Оценка эффективности терапии бисфосфонатами взрослых пациентов с несовершенным остеогенезом

Обоснование: Несовершенный остеогенез (НО) — это редкое наследственное заболевание соединительной ткани, характеризующееся снижением плотности костной ткани и рецидивирующими низкотравматическими переломами. На сегодняшний день бисфосфонаты (БФ) при НО используются с целью увеличения плотности кости и снижения количества новых переломов, однако имеющиеся данные касаются преимущественно использования БФ у детей. При этом, благодаря раннему началу антирезорбтивной терапии, все большее количество пациентов с НО достигают совершеннолетия, что требует определения показаний и оценки эффективности терапии БФ у взрослых пациентов с НО.

Цель исследования: Оценка эффективности терапии бисфосфонатами у взрослых пациентов с несовершенным остеогенезом.

Материалы и методы: Проведено продольное сравнительное исследование 45 пациентов с НО на базе клиники Башкирского государственного медицинского университета. 24 пациента однократно получили золедроновую кислоту 5мг/100 мл внутривенно капельно. Минеральная плотность костной ткани (МПК) определялась при помощи рентгеновской денситометрии. Уровень болевого синдрома оценивался при помощи визуально-аналоговой шкалы. Оценка дисплазии соединительной ткани (ДСТ) проводилась по модифицированной таблице Т.И. Кадуриной.

Результаты: Статистически значимые различия наблюдались при сравнении ИМТ у пациентов с I и III (23,6±4,6; 28,5±5,9; p=0,0183), I и V (23,6±4,6; 30,8±8,2; p=0,014) типами НО. Статистически значимых различий уровней балльно-количественной оценки ДСТ, болевого синдрома по ВАШ и z-критерия между разными типами заболевания не наблюдалось. У пациентов, получивших БФ в КБГМУ наблюдалось статистически значимое уменьшение болевого синдрома (p<0,0001) и увеличение уровня z-критерия (p=0,045) через год после введения препарата, независимо от наличия лечения бисфосфонатами ранее. При проведении корреляционного анализа у пациентов с НО обнаружена умеренная обратная связь между МПК и количеством переломов (r=-0,488, p=0,001), умеренная прямая связь между степенью выраженности ДСТ и уровнем болевого синдрома (r=0,408, p=0,005). Количество переломов также коррелировало с ИМТ (r=0,337, p=0,024).

Заключение: У взрослых пациентов с НО сохраняются низкие уровни показателей МПК и z-критерия, и присутствует умеренный постоянный болевой синдром в костях, не связанный с переломами. Интенсивность данных показателей не зависит от наличия предыдущей терапии бисфосфонатами. Лечение БФ является эффективным, так как наблюдалось статистически значимое увеличение МПК и z-критерия по результатам денситометрии, и статистически значимое уменьшение уровня болевого синдрома в костях. Основными показаниями для введения БФ являются: наличие переломов в течение года, низкие показатели денситометрии (z-критерий<-2,0), наличие умеренного постоянного болевого синдрома в костях (ВАШ>5 баллов).

1. Marom R, Rabenhorst BM, Morello R. Osteogenesis imperfecta: an update on clinical features and therapies. Eur J Endocrinol. 2020;183(4):R95-R106. https://doi.org/10.1530/EJE-20-0299

2. Forlino A, Marini JC. Osteogenesis imperfecta. Lancet. 2016;387(10028):1657-71. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00728-X

3. Aksornthong S, Patel P, Komarova SV. Osteoclast indices in osteogenesis imperfecta: systematic review and meta-analysis. JBMR Plus. 2024;8(11):ziae112. https://doi.org/10.1093/jbmrpl/ziae112

4. Малыгина А.А., Гребенникова Т.А., Тюльпаков А.Н., Белая Ж.Е. Несовершенный остеогенез как причина летального исхода. Остеопороз и остеопатии. 2018;21(1):23-27. https://doi.org/10.14341/osteo9733

