Старение – универсальный и закономерный биологический процесс, характеризующийся снижением компенсаторных возможностей организма. Определенную роль в биологическом старении клеток играют генетические и эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК, посттрансляционные модификации гистонов Н2А, Н2В, Н3 и Н4, обеспечивающие укладку ДНК в ядре и являющиеся важным механизмом эпигенетической регуляции структуры и функций хроматина. Кроме того, одним из факторов, влияющим на продолжительность жизни клетки, является скорость укорочения теломер – концевых участков хромосом [1].

Несмотря на значительное увеличение средней продолжительности жизни, имеется множество факторов, которые могут ускорить физиологический процесс старения, например, экологические факторы, образ жизни и другие. Однако существуют генетически обусловленные формы преждевременного старения (прогерии), при которых скорость патологических изменений, характерных для старения, увеличена во много раз (таблица 1). Наиболее ярко признаки преждевременного старения проявляются при синдроме Хатчинсона–Гилфорда (прогерия детского возраста) и синдроме Вернера (прогерия взрослых) [2].

Таблица 1. Прогерии и сегментарные прогероидные синдромы человека

Первые данные о редких в человеческой популяции случаях синдромов преждевременного старения были опубликованы еще на рубеже XIX–XX вв. [3–5]. На сегодняшний день созданы различные экспериментальные модели, позволяющие лучше понять клеточную и молекулярную основы клинически гетерогенных редких генетических нарушений и разработать потенциальное лечение прогероидных синдромов, что может заложить начало терапии возраст-ассоциированных заболеваний.

В настоящем обзоре литературы суммируются существующие данные о прогероидных синдромах, клинических проявлениях, механизмах их развития и потенциальных путях влияния на возраст-ассоциированные нарушения.

Синдром Видемана–Раутенштрауха (OMIM # 264090) был впервые описан T. Rautenstrauch (1977 г.) [6] и H.R. Wiedemann (1979 г.) [7]. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и, как предполагается, обусловлено биаллельными патогенными вариантами в гене POLR3A, кодирующем субъединицу РНК-полимеразы III [8, 9]. К 2017 г. в литературе представлен 51 случай данного заболевания, однако только у 15 пациентов диагноз считается полностью подтвержденным [10]. Характерными фенотипическими особенностями данного заболевания являются выраженная задержка роста в антенатальном и постнатальном периодах, низкая масса тела при рождении, псевдогидроцефалия, генерализованная липодистрофия, сухая морщинистая кожа, выраженные вены на голове, треугольное лицо с клювовидным носом и глубоко посаженными глазами. По мере взросления ребенка внешний вид его не изменяется [10, 11]. Помимо основных признаков синдрома, нередко наблюдаются дислипидемия, гиперпролактинемия, гипотиреоз, различные скелетные аномалии – врожденная дисплазия бедра, длинные (марфаноподобные) пальцы, чрезмерные суставные контрактуры, ригидность и слабость в суставах, прогрессирующий кифосколиоз, отставание костного возраста от паспортного [12]. Средняя продолжительность жизни больных составляет 6 лет.

ПРОГЕРОИДНЫЕ ЛАМИНОПАТИИ

Ламинопатии, обусловленные мутациями в гене ламина А/С (LMNA), являются причиной более полутора десятка заболеваний и клинических синдромов, таких как мышечная дистрофия Эмери–Дрейфуса, дилатационная кардиомиопатия с нарушением атриовентрикулярной проводимости, синдром Малуфа, семейные липодистрофии, болезнь Шарко–Мари–Тута и других. Прогероидные ламинопатии представляют собой синдромы, характеризующиеся преждевременным старением, и включают синдром Хатчинсона–Гилфорда, мандибулоакральную дисплазию с липодистрофией типа А и типа В, рестриктивную дермопатию [13, 14].

Синдром Хатчинсона–Гилфорда (OMIM # 176670) – это редкое генетическое заболевание, обусловленное мутациями в гене LMNA (1q22), кодирующем ламин А/С [15]. Почти в 90% всех выявленных случаев прогерии Хатчинсона–Гилфорда обнаруживаются мутации de novo в экзоне 11 гена LMNA (с.1824С>Т, p.G608G; с.1822G>A, p.G608S), приводящие к синтезу аномального белка, укороченного на 50 аминокислотных остатков, вблизи карбокситерминального домена преламина А [16].

