Несовершенный остеогенез (НО) также известен как «хрустальная болезнь», или болезнь Лобштейна–Вролика, – это редкое клинически гетерогенное заболевание, в основе которого лежит генетически детерминированное нарушение гистогенеза костной ткани, характеризующееся нарушением костной микроархитектоники, снижением минеральной плотности костной ткани (МПК), повышением хрупкости скелета и, как следствие, склонностью к множественным повторяющимся низкотравматичным переломам костей. У пациентов с НО в зависимости от типа заболевания отмечаются разной степени выраженности деформации конечностей, сине-голубые склеры, гипермобильность суставов, снижение слуха, нарушение формирования зубов, низкий рост. Распространенность НО в популяции составляет 6–7:100 000 новорожденных [1].

Первая классификация была предложена в 1979 г. Silence [2], когда на основании клинико-рентгенологических данных выделили 4 типа НО:

В 2000 г. Glorieux et al. описали несколько пациентов с НО, у которых в клинической картине присутствовали отличительные черты, не укладывающиеся ни в один из четырех типов НО. У пациентов не наблюдалось сине-голубых склер и признаков несовершенного дентиногенеза. Среди основных особенностей отмечались формирование гиперпластических костных мозолей после корригирующих операций и переломов, наличие прогрессирующей гетеротопической оссификации межкостной мембраны предплечья, вывих головки лучевой кости. Гистологическая картина костных биоптатов представляла собой сетчатоподобное, описанное как «mesh-like», расположение пластинок костной ткани. Таким образом, принимая во внимание особенности клинической картины, было предложено выделить V тип НО [3].

В дальнейшем было выявлено несколько генов, мутации в которых приводят к развитию НО [4], и классификация заболевания была расширена до 15 типов НО [5, 6]. В 2009 г. на собрании Международного комитета номенклатуры конституциональных нарушений скелета (INCDS), ввиду того, что использование генетической классификации в рутинной практике затруднительно, а также в связи с отсутствием ярких клинических особенностей новых типов, было принято решение использовать классификацию Sillence, основанную на клинических признаках, с добавлением V типа НО. Согласно последней классификации, для V типа НО характерны мутации в гене IFITM5 [7]. В настоящее время в зарубежной литературе описано около 150 пациентов с V типом НО, в отечественной – 1 клинический случай [8].

Ввиду редкой встречаемости данного заболевания приводим клиническое наблюдение пациентки с НО V типа, подтвержденным молекулярно-генетическим исследованием крови – мутация с.119С>T:p.S40L в гене IFITM5.

Пациентка М., 32 лет, обратилась в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с жалобами на боль в шее, спине, правом плечевом суставе и в обоих тазобедренных суставах, также беспокоили эпизоды учащенного сердцебиения.

При осмотре обращал на себя внимание внешний вид пациентки: низкорослость с укорочением и деформацией верхних и нижних конечностей во всех отделах с формированием контрактур суставов, выраженная сколиотическая S-образная деформация позвоночника, уплощение грудной клетки. Рост 95 см, вес 30 кг, ИМТ = 33,2 кг/м2. Наблюдалось значительное ограничение движений в правом лучезапястном, локтевом и обоих плечевых суставах, ограничение разгибания в левом локтевом суставе, атрофия мышц нижних конечностей. Из-за выраженной деформации скелета пациентка передвигалась исключительно с помощью кресла-каталки, а выполнение жизненно необходимых физиологических и бытовых потребностей сопряжено с постоянной помощью ухаживающих лиц.

Из анамнеза известно: первый перелом возник во внутриутробном периоде развития, диагноз НО был поставлен после рождения на основании клинической картины, молекулярно-генетическое исследование не проводилось. Следует отметить, что наследственный анамнез у пациентки не отягощен. В детском возрасте пациентка перенесла многочисленные переломы длинных трубчатых костей нижних и верхних конечностей, ключиц, ребер. В 7-летнем возрасте в течение года выполнено 5 этапных корригирующих операций с металлоостеосинтезом на бедренных и большеберцовых костях. В 13 лет пациентка утратила способность к самостоятельному передвижению, с того времени передвигается с помощью кресла-каталки. С 18 лет длительное время переломов не было.

С 26 лет пациентка получала терапию препаратами кальция (750 мг/сут) и альфакальцидолом (1,25 мкг/сут). В том же возрасте однократно вводилась золедроновая кислота 2,5 мг внутривенно капельно без развития осложнений, через год было проведено повторное введение золедроновой кислоты 2,5 мг. В 27 лет манифестировал артрит обоих тазобедренных суставов. В 28 лет с учетом эпизода почечной колики и отхождения конкремента почки отменены препараты кальция и витамина D. В возрасте 29 лет пациентка перенесла новый патологический перелом левого локтевого отростка с замедленной консолидацией. С 32 лет до момента госпитализации получала лечение колекальциферолом 5000 МЕ/сут.