5. Westerheim I, Cormier-Daire V, Gilbert S, O’Malley S, Keen R. Osteogenesis Imperfecta: A study of the patient journey in 13 European countries. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):331. https://doi.org/10.1186/s13023-024-03345-0

6. Гребенникова Т.А., Гаврилова А.О., Тюльпаков А.Н., Тарбаева Н.В., Белая Ж.Е., Мельниченко Г.А. Первое в России описание клинического случая несовершенного остеогенеза v типа с тяжелыми деформациями скелета, обусловленного мутацией с.119С>T в гене IFITM5. Остеопороз и остеопатии. 2019;22(2):32-3. https://doi.org/10.14341/osteo12103

7. Vuorimies I, Toiviainen-Salo S, Hero M, Mäkitie O. Zoledronic acid treatment in children with osteogenesis imperfecta. Horm Res Paediatr. 2011;75(5):346-53. https://doi.org/10.1159/000323368

8. Kumar C, Panigrahi I, Somasekhara Aradhya A, Meena BL, Khandelwal N. Zoledronate for Osteogenesis imperfecta: evaluation of safety profile in children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016;29(8):947-52. https://doi.org/10.1515/jpem-2015-0351

9. Scheres LJJ, van Dijk FS, Harsevoort AJ, van Dijk ATH, Dommisse AM, Janus GJM, et al. Adults with osteogenesis imperfecta: Clinical characteristics of 151 patients with a focus on bisphosphonate use and bone density measurements. Bone Rep. 2018;8:168-172. https://doi.org/10.1016/j.bonr.2018.04.009

10. Liu W, Lee B, Nagamani SCS, Nicol L, Rauch F, Rush ET, et al. Approach to the Patient: Pharmacological Therapies for Fracture Risk Reduction in Adults With Osteogenesis Imperfecta. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(7):1787-1796. https://doi.org/10.1210/clinem/dgad035

11. Тюрин А.В., Давлетшин Р.А., Муратова Р.М. Роль фенотипов дисплазии соединительной ткани в оценке риска развития соматической патологии. Казанский медицинский журнал. 2014; 95(4):501-505. https://doi.org/10.17816/KMJ1830

12. Tyurin A, Merkuryeva E, Zaripova A, Markova T, Nagornova T, Dantsev I, et al. Does the c.-14C>T Mutation in the IFITM5 Gene Provide Identical Phenotypes for Osteogenesis Imperfecta Type V? Data from Russia and a Literature Review. Biomedicines. 2022;10(10):2363. https://doi.org/10.3390/biomedicines10102363

13. Валеева ДИ, Хусаинова РИ, Хусаинова ЛН, Тюрин АВ. Наследственные заболевания человека со скелетной патологией – молекулярный патогенез и клиническая характеристика. Медицинский совет. 2024;18(5):202–213. https://doi.org/10.21518/ms2024-138

14. Merkuryeva Е, Мarkova T, Tyurin A, Valeeva D, Kenis V, Sumina M, et al. Clinical and Genetic Characteristics of Calvarial Doughnut Lesions with Bone Fragility in Three Families with a Reccurent SGMS2 Gene Variant. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8021 https://doi.org/10.3390/ijms24098021

15. Zapata-Cornelio FY, Jin Z, Barton DC, Jones AC, Wilcox RK. A methodology for the generation and non-destructive characterisation of transverse fractures in long bones. Bone Rep. 2018;8:221-228. https://doi.org/10.1016/j.bonr.2018.04.007

16. Hald JD, Folkestad L, Harslf T, Lund AM, Duno M, Jensen JB, et al. Skeletal phenotypes in adult patients with osteogenesis imperfecta-correlations with COL1A1/COL1A2 genotype and collagen structure. Osteoporos Int. 2016;27(11):3331-3341. https://doi.org/10.1007/s00198-016-3653-0