Известно, что ламин – один из структурных белков ядерной ламины, основная функция которого – поддержание формы и размеров клеточного ядра посредством формирования комплексов с белками ядерной мембраны и цитоплазматическими структурами [17]. Ламины А и С образуются из преламина А (прогерина) в результате альтернативного сплайсинга по десятому экзону и процессинга его С-концевой области. Нарушения превращения преламина А в зрелый ламин сопровождаются накоплением прогерина в нуклеоплазме ядра, что обуславливает нестабильность ядерной оболочки, «спутывание» гетерохроматина, приводя к нарушению экспрессии генов [18]. Заболевание впервые было описано английским врачом Джонатаном Хатчинсоном (Jonathan Hutchinson) в 1886 г. у шестилетнего мальчика с атрофией кожи и ее придатков [3]. В дальнейшем его соотечественник Гастингс Гилфорд (Hastings Gilford) изучил клинико-морфологические особенности данного заболевания и ввел термин «прогерия» [4].

Согласно оценочным данным, распространенность синдрома Хатчинсона–Гилфорда составляет 1 случай на 4 000 000–8 000 000 новорожденных [19]. Клинические признаки заболевания обычно проявляются на 1–2 году жизни ребенка и характеризуются низкорослостью, низкой массой тела, уменьшенной лицевой частью черепа, микрогнатией, липодистрофией, генерализованной остеодисплазией с остеолизом и патологическими переломами (табл. 2), алопецией и преждевременным старением [20, 21]. Средняя продолжительность жизни больных составляет 13 лет (от 7 до 27). Сердечно-сосудистые заболевания занимают лидирующую позицию в структуре причин смертности у данных пациентов [22].

Таблица 2. Основные фенотипы прогероидных ламинопатий с преимущественным поражением костей и суставов

Одним из примеров сегментарных прогероидных синдромов, вызванных мутациями в гене FACE-1/ZMPSTE24 (1p34), кодирующем металлопротеазу, участвующую в посттрансляционных модификациях ламина А/С в зрелый ламин, является рестриктивная дермопатия (OMIM # 275210) – крайне редкое летальное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования [23]. Подобно прогерии Хатчинсона–Гилфорда, происходит накопление мутантного белка прогерина, но в большей степени. Сниженная фетальная подвижность, задержка внутриутробного развития плода служат первыми признаками данного заболевания. Новорожденные с рестриктивной дермопатией имеют характерный внешний вид – тонкую, багрового цвета кожу, с просвечивающими через нее сосудами, маленький острый нос, О-образный рот, деформированные, низко посаженные уши, множественные контрактуры суставов верхних и нижних конечностей. Большинство детей рождаются мертвыми либо умирают в первые дни жизни от респираторной дыхательной недостаточности [24].

Наряду с синдромом Хатчинсона–Гилфорда и рестриктивной дермопатией, к прогероидным ламинопатиям относят мандибулоакральную дисплазию с липодистрофией типа А (OMIM # 248370), обусловленную мутациями в гене LMNA [25], и мандибулоакральную дисплазию с липодистрофией типа В (OMIM # 608612), связанную с мутациями в гене FACE-1/ZMPSTE24 [26]. Пациенты с мандибулоакральной дисплазией типа А отличаются низким ростом, уменьшением периферической подкожно-жировой клетчатки и увеличением жировой ткани в области лица, шеи и туловища, имеют некоторые признаки, напоминающие прогерию Хатчинсона–Гилфорда: «птичье лицо», атрофию кожи, дисплазию ногтевых фаланг, алопецию. В свою очередь, мандибулоакральная дисплазия типа В характеризуется генерализованной липодистрофией (липоатрофией) и быстро прогрессирующей гломерулонефропатией. Различные метаболические нарушения, такие как инсулинорезистентность, сахарный диабет, гиперлипидемия, скелетные аномалии, пигментация кожи, встречаются в обоих вариантах [27].

RecQ-хеликазы представляют собой семейство ферментов, играющих важную роль в поддержании стабильности клеточного генома и репарации ДНК. Существуют 5 генов RecQ человека: RECQL1, BLM, WRN, RECQL4, RECQL5 [28], из которых 3 связаны с развитием наследственных заболеваний – синдром Вернера (ген WRN) [29], синдром Блума (BLM) [30], синдром Ротмунда–Томсона (RECQL4) [31].

Прогерия взрослых – синдром Вернера (OMIM # 277700) был впервые описан немецким студентом-медиком Отто Вернером (Otto Werner) в 1904 г. Он наблюдал четырех братьев и сестер в возрасте от 31 до 40 лет с сочетанием низкорослости, катаракты, склеродермии и ранним поседением волос [5]. В основе заболевания лежит мутация в гене WRN (8p12), кодирующем одноименный белок WRN, представляющий собой хеликазу из семейства RecQ [29]. Одним из основных признаков синдрома Вернера является нестабильность клеточного генома, что свидетельствует об участии WRN-хеликазы в поддержании целостности ядерной ДНК. Кроме того, WRN совместно с белками TRF1, TRF2, POT1, TIN2, TPP1 и RAP1, составляющими комплекс, называемый шелтерином, способствуют поддержанию длины теломер [32].

