ПТГ [9]. Оценка отношения почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина является методом дифференциальной диагностики СГГ и ПГПТ, однако для подтверждения диагноза необходимо выполнение генетического исследования. По данным некоторых авторов, частота встречаемости СГГ составляет 74 на 100 000 населения [10]. Истинную распространенность СГГ среди населения оценить довольно сложно, поскольку длительное время у большей части пациентов заболевание протекает бессимптомно. Однако в зависимости от степени повышения уровня кальция крови, СГГ может сопровождаться такими симптомами, как полидипсия, полиурия, мышечная слабость, утомляемость, артралгия, а также диагностируются такие заболевания, как остеопороз, желчно- и мочекаменная болезнь, хронический панкреатит. При гиперкальциемии с выраженной симптоматикой может потребоваться коррекция уровня кальция.

СГГ — это наследственное заболевание, вызванное дефектом кальций-чувствительных рецепторов (CaSR) в почках и околощитовидных железах (ОЩЖ). CaSR регулируют фосфорно-кальциевый обмен, поддерживая уровень ионизированного кальция в сыворотке крови в очень узком диапазоне (0,9–1,2 ммоль/л), главным образом за счет контроля секреции ПТГ и реабсорбции кальция в почечных канальцах [11][12]. В зависимости от вариаций последовательности генов выделяют 3 типа СГГ. Наиболее распространенным вариантом является СГГ 1-го типа, на его долю приходится более 65% всех случаев. Он вызван изменением последовательности гена CaSR на хромосоме 3, в настоящее время известно более 230 патогенных вариаций последовательностей. Степень потери функции рецептора и тяжесть гиперкальциемии определяется локализацией и изменением аминокислот в гене CaSR. СГГ 2 и 3 типа вызваны вариациями последовательностей генов GNA11 и AP2S1 соответственно, на хромосоме 19, что приводит к дисфункции пути передачи сигналов кальция через субъединицу G-белка [13]. Мутации гена GNA11, вызывающие СГГ 2 типа, распространены реже и встречаются у менее 1% людей, проходящих генетическое тестирование. СГГ 3 типа встречается в менее 10% случаев и чаще других ассоциируется с гиперкальциемией, гипермагниемией, гипофосфатемией и остеопорозом [14].

Обычно СГГ является доброкачественным заболеванием и у большей части пациентов не вызывает специфических осложнений. Уровни кальция сыворотки и ПТГ остаются стабильными на протяжении многих лет наблюдения. Важно отметить, что субтотальная паратиреоидэктомия не является методом лечения СГГ. В улучшении чувствительности CaSR к кальцию фармакологическую роль играют кальцимиметики, которые являются агонистами CaSR [15]. Обзоры научных работ показывают успехи лечения СГГ 1 типа цинакальцетом с нормализацией концентрации кальция в сыворотке [16][17][18]. Препарат усиливает чувствительность CaSR к внеклеточному кальцию в клетках ОЩЖ, тем самым снижая секрецию ПТГ. Также сообщается об успешном лечении цинакальцетом СГГ 2 и 3 типа [19][20].

В представленном клиническом случае при выполнении дифференциальной диагностики гиперкальциемического синдрома на основании результатов лабораторного и инструментального обследования прежде всего были исключены миеломная болезнь, синдром МЭН, паранеопластическая гиперкальциемия. При дальнейшем дообследовании и получении отношения почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина менее 0,01, была заподозрена СГГ, для подтверждения диагноза и выполнения генетического исследования пациентка направлена в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

В феврале 2024 г. пациентка госпитализирована в отделение патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена отдела ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с целью верификации диагноза и определения дальнейшей тактики ведения. Пациентке выполнено секвенирование по Сэнгеру, в гене CASR (NM 000388.4) в 4 экзоне выявлен вариант c.554G>A, p. (Arq185Gln) в гетерозиготном состоянии (rs104893689). Таким образом, установлен заключительный диагноз: «Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия».

При дообследовании ближайших родственников пациентки, в связи с выявленной гиперкальциемией у сына (пациент К.), проведено стационарное обследование в условиях детского отделения опухолей эндокринной системы ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Результаты лабораторного обследования представлены в таблице 3.

При выполнении УЗИ ЩЖ и ОЩЖ эхографических признаков структурной патологии щитовидной железы не выявлено, данных за наличие гиперплазии или аденомы ОЩЖ не получено. Пациенту К. выполнено секвенирование по Сэнгеру. В гене CASR (NM_000388.4) в 4 экзоне выявлен вариант с.554G>А p. (Arg185Gln) в гетерозиготном состоянии (rs104893689); патогенный. Выставлен диагноз: «Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия. Микролитиаз обеих почек».

Согласно результатам генетического исследования, у пациентки и ее сына выявлены нарушения последовательности генов CaSR, что соответствует СГГ 1 типа. По данным литературных источников, для СГГ наиболее часто характерна легкая, бессимптомная гиперкальциемия, но в представленном нами случае описаны эпизоды умеренной степени гиперкальциемии, что не соответствует общемировым сведениям. Вероятно, высокие значения кальция общего и ионизированного явились причиной диагностических ошибок на первых этапах ведения пациентки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СГГ является генетическим аутосомно-доминантым заболеванием, характеризующимся сниженным уровнем кальция мочи и повышенным уровнем кальция крови в сочетании с нормальным или превышающим референсные значения уровнем ПТГ. Представленный случай демонстрирует необходимость проведения дифференциальной диагностики гиперкальциемического синдрома и подчеркивает важность расчета отношения почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина. В настоящее время этот метод является наиболее доступным и позволяет избежать необоснованного выполнения паратиреоидэктомии. При подтверждении диагноза СГГ следует рекомендовать соответствующее обследование ближайшим родственникам пациента.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Судницына А.С. — концепция, поиск литературы и написание текста; Ляпунова А.И. — концепция, поиск литературы и написание текста; Суплотова Л.А. — концепция, поиск литературы и написание текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Благодарим сотрудников лаборатории общей, молекулярной и популяционной генетики ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» (зав. лабораторией д.б.н., доцент Попов Сергей Владимирович) за проведение генетических исследований.

Согласие пациента. Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Остеопороз и остеопатии».