Остеомаляция — это метаболическое системное заболевание скелета, характеризующееся нарушением минерализации костного матрикса у взрослых. [1] Фосфопеническая остеомаляция опухолевого генеза, также известная как онкогенная остеомаляция, представляет собой редкий паранеопластический синдром, вызванный мезенхимальными опухолями, которые секретируют фактор роста фибробластов 23 (ФРФ23). ФРФ23 является фосфатурическим гормонм, который ингибирует реабсорбцию фосфатов в почках и нарушает метаболизм витамина D, в результате чего развивается гипофосфатемия, гиперфосфатурия, снижается уровень активного витамина D. [2] На начальных этапах довольно трудно верифицировать заболевание, поскольку жалобы большинства пациентов являются неспецифичными: слабость, усталость, диффузные боли в костях, и могут быть расценены как проявления поражений мышц и суставов. В дальнейшем отмечается нарастание выраженности симптомов с появлением выраженной мышечной слабости вплоть до атрофии мышц, изменением походки («утиная») и развитием низкотравматичных переломов. При длительном и тяжелом течении онкогенной остеомаляции у взрослых могут развиться деформации скелета: искривление позвоночника, деформация грудной клетки и костей таза, реже – длинных трубчатых костей. Кроме того, в ряде случаев могут возникать расстройства психоэмоциональной сферы.

Впервые онкогенная остеомаляция была описана в конце ХХ века, а активно диагностироваться начала только с 2008 года. В связи с редкостью заболевания эпидемиология неизвестна. В мире описано около 350 клинических случаев, при этом 200 из них в последние 10 лет. Прогрессирование клинической картины онкогенной остеомаляции за счет постепенного роста опухоли, увеличения секреции ФРФ23 и снижения фосфора в крови приводит к инвалидизации пациентов в среднем через 2 года, а к полной иммобилизации и развитию дыхательной недостаточности через 4-5 лет от начала заболевания. [1] С другой стороны, при своевременной диагностике и удалении новообразования возможна полная реабилитация пациента. [1] В 2008 году в ФРФ23-секретирующих опухолях были обнаружены соматостатиновые рецепторы и для определения локализации новообразования стали применяться радионуклидные технологии с использованием меченых радиоактивным изотопом аналогов соматостатина. Хирургическое иссечение образования является единственным патогенетическим методом лечения, поскольку оно полностью и быстро нормализует ранее измененный метаболизм фосфатов. [3]

В статье представлен клинический случай успешной поэтапной диагностики заболевания с последующим хирургическим удалением опухоли, секретирующей ФРФ23, которое привело к ремиссии заболевания.

Пациентка Г. впервые обратилась в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в возрасте 34 лет с жалобами на боли в поясничном отделе позвоночника и нижних конечностях, выраженную мышечную слабость, трудности самостоятельного передвижения. На момент осмотра: рост 140 см (снижение в росте на 20 см за последние несколько лет), масса тела 41 кг, индекс массы тела 20,9 кг/м2. Обращают на себя внимание кифосколиотическая деформация грудной клетки и позвоночника, вальгусная деформация нижних конечностей, выраженная гипотрофия мышц, ограничения движения в шейном отделе, плечевых, локтевых, кистевых суставах.

Из анамнеза известно, что в 10 лет диагностирован сахарный диабет 1 типа. С 27 лет появились боли в тазобедренных суставах и поясничном отделе позвоночника, развилась мышечная слабость в ногах. В дальнейшем отмечалось прогрессирование симптомов, появились трудности при ходьбе – передвижение с помощью кресла-каталки с 33 лет.

Длительное время ухудшение состояния пациентки связывали с проявлениями сахарного диабета – показатели гликемии в течение дня выше индивидуальных целевых значений, частые гипогликемии. Пациентка проходила курсы восстановительного лечения в различных по профилю стационарах, которые не приводили к положительному эффекту. Согласно результатам лабораторного исследования крови, за последние годы неоднократно определялся повышенный уровень щелочной фосфатазы, однако дальнейшее обследование не проводилось. Уровни общего и ионизированного кальция, паратиреоидного гормона (ПТГ), витамина D в крови были в пределах референсных показателей. За месяц до госпитализации впервые был исследован уровень фосфора в крови, который оказался резко снижен до 0,43 ммоль/л (0,87–1,45). Тогда же по результатам рентгенографии выявлены множественные переломы костей таза, перестроечные переломы шеек обеих бедренных костей, множественные двояковогнутые деформации тел позвонков.