Теломеры представляют собой концевые участки хромосом, образованные специфической теломерной ДНК и белками, защищающими концы хромосом от деградации и систем репарации двухцепочечных разрывов. Теломеры человека и всех позвоночных представлены в виде монотонного повтора TTAGGG и 3’-выступающего участка G-цепи длиной 150–200 нуклеотидов, способного переплетаться с двухцепочечным участком теломеры, образуя T-петли и D-петли [33]. Четыре теломерных повтора могут образовывать G-квадруплексные структуры, вызывающие укорачивание теломер в клетках. При этом нарушается взаимодействие шелтеринового комплекса с теломерной ДНК, утрачивается стабильность теломер, что воспринимается клеткой как сигнал повреждения. В результате запускается механизм репликативного старения клеток [34, 35]. Нормальная экспрессия WRN способствует репликации теломерных участков и поддержанию их длины путем разделения T-петель, D-петель и G-квадруплексных структур [36].

При синдроме Вернера наблюдаются генетически детерминированная нестабильность хромосом, ускоренное укорочение теломер, нарушения репликации и репарации ДНК и гиперметилирование гистонов, что является факторами, запускающими клеточное старение, приводя к возникновению внешних признаков старости [37–39]. Фибробласты больных синдромом Вернера в 3–5 раз быстрее исчерпывают свой пролиферативный потенциал по сравнению с клетками здоровых доноров и демонстрируют 10-кратное увеличение темпа спонтанных мутаций, а также быстрое укорочение длины теломер [38–40]. Кроме того, клетки с короткими теломерами теряют генетическую стабильность и могут становиться родоначальниками опухолей.

По данным литературы, частота встречаемости синдрома Вернера в разных странах мира составляет 1 случай на 1 000 000–10 000 000 новорожденных, однако наибольшая распространенность отмечается в Японии – 1:100 000 [32, 41]. На сегодняшний день описано более 80 различных мутаций гена WRN, большинство из которых (65,28%) являются точечными миссенс-мутациями [42].

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, манифестирует в возрасте 15–30 лет. Первый характерный признак – отсутствие пубертатного скачка роста и относительно низкий рост по сравнению со средней нормой для взрослого человека. Маскообразное лицо, клювовидный нос и выступающий подбородок отличают больных с синдромом Вернера. На третьем десятке жизни отмечается появление седых волос, связанное с ускоренным старением меланобластов, алопеция, развиваются катаракта и гипогонадизм. Постепенное истончение кожи и атрофия подкожной жировой клетчатки приводят к развитию склеродермии [43, 44].

Заболевание характеризуется физическими и метаболическими нарушениями, сопровождающимися тяжелыми возрастными осложнениями, такими как сахарный диабет, артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, которые обычно наблюдаются у пожилых людей [45]. Различные нарушения костного метаболизма, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, проявляющиеся метастатической кальцификацией мягких тканей, являются еще одним характерным проявлением синдрома Вернера. Рентгенологически кальцификация мягких тканей обнаруживается у 80% пациентов, прежде всего в ахилловом сухожилии. Помимо этого, наиболее частыми зонами локализации кальцификатов являются коленный, локтевой и голеностопный суставы, периартикулярные ткани. Описаны случаи обширной кальцификации мягких тканей, сопровождающиеся изъязвлениями кожи и выраженным болевым синдромом вследствие спонтанного вскрытия кальцинозных очагов [46–48].

Прогрессирующая и генерализованная потеря мышечной массы, наиболее выраженная в конечностях и развивающаяся в среднем к 40 годам, характерна для 90% пациентов с синдромом Вернера [49, 50]. Известно, что популяция клеток-предшественников, представленная в скелетной мускулатуре, происходит от недифференцированных мезенхимальных стволовых клеток (МСК) костного мозга. В исследовании Zhang W. и соавт. [39] было показано, что МСК, лишенные белка WRN, демонстрировали характерные черты ускоренного клеточного старения, включая низкий пролиферативный потенциал, повышенную активность ассоциированной со старением β-галактозидазы (SA-β-gal) и ассоциированного со старением секреторного фенотипа (senescence associated secretory phenotype, SASP). Последующая трансплантация МСК в мышцу мышей значительно сокращала продолжительность их жизни по сравнению со здоровым контролем. Накопление стареющих клеток и высокая секреция SASP, способствовавшая распространению преждевременного старения на соседние клетки, приводили к нарушениям функционирования тканей, ускоренному старению особей и различным возраст-ассоциированным заболеваниям. Кроме того, факторы SASP, секретируемые стареющими МСК, ускоряли миграцию и пролиферацию трансформированных клеток, тем самым способствуя опухолевой прогрессии.