В стационаре при исследовании фосфорно-кальциевого обмена (табл. 1) показатели в пределах референсных значений, отмечено повышение уровня остеокальцина до 47,42 нг/мл, что могло быть связано с наличием нового патологического перелома. Для оценки состояния позвоночника и грудной клетки проведена мультиспиральная компьютерная томография скелета (МСКТ) (рис. 1), по результатам которой выявлены множественные компрессионные переломы позвонков с формированием «рыбьих позвонков», выраженный S-образный сколиоз пояснично-грудного отдела позвоночника, атланто-аксиальный подвывих, умеренно выраженная платиспондилия, консолидированный перелом в костном отрезке XI ребра слева, частичное сращение костей предплечья. С учетом выраженной деформации скелета данные денситометрии оказались неинформативны.

Рис. 1. Мультиспиральная компьютерная томография пациентки М. Компрессионные переломы позвонков с формированием «рыбьих позвонков», выраженный S-образный сколиоз пояснично-грудного отдела позвоночника, атлантоаксиальный подвывих, умеренно выраженная платиспондилия, консолидированный перелом в костном отрезке XI ребра слева, частичное сращение костей предплечья.

Табл. 1. Данные лабораторных исследований пациентки М.

Принимая во внимание выраженную деформацию грудной клетки, жалобы на эпизоды учащенного сердцебиения, проведено обследование сердечно-сосудистой системы. Согласно эхокардиографическому исследованию клапанный аппарат без патологии, камеры сердца не расширены, нарушений локальной кинетики нет, диастолическая функция не нарушена, митральная и трикуспидальная регургитации незначительной степени. По результатам суточного мониторирования ЭКГ: ритм синусовый с эпизодами синусовой аритмии в период сна и бодрствования, пауз нет, PQ макс. 160 vc, частота сердечных сокращений (ЧСС) 79 уд/мин в течение дня, 66 уд/мин ночью и 74 уд/мин за весь период регистрации, максимальное значение ЧСС 134 уд/мин в 07:59, минимальное – 47 уд/мин в 03:50, зарегистрирована 1 одиночная суправентрикулярная экстрасистола, интервал ST–T без диагностически значимой динамики. Таким образом, на основании проведенного кардиологического обследования диагностирована синусовая тахикардия, назначен прием метопролола сукцината 50 мг/сут.

При госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России проведено молекулярно-генетическое исследование, по результатам которого выявлена мутация с.119С>T:p.S40L в гене IFITM5, что подтверждает диагноз НО V типа.

Учитывая молодой возраст пациентки, прогрессирующую деформацию скелета, многочисленные внепозвоночные переломы в анамнезе, неэффективность ранее назначенной терапии бисфосфонатами, Врачебной комиссией было принято решение о назначении анаболической терапии терипаратидом в дозе 20 мкг/сут подкожно в течение одного года, в сочетании с препаратами кальция 1000 мг/cут и колекальциферолом 2500 МЕ/сут.

Длительное время генетическая природа V типа НО оставалась неясной и только в 2012 г. была описана мутация в гене IFITM5: c.-14C>T [9, 10]. В 2014 г. найдена еще одна, менее распространенная мутация этого гена: с.119С>T:p.S40L [11, 12, 13]. К 2019 г. в литературе описано всего 5 пациентов [11–15], у которых выявлена данная мутация, в России не было описано ни одного клинического случая.

Патогенетический механизм развития клинико-рентгенологических проявлений V типа НО полностью не изучен, однако известно, что наибольшая экспрессия белка IFITM5 (interferon-induced transmembrane protein 5), также называемого BRIL-белком (bone-restricted IFITM-like protein) наблюдается в созревающих остеобластах, что свидетельствует о его роли в формировании и минерализации костной ткани [16, 17]. При изучении мышиной модели мутация в гене IFITM5 (c. – 14C> T) привела к нарушению остеобластогенеза, потере МПК, патологическим переломам, возникновению деформаций длинных трубчатых костей и неправильному развитию грудной клетки [18].

Согласно описанным ранее клиническим наблюдениям для V типа НО характерна вариабельность клинической симптоматики. Показано, что среди специфичных признаков формирование гипертрофической костной мозоли встречается не так часто, как оссификация межкостной мембраны и вывих головки лучевой кости. Интересно, что возникновение гипертрофической костной мозоли иногда является спонтанным явлением, не связанным с предшествующими операциями и переломами. Кроме того, отмечается, что мужчины более склонны к образованию гипертрофической костной мозоли, нежели женщины, а развитие тяжелого сколиоза, наоборот, чаще наблюдается у женщин [19, 20].