На момент поступления пациентка получала интенсифицированную базис-болюсную инсулинотерапию, альфакальцидол 2 мкг утром, колекальциферол 15 000 МЕ 1 раз в неделю.

При обследовании в стационаре были выявлены: гипофосфатемия, гиперфосфатазия, снижение тубулярного индекса реабсорбции фосфора на фоне нормальных показателей уровня кальция и ПТГ (Табл. 1). Учитывая клинико-лабораторные признаки (гипофосфатемия в сочетании с низким тубулярным индексом реабсорбции фосфора, высокий уровень щелочной фосфатазы; множественные переломы и деформации скелета) и данные анамнеза (начало заболевания во взрослом возрасте) поставлен диагноз фосфопеническая форма остеомаляции опухолевого генеза. Была инициирована терапия препаратами фосфора (перед назначением исключена мочекаменная болезнь), увеличена доза альфакальцидола до 4 мкг. На фоне лечения уровень фосфора повысился до 0,66 ммоль/л. отмечалось значительное улучшение состояния пациентки, уменьшение болевого синдрома в костях. При соматостатин-рецепторной сцинтиграфии c пентетреотидом в режиме однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) найдено образование сосудистого генеза в левой подколенной области диаметром 3 см, наиболее вероятно соответствующее ФРФ23-секретирующей опухоли (Рис.1, Рис.2). Локализация образования подтверждена по результатам МСКТ нижних конечностей.

Таблица 1. Результаты лабораторного обследования пациентки Г. при обращении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

Рис. 1. Планарная сцинтиграфия с 99mTc-тектротидом пациентки Г.

Комментарий: очаги физиологического накопления радиофармпрепарата в печени, сердце, почках, месте инъекции. Патологический очаг в левой коленной области.

Рис. 2. Результаты ОФЭКТ-КТ пациентки Г. Отмечается очаг накопления радиофармпрепарата в области левого коленного сустава

В ФГБУ "НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова" Минздрава России проведено хирургическое иссечение ФРФ23-секретируещего образования. Гистологическое исследование: фосфатурическая мезенхимальная опухоль соединительнотканного характера. В контрольных анализах крови через 10 дней после операции уровень фосфора вырос до 1,01 ммоль/л (0,74–1,52), через 3 месяца – до 1,44 ммоль/л (0,74–1,52), что свидетельствует о ремиссии заболевания. Для ускорения минерализации скелета в послеоперационном периоде назначены препараты кальция и витамина D. Через 6 месяцев после оперативного лечения отмечается выраженное улучшение общего самочувствия пациентки, появление мышечной силы, расширение физической активности – передвижение с помощью опоры на костыли.

Онкогенную остеомаляцию необходимо дифференцировать от наследственных форм рахита, а также приобретенных форм фосфопенической остеомаляции вследствие избыточного потребления фосфатсвязывающих антацидов и отравления тяжелыми металлами. [4] Для онкогенной остеомаляции характерно развитие во взрослом возрасте (средний возраст начала заболевания 50–55 лет), однако данная форма может встречаться и у детей. К лабораторным признакам заболевания относятся гипофосфатемия в сочетании с низким уровнем тубулярного индекса реабсорбции фосфатов (менее 85%), для расчета которого необходимо определить уровень фосфора и креатинина в крови и разовой порции мочи. Другие лабораторные изменения при онкогенной остеомаляции включают в себя гиперфосфатурию, гиперфосфатазию, нормокальциемию при нормальном или повышенном уровне ПТГ и снижение 25(OH) витамина D. [5] Для подтверждения наличия онкогенной остеомаляции также возможно определение в крови уровня ФРФ23 [6], однако данный анализ недоступен в рутинной клинической практике.