Риск развития злокачественных новообразований (ЗНО) при синдроме Вернера в 54 раза выше по сравнению с общей популяцией [51]. До 50% зарегистрированных ЗНО составляют саркомы мягких тканей – рабдомиосаркома, злокачественная фибринозная гистиоцитома, лейомиосаркома и саркомы верхних конечностей. Имеются сообщения о развитии у больных синдромом Вернера фолликулярного рака щитовидной железы, меланомы и менингиомы [49]. Большинство пациентов не доживают до возраста 50 лет, смертность наступает от ЗНО и инфаркта миокарда [44].

Синдром Блума, также известный как синдром Блума–Торре–Махачека, врожденная телеангиэктатическая эритема (OMIM # 210900), – редкий аутосомно-рецессивный сегментарный прогероидный синдром, отличительными особенностями которого являются выраженная геномная нестабильность, проявляющаяся ускоренным накоплением различных мутаций в соматических клетках, иммунодефицит, высокая предрасположенность к злокачественным новообразованиям в молодом возрасте (до 30 лет) [52]. Синдром был впервые описан американским дерматологом Дэвидом Блумом (Dr. David Bloom) в 1954 г. [53].

Заболевание обусловлено мутациями в гене BLM (15q26.1), кодирующем ДНК-хеликазу RecQl3, играющую важную роль в поддержании целостности генома [30]. Наиболее часто синдром Блума встречается среди евреев-ашкенази (1 случай на 48 000 новорожденных [54]), что связано с наличием аллеля c.2207_2212delATCTGAinsTAGATTC-BLMAsh в этой группе населения [55].

Характерные фенотипические особенности данного заболевания – низкорослость (рост взрослых пациентов редко превышает 150 см), длинное и узкое лицо с непропорционально большими ушами и носом, изменения пигментации кожи, включая появление гипо- и гиперпигментированных пятен и родинок. На лице под воздействием солнечных лучей развивается характерная телеангиэктазия в форме «бабочки». Синдром Блума, в отличие от синдрома Вернера, не ассоциирован с преждевременным старением и ранним развитием таких заболеваний, как сахарный диабет, остеопороз, атеросклероз. В то же время большинство больных редко доживают до 50 лет [56].

Еще одним примером RecQ-ассоциированных сегментарных прогероидных синдромов является синдром Ротмунда–Томсона (OMIM # 268400), известный как врожденная пойкилодермия [57]. Первое описание данного синдрома принадлежит немецкому офтальмологу August von Rothmund (1868 г.), наблюдавшему ребенка с сочетанием двусторонней катаракты и своеобразным поражением кожи (дисхромия, телеангиэктазии). Позднее британский дерматолог M.S. Thomson в 1923 г. описал «до настоящего времени неописанную наследственную болезнь» и ввел термин «врожденная пойкилодермия (англ. poikilodermia congenita)» [58]. К 2019 г. в литературе описано около 400 случаев данного заболевания [59].

Синдром Ротмунда–Томсона представляет собой редкий наследственный симптомокомплекс, обусловленный мутациями гена RECQL4 (8q24.3) семейства RecQ-хеликаз и имеющий некоторые симптомы преждевременного старения, сходные с синдромом Вернера [31, 60]. Первые признаки заболевания проявляются к 3–6 месяцу жизни ребенка. Эритематозные пятна, особенно выраженные на лице, шее, ушных раковинах, ягодицах, дорсальных поверхностях кистей и стоп, постепенно подвергаются обратному развитию, формируя участки сетчатой гиперпигментации и депигментации с телеангиэктазиями (пойкилодермия), развиваются атрофические полосы, расширяются сосуды. Примерно у половины больных в возрасте 4–7 лет формируется двусторонняя катаракта, почти всегда приводящая к слепоте [61]. К другим проявлениям заболевания относятся низкорослость, различные скелетные аномалии, гипогонадизм, гиперпаратиреоз, предрасположенность к ЗНО, особенно к остеосаркоме (32% случаев).

Существуют системы генетической репарации, при действии которых поврежденные азотистые основания вырезаются из цепи ДНК соответствующими гликозилазами, отсюда происходит и сам термин «эксцизионная репарация» (с англ. еxcision – вырезание). Эксцизионная репарация нуклеотидов (nucleotide excision reparation, NER) – один из основных путей защиты клетки от различных повреждений, искажающих спираль ДНК. Мутации некоторых генов, кодирующих белки, участвующие в NER, приводят к развитию трех фенотипически различных наследственных заболеваний человека – пигментной ксеродермы, синдрома Коккейна и трихотиодистрофии [62].