В 2019 г. были описаны новые клинические признаки V типа НО у пациентов из Китая (ханьцев): специфические черты лица (широко посаженные глаза, плоский нос, широкая челюсть, маленький рот с тонкими губами, короткий широкий лоб), контрактуры суставов; у нескольких пациентов был обнаружен коксартроз без четкого причинного механизма [19]. Для пациентов с мутацией с.119С>T:p.S40L в гене IFITM5 общим являлось возникновение переломов во внутриутробном периоде развития, выраженные деформации конечностей, низкорослость, компрессионные переломы позвонков, уплощенная грудная клетка, неспособность к самостоятельному передвижению, а также отсутствие формирования гипертрофической костной мозоли [15].

В представленном клиническом наблюдении пациентки М. впервые в России выявлена мутация с.119С>T:p.S40L в гене IFITM5. Наблюдается характерная для данного генотипа клиническая картина: развитие патологического перелома во внутриутробном возрасте, частичное сращение костей предплечья (по результатам МСКТ), вследствие чего отмечаются ограничение супинации и пронации правого предплечья, коксартроз тазобедренных суставов, наличие контрактур суставов, уплощенная грудная клетка, тяжелый сколиоз, компрессионные переломы тел позвонков и выраженные деформации конечностей.

Основной целью лечения НО является предупреждение развития новых патологических переломов, для чего используют антирезорбтивную терапию бисфосфонатами (БФ), деносумабом или анаболическую – терипаратидом.

БФ являются аналогами неорганических пирофосфатов, их действие направлено на замедление костной резорбции посредством угнетения функции остеокластов. Применение БФ при НО приводит к повышению МПК, однако ни в одном из проведенных исследований не было доказано их влияние на уменьшение частоты переломов [21, 22, 23]. Вероятнее всего, это связано с тем, что хрупкость костной ткани при НО обусловлена не только низкой МПК, но и патологией костного матрикса. Тем не менее лечение БФ активно применяется как в России, так и в мире для лечения детей с НО, т.к. терапия БФ в детском возрасте более эффективна, чем во взрослом при данном заболевании [24, 25, 26]. Вопрос, приводит ли увеличение МПК в результате лечения БФ к снижению частоты переломов у пациентов с НО, остается открытым [26].

Деносумаб, в отличие от БФ, не нарушает функции остеокластов, угнетая непосредственно остеокластогенез. Деносумаб показал свою эффективность у детей с НО III типа, вызванным мутацией в гене SERPINF1, при отсутствии эффекта от лечения БФ, ввиду особенностей патогенеза [27].

Терипаратид представляет собой рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон, его действие заключается в стимуляции формирования костной ткани посредством прямого влияния на остеобласты. Следует отметить, что использование терипаратида не одобрено у детей в связи с возможностью развития неопластического процесса (остеосаркомы) [28]. У взрослых пациентов с I типом НО наблюдался анаболический ответ на лечение терипаратидом со стороны остеобластов, однако он был несколько ниже, чем при постменопаузальном остеопорозе [29]. При легком течении НО на фоне терапии терипаратидом повышались сывороточные уровни маркеров формирования костной ткани [30], увеличивалась МПК бедренной кости и позвоночника [29, 31, 32]. Однако у пациентов с более тяжелыми формами НО (III и IV тип) на фоне 18 мес лечения терипаратидом не отмечалось никаких положительных эффектов [32]. При V типе НО, ввиду низкой распространенности, эффективность лечения терипаратидом не изучена, поэтому в клиническом наблюдении, представленном в данной статье, терипаратид был назначен на 12 мес с решением вопроса об изменении тактики лечения по результатам года терапии.

Перспективным для лечения НО представляется применение ромосозумаба (моноклонального антитела к склеростину), который обладает как анаболическим, так и антирезорбтивным действием одновременно [33]. Помимо лекарственной терапии, пациентам с V типом НО требуется обязательное ортопедическое сопровождение, однако необходимо учитывать, что оперативные вмешательства также требуют особой осторожности в связи с существующим риском образования гиперпластических мозолей [34].

Одним из основных клинических проявлений V типа НО является развитие множественных патологических переломов различной локализации, приводящих к тяжелым деформациям конечностей и грудной клетки, которые значительно снижают качество жизни, а в дальнейшем приводят и к потере возможности самостоятельного передвижения. Эта проблема требует мультидисциплинарного подхода к оптимизации ранней диагностики и лечения заболевания, предупреждения развития инвалидизации пациентов.

В настоящее время, к сожалению, не существует патогенетической терапии НО, более того, механизмы развития НО остаются до конца не изученными, для лечения заболевания используется антирезорбтивная и анаболическая терапия, которая повышает МПК, однако ее влияние на риск возникновения новых переломов оценить сложно. Все это требует проведения исследований и накопления знаний с целью выбора оптимальной тактики ведения «хрупких» пациентов.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Остеопороз и остеопатии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.