17. Lindahl K, Åström E, Rubin CJ, Grigelioniene G, Malmgren B, Ljunggren Ö, et al. Genetic epidemiology, prevalence, and genotype-phenotype correlations in the Swedish population with osteogenesis imperfecta. Eur J Hum Genet. 2015;23(8):1112. https://doi.org/10.1038/ejhg.2015.129

18. Wekre LL, Eriksen EF, Falch JA. Bone mass, bone markers and prevalence of fractures in adults with osteogenesis imperfecta. Arch Osteoporos. 2011;6(1):31-8. https://doi.org/10.1007/s11657-011-0054-z

19. Seikaly MG, Kopanati S, Salhab N, Waber P, Patterson D, Browne R, et al. Impact of alendronate on quality of life in children with osteogenesis imperfecta. J Pediatr Orthop. 2005;25(6):786-91. https://doi.org/10.1097/01.bpo.0000176162.78980.ed

20. Chevrel G, Schott AM, Fontanges E, Charrin JE, Lina-Granade G, Duboeuf F, et al. Effects of oral alendronate on BMD in adult patients with osteogenesis imperfecta: a 3-year randomized placebo-controlled trial. J Bone Miner Res. 2006;21(2):300-6. https://doi.org/10.1359/JBMR.051015

21. Bishop N, Harrison R, Ahmed F, Shaw N, Eastell R, Campbell M, et al. A randomized, controlled dose-ranging study of risedronate in children with moderate and severe osteogenesis imperfecta. Journal of Bone and Mineral Research. 2010;25(1):32–40. https://doi.org/10.1359/jbmr.090712

22. Bishop N, Adami S, Ahmed SF, Antón J, Arundel P, Burren CP, et al. Risedronate in children with osteogenesis imperfecta: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. 2013;382(9902):1424–1432 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61091-0

23. Yang T, Grafe I, Bae Y, Chen S, Chen Y, Bertin TK, et al. E-selectin ligand 1 regulates bone remodeling by limiting bioactive TGF-β in the bone microenvironment. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(18):7336-41. https://doi.org/10.1073/pnas.1219748110

24. Nencini S, Ringuet M, Kim DH, Chen YJ, Greenhill C, Ivanusic JJ. Mechanisms of nerve growth factor signaling in bone nociceptors and in an animal model of inflammatory bone pain. Mol Pain. 2017;13:1744806917697011. https://doi.org/10.1177/1744806917697011

25. Ghilardi JR, Röhrich H, Lindsay TH, Sevcik MA, Schwei MJ, Kubota K, et al. Selective Blockade of the Capsaicin Receptor TRPV1 Attenuates Bone Cancer Pain. The Journal of Neuroscience. 2005;25(12):3126–3131. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3815-04.2005

26. Denk F, Bennett DL, McMahon SB. Nerve Growth Factor and Pain Mechanisms. Annu Rev Neurosci. 2017;40(1):307–325. https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-072116-031121

27. Koewler NJ, Freeman KT, Buus RJ, Herrera MB, Jimenez-Andrade JM, Ghilardi JR, et al. Effects of a Monoclonal Antibody Raised Against Nerve Growth Factor on Skeletal Pain and Bone Healing After Fracture of the C57BL/6J Mouse Femur. Journal of Bone and Mineral Research. 2007;22(11):1732–1742. https://doi.org/10.1359/jbmr.070711

28. Mantyh PW. Mechanisms that drive bone pain across the lifespan. Br J Clin Pharmacol. 2019;85(6):1103–1113. https://doi.org/10.1111/bcp.13801

29. Chapurlat RD, Gensburger D, Jimenez-Andrade JM, Ghilardi JR, Kelly M, Mantyh P. Pathophysiology and medical treatment of pain in fibrous dysplasia of bone. Orphanet J Rare Dis. 2012;7(Suppl 1):S3 https://doi.org/10.1186/1750-1172-7-S1-S3