Пигментная ксеродерма – крайне редко встречающееся генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующихся различными симптомами поражения кожи, гиперчувствительностью к ультрафиолетовому излучению, склонностью к малигнизации вследствие нарушения NER [63]. Пигментная ксеродерма обусловлена биаллельными патогенными мутациями в генах XPA (9q22.33), XPB/ERCC3 (2q14.3), XPC (3p25.1), DDB2 (11p11.2), ERCC2 (19q13.32), ERCC4 (16p13.12), ERCC5 (13q13.1), POLH (6p21.1), UVRAG (11q13.5) [64].

Заболевание проявляется в возрасте от 6 месяцев до 14–35 лет. На фоне кратковременного нахождения на солнце в раннем детском возрасте возникают обильные пигментные пятна с неровными краями диаметром до 5 мм, похожие на множественные веснушки. В дальнейшем происходят постепенное истончение кожи с телеангиэктазиями, атрофией, преждевременным старением, пигментными высыпаниями типа лентиго, истончения хрящей носа, ушных раковин, наблюдаются различные поражения глаз, такие как кератоконъюнктивит, блефарит, помутнение роговицы и ее васкуляризация [65]. Прогрессирование заболевания с возрастом сопровождается развитием доброкачественных и злокачественных эпителиальных опухолей кожи (плоскоклеточный рак кожи, базальноклеточный рак кожи, меланома), предраковых состояний и ЗНО слизистой оболочки полости рта (лейкоплакия, актинический хейлит, рак кончика языка и губ), опухолей центральной нервной системы (медуллобластома, глиобластома, астроцитома спинного мозга, шваннома) и внутренних органов [66–69]. Неврологическая симптоматика, проявляющаяся слабоумием, нейросенсорной тугоухостью, атаксией, гипо- и арефлексией, периферической нейропатией, встречается у 24% больных с возраста двух лет [66].

Раннее развитие и тяжелое течение опухолевого процесса, быстрый рост и метастазирование ЗНО обуславливают высокую летальность больных пигментной ксеродермой в молодом возрасте. Несмотря на своевременную постановку диагноза, до 50% пациентов не доживают до 40-летнего возраста [66, 69].

Синдром Коккейна, также именуемый синдромом Нилл–Дингуолл (англ. Neill-Dingwall Syndrome), – еще один пример аутосомно-рецессивного генетического заболевания, возникающего вследствие дефектов NER. Синдром был описан английским врачом Эдвардом Альфредом Коккейном (Edward Alfred Cockayne) в 1936 г. [70]. На сегодняшний день известно 5 клинических типов данного заболевания: синдром Коккейна I типа (OMIM # 216400) – классический вариант, обусловленный мутациями гена ERCC8 (5q12.1); II типа (OMIM # 133540) – наиболее распространенная форма заболевания, возникающая вследствие мутаций в гене ERCC6 (10q11.23); III типа (OMIM # 216411) – крайне редко встречающийся и мало изученный вариант данного синдрома; IV типа (OMIM # 126340) – мутации гена ERCC2 (19q13.32); V типа (OMIM # 133530) вследствие дефектов в гене ERCC5 (13q33.1), кодирующем эндонуклеазу, активно участвующую в процессах репарации ДНК после повреждений, вызванных ультрафиолетовым облучением [71, 72]. Распространенность синдрома Коккейна составляет 1 случай на 2 500 000 населения [73]. Заболевание, как правило, проявляется на втором году жизни ребенка. Средняя продолжительность жизни больных составляет 20 лет [74].

Пациентов с синдромом Коккейна отличает характерный внешний вид – микроцефалия, клювовидный нос, заостренный подбородок, морщинистая кожа, придающая лицу больного старческое выражение. Прогрессирующая кахексия, низкорослость, нейросенсорная тугоухость, когнитивные нарушения, раннее развитие артериальной гипертензии, нередко приводящей к развитию тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, инсульт, хроническая сердечная и/или почечная недостаточность) являются распространенными проявлениями данного заболевания [74–76]. В отличие от пигментной ксеродермы, также характеризующейся аномальной чувствительностью к ультрафиолетовому излучению, синдром Коккейна не связан с повышенным риском развития ЗНО, в том числе новообразований кожи [77].

Помимо пигментной ксеродермы и синдрома Коккейна, к сегментарным прогероидным синдромам, обусловленным нарушением эксцизионной репарации нуклеотидов, относится трихотиодистрофия – крайне редкое и недостаточно изученное наследственное заболевание, представленное широким спектром клинических фенотипов, общим признаком которых являются ломкие волосы с характерным чередованием темных и светлых полос («тигровый хвост»). Клинические проявления трихотиодистрофии могут включать фоточувствительность, ихтиоз, нарушения интеллектуального развития. Описаны случаи атрофии мозжечка, кальцификации базальных ганглиев, микроцефалии, атаксии [77–79]. Большинство пациентов с данным заболеванием имеют мутации в генах системы репарации ДНК – XPD/ERCC2, XPB/ERCC3 или TTDA/GTF2H5 [77].