Первоочередной диагностической задачей, определяющей выбор лечебной тактики, является определение локализации ФРФ23-секретирующей опухоли. Поскольку ФРФ23-секретирующие опухоли могут возникать как в костях, так и в мягких тканях, быть локализованными в любом отделе тела (как в голове, так и в верхних или нижних конечностях), и, как правило, они очень маленького размера, то найти такие образования бывает сложно посредством таких методов визуализирующих исследований как мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Поэтому первым этапом топической диагностики опухоли является проведение радионуклидного исследования: сцинтиграфии с 111In-октреотидом/99mTc-тектротидом (октреоскан) или ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ или 68Ga. [7] Изображения октреоскана могут быть получены в виде плоских изображений или трехмерного изображения с помощью ОФЭКТ. При этом ОФЭКТ часто проводится совместно с КТ для определения анатомической локализации.

Изменения, выявленные при функциональной визуализации, должны быть подтверждены с использованием анатомической методов диагностики, поэтому на втором этапе диагностки проводят КТ или МРТ с контрастным усилением. [7] Если имеется несколько очагов, подозрительных в отношении ФРФ23-секретирующей мезенхимальной опухоли, возможно интраоперационное определение уровня ФРФ23 до и после иссечения образования, ориентируясь на степень снижения показателей. [8]

Единственным патогенетическим методом лечения, которое приводит к быстрому восстановлению пациента, является хирургическое удаление образования. Большинство ФРФ23-секретирующих опухолей представляют собой высокодифференцированные доброкачественные новообразования с умеренным темпом роста, однако их особенностью является непредсказуемость метастазирования и рецидивирования, поэтому при хирургическом удалении рекомендуются проводить расширенную резекцию образования. В литературе также описываются редкие случаи лечения заболевания с помощью лучевой терапии и радиочастотной абляции, но долгосрочные эффекты данных методов неизвестны. [9]

При отсутствии визуализации опухоли, а также в случаях, когда полная резекция невозможна, для компенсации нарушений фосфорного обмена используются препараты фосфора и активные метаболиты витамина D в высоких дозах. На фоне медикаментозной терапии, как правило, через несколько месяцев отмечается положительный клинический эффект в виде увеличения мышечной силы и расширения физической активности. Однако, лечение препаратами фосфора может приводить к гипокальциемии и, как следствие, повышению секреции ПТГ, что может способствовать развитию нефрокальциноза. Поэтому препараты фосфора назначаются на 1–1,5 года под регулярным контролем за показателями фосфорно-кальциевого обмена и функцией почек. Одним из наиболее новых и перспективных методов лечения неоперабельных опухолей, вызывающих онкогенную остеомаляцию, является моноклональное антитело к ФРФ 23 – буросумаб (KRN23). Ингибирование ФРФ23 буросумабом приводит к усилению реабсорбции фосфатов в почках и повышению уровня фосфора и активного витамина D в сыворотке крови. [10] В 2018 году буросумаб зарегистрирован в США и странах Европы для лечения X-сцепленной фосфопенической остеомаляции у взрослых и детей старше 1 года. В настоящее время, препарат находится во II фазе клинических исследований у взрослых с онкогенной остеомаляцией, которые проходят в США, Японии и Корее. [10] На момент подачи статьи в Российской Федерации препарат недоступен.

Своевременная диагностика онкогенной остеомаляции представляет трудности в связи с неспецифическим характером клинических симптомов, отсутствием рутинного определения уровня фосфора в крови и малой осведомленностью врачей об этом заболевании. Прогрессирование онкогенной остеомаляции приводит к необратимым костным деформациям, атрофии мышц и инвалидизации пациентов. Поэтапная топическая диагностика с последующим хирургическим удалением ФРФ23-секретирующего образования может привести к полному выздоровлению больных. Вместе с тем, и своевременное назначение медикаментозной терапии может улучшить качество жизни пациентов.

Согласие пациента. Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в журнале «Остеопороз и остеопатии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.