Синдром Секкеля (птицеголовые карлики, примордиальная карликовость с микроцефалией, Seckel Syndrome) – генетическое заболевание, характеризующееся задержкой внутриутробного развития, низкорослостью в постнатальном периоде, микроцефалией с преждевременным закрытием черепных швов (краниосиностоз), умственной отсталостью и характерными чертами лица с большими глазами, низко посаженными ушами, клювовидным носом с утолщенным кончиком и микрогнатией [80, 81].

Описано 9 форм заболевания, связанных с мутациями различных генов: ATR (синдром Секкеля 1; OMIM # 210600) [82], RBBP8 (синдром Секкеля 2; OMIM # 606744) [83], CENPJ (синдром Секкеля 4; OMIM # 613676) [84], CEP152 (синдром Секкеля 5; OMIM # 613823) [85], СЕР63 (синдром Секкеля 6; OMIM # 614728) [86], NIN (синдром Секкеля 7; OMIM # 614851) [87], DNA2 (синдром Секкеля 8; OMIM # 615807) [88], TRAIP (синдром Секкеля 9; OMIM # 616777) [89], NSMCE2 (синдром Секкеля 10; OMIM # 617253) [90]. Частота встречаемости данного синдрома в популяции составляет 1 случай на 10 000 [88]. Заболевание нередко сопровождается пороками развития скелета – гипоплазией или отсутствием XII пары ребер, брахидактилией, клинодактилией. У большинства больных отмечаются плоскостопие, кифоз, сколиоз, вывихи локтевых и бедренных суставов, дисплазия головки лучевой кости [81].

Врожденный дискератоз, известный как синдром Цинссера–Энгмана–Коула (Zinsser–Engman–Cole Syndrome), – наследственный симптомокомплекс, основными клиническими проявлениями которого являются пойкилодермия, дистрофические изменения ногтей, лейкоплакия слизистой оболочки ротовой полости [91, 92]. Заболевание (англ. Dyskeratosis congenita) впервые описал немецкий дерматолог Ferdinand Zinsser в 1910 г. [93]. Позднее были описаны другие «недерматологические» проявления данного заболевания, вследствие чего врожденный дискератоз определили как мультисистемное заболевание. Распространенность заболевания в среднем составляет 1 случай на 1 000 000, соотношение мужчин и женщин – 3:1. В подавляющем большинстве случаев (75%) тип наследования – аутосомно-рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой, гораздо реже (25%) – аутосомно-доминантный [94].

Гены, обуславливающие развитие врожденного дискератоза (ACD, CTC1, DKC1, NHP2, NOP10, PARN, RTEL1, TERC, TERT, TINF2, WRAP53 и др.), играют важную роль в поддержании длины теломер. Ускоренное укорочение теломер, наблюдаемое при данном заболевании, приводит к слиянию хромосом и, как следствие, нарушению их функционирования и репликации, остановке клеточного цикла и апоптозу клеток [91, 95–97]. Симптомы заболевания развиваются постепенно, манифестируют в возрасте 5–15 лет сетчатой гипер- и гипопигментацией кожи, атрофией кожи, дистрофией ногтей, ладонным гиперкератозом, лейкокератозом слизистых оболочек, слезотечением вследствие атрезии слезных протоков, нарушениями иммунитета. Нередко наблюдаются умственная отсталость, низкорослость, внутричерепные кальцификации, аномалии зубного ряда, некроз головок бедренных костей, остеопороз, гипогонадизм, гипотиреоз [91, 98]. Пациенты с врожденным дискератозом имеют высокий риск развития апластической анемии, нередко расцениваемой педиатрами как анемия Фанкони, миелодиспластического синдрома, острого миелоидного лейкоза, солидных опухолей, фиброза легких, которые в 90% случаев являются ведущей причиной смертности больных [99, 100].

Последние исследования показали, что клеточное старение следует рассматривать как комплекс гетерогенных, но взаимосвязанных механизмов, в которых прямо или опосредованно задействованы продукты генов, дефектных при прогериях, таких как LMNA и WRN.

Известно, что скорость старения во многом зависит от способности клетки отвечать на различные цитотоксические стрессовые воздействия, репарировать ДНК, образовывать и разрушать активные формы кислорода (АФК), а также от пролиферативной активности. По мере старения организма усиливаются процессы перекисного окисления липидов, образования свободных радикалов и АФК, повышается уровень различных маркеров воспаления, что, в конечном итоге, приводит к широкому спектру повреждений ДНК, нарушению эпигенетической регуляции, истощению пролиферативного потенциала клетки, чрезмерному укорочению теломер (рис. 1).

Рис.1. Молекулярные механизмы процесса старения (адаптировано из [158])

Доказательства причинно-следственной связи между накоплением генетических повреждений на протяжении всей жизни и старением вытекают из исследований, проведенных на мышах и людях. Неполноценность механизмов репарации ДНК ускоряет старение у мышей [101] и лежит в основе прогероидных синдромов, таких как синдром Хатчинсона–Гилфорда, синдром Вернера, синдром Блума, пигментная ксеродерма, трихотиодистрофия, синдром Коккейна и синдром Секкеля. Примечательно, что при всех этих синдромах наблюдаются профили аберрантного метилирования ДНК (увеличенное метилирование) в гипометилированных областях и, наоборот, потеря метилирования – в гиперметилированных областях, что приводит к увеличению активности ретротранспозона и геномной нестабильности [102]. Потеря гетерохроматина обусловлена также отсутствием WRN при синдроме Вернера [103] и накоплением мутантного белка прогерина – при синдроме Хатчинсона–Гилфорда [104].

В последнее время сигнальные каскады RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) и PI3K/Akt/mTOR все больше привлекают внимание исследователей и клиницистов в качестве перспективной терапевтической мишени, в том числе при синдромах преждевременного старения [14, 105–107]. Существуют доказательства того, что клеточные механизмы и сигнальные пути, регулирующие процесс старения, контролируются протеинкиназой TOR (mammalian target of rapamycin, mTOR) и опухолевым супрессором p53 [108–112]. mTOR представлен относительно большой (290 кДа) серин-треонин киназой, содержащей несколько регуляторных доменов [113]. Белок mTOR регулирует внутриклеточный метаболизм, запуская каскад фосфорилирования белков, а также факторов транскрипции и трансляции. Кроме того, mTOR выступает ключевым компонентом, регулирующим равновесие между ростом и процессом аутофагии в ответ на изменение физиологических условий в клетке или внешний стресс [110]. На сегодняшний день известно множество сигналов, регулирующих mTOR, включая ростовые факторы и уровень аденозинтрифосфата (АТФ) в клетке. При истощении запасов АТФ в клетке повышается уровень аденозинмонофосфата (АМФ) и активируется 5’АМФ-активируемая протеинкиназа (AMP activated protein kinase, AMPK), передавая сигнал об остановке таких энергозатратных процессов, как трансляция и биогенез рибосом, на mTOR, тем самым усиливая катаболические и подавляя анаболические реакции в клетке [114].

В клетках млекопитающих mTOR существует в виде двух белковых комплексов – mTORCl и mTORC2. Большинство исследований сосредоточено на сигнальных путях, контролирующих mТОRС1, тогда как функции и регуляции mТОRС2 изучены не до конца.

mТОRС1 локализуется вблизи митохондрий и играет главную роль в регуляции биосинтеза белка, биогенезе рибосом и механизмах аутофагии [115]. Серия экспериментов на мышах доказала непосредственное участие mТОRС1 в индукции аутофагии при окислительном стрессе или дисфункции митохондрий [116].

В свою очередь, mТОRС2 обеспечивает организацию цитоскелета, липидный гомеостаз, а также выживание и пролиферацию клеток. Предполагается, что mТОRС2 является отрицательным регулятором аутофагии [114]. В нескольких исследованиях было показано, что ингибирование mТОRС2 индуцирует процессы аутофагии и атрофии клеток скелетных мышц в условиях голодания, стресса или недостатка факторов роста [117, 118].

Роль mTOR в старении и возраст-ассоциированных заболеваниях была продемонстрирована в экспериментах на мышах [119], нематоде Caenorhabditis elegans [120], плодовых мушках Drosophila melanogaster [121], почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae [122]. В проведенных исследованиях ингибирование экспрессии mTORС1 антибиотиком рапамицином значительно продлевало жизнь всех организмов.

Рапамицин

История открытия рапамицина связана с именем канадского биохимика Сурена Сегала (Suren Sehgal), выделившего из обнаруженной им почвенной бактерии Streptomyces higroscopicus сильнодействующий противогрибковый агент рапамицин [123]. Сегодня это соединение используется в клинической практике в качестве иммуносупрессора и химиотерапевтического агента. Однако, начиная с 2009 г., многочисленные исследования на мышах продемонстрировали способность рапамицина замедлять проявления естественного процесса старения даже при начале терапии на поздних этапах жизни [124, 125]. В настоящее время ингибиторы mTOR являются единственным известным фармакологическим вмешательством, увеличивающим продолжительность жизни во всех протестированных экспериментальных моделях с использованием лабораторных животных. Полученные данные привели к появлению гипотезы, согласно которой, фармакологическое подавление mTOR- сигналинга может быть перспективным направлением лечения прогерии.

Принципиально новая информация о роли mTOR была получена при обработке рапамицином клеток больных синдромом Хатчинсона–Гилфорда. Подавление активности mTOR в клетках с повышенным содержанием прогерина способствовало активации процесса аутофагии, ускоряло утилизацию мутантного белка, восстанавливало структуру ядра, что существенно повышало пролиферативный потенциал клеток, который крайне низок при данном заболевании [14].

Таким образом, дальнейшие исследования эффектов рапамицина, а также молекулярных механизмов, опосредующих процесс развития преждевременного старения, имеют большое значение для понимания биологического старения в целом и для возможного создания в будущем «лекарств от старости».

Метрелептин: современные возможности лечения липодистрофий

Лечение прогероидных синдромов в настоящее время является в большей степени симптоматическим. Так, пациентам с липодистрофиями, часто сопровождающимися дислипидемией, тяжелой инсулинорезистентностью, сахарным диабетом и, в некоторых случаях, артериальной гипертензией, показано назначение сахароснижающих препаратов и гиполипидемических средств, соблюдение низкожировой диеты. Впервые исследование с участием 9 пациентов с липодистрофией в возрасте от 15 до 42 лет было проведено Oral EA. и соавт. в 2002 г. [126]. Подкожное введение метрелептина – синтетического аналога лептина (рекомбинантной метиониловой производной человеческого лептина) дважды в день приводило к значительному улучшению гликемического контроля и липидного спектра. В 2014 г. препарат был одобрен Американским Агентством по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами (FDA) для лечения генерализованных форм липодистрофии.

Эффективность и безопасность лечения метрелептином оценивались в проспективных открытых многоцентровых клинических исследованиях (NCT00005905, NCT00025883) в течение 14-летнего периода (2000–2014 гг.) с участием 66 пациентов с наследственной или приобретенной липодистрофией [127]. В течение всего периода наблюдения отмечалось значимое снижение уровня триглицеридов и гликированного гемоглобина (HbA1C). 6 из 39 пациентов (41%), получавших препараты инсулина, 7 из 32 (21,9%), принимавших пероральную сахароснижающую терапию, и 8 из 34 пациентов (23,5%) – гиполипидемическую терапию, смогли прекратить прием соответствующих препаратов при лечении метрелептином. В настоящее время заместительная терапия рекомбинантным лептином значительно превышает эффективность всех других видов лечения генерализованных форм липодистрофий.

Лонафарниб (Lonafarnib) – перспективы лечения прогероидных ламинопатий

Progeria Research Foundation проводит исследование ингибитора фарнезилтрансферазы (препарат Lonafarnib), первоначально разработанного для лечения онкологических заболеваний. Первое клиническое испытание, проведенное на 25 пациентах с синдромом Хатчинсона–Гилфорда, показало положительный эффект от лечения в виде повышения массы тела, улучшения микроархитектоники костной ткани после двух лет применения препарата [128], увеличения медианы общей выживаемости с 14,6 до 16,2 лет [129]. В последующем аналогичный эффект от лечения был получен во второй фазе клинических испытаний [130].

Генная терапия, антисмысловые ингибиторы мРНК

Результаты ряда исследований свидетельствуют о возможности использования антисмысловых олигонуклеотидных последовательностей коротких интерферирующих РНК длиной от 8 до 50 нуклеотидов, связывающихся с матричной РНК (мРНК) по принципу комплементарности Уотсона–Крика и препятствующих дальнейшей трансляции мРНК в белок [131]. Эксперименты на мышах LmnaG609G/G609G с использованием технологии антисмысловых олигонуклеотидов продемонстрировали значительное снижение экспрессии мутантного белка прогерина, улучшение структуры и морфологии ядра, замедление старения фибробластов, увеличение максимальной и средней ожидаемой продолжительности жизни на 44% и 24% соответственно [132]. Однако оптимальное применение подобной технологии в лечении заболеваний человека требует решения проблем, связанных с защитой олигонуклеотидов от преждевременного расщепления внутриклеточными нуклеазами и эффективной направленной доставкой антисмысловых лекарств.

Бисфосфонаты

Остеопороз, как широко распространенное заболевание, ассоциированное с возрастом, занимает ведущие позиции в структуре заболеваемости и смертности населения во всем мире. Согласно статистическим данным, летальность в течение первого года после перелома бедра составляет от 18 до 33%, а более 50% больных становятся нетрудоспособными и нуждаются в посторонней помощи [133].

Бисфосфонаты (БФ) – широко используемые антирезорбтивные препараты, назначаемые в комбинации с препаратами витамина D и кальция для предупреждения низкотравматичных переломов [134, 135].

Золедроновая кислота – наиболее активный азотсодержащий БФ, обладающий самой высокой константной сродства к гидроксиапатиту кости по сравнению с другими БФ. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании HORIZON (The Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly) с участием 7765 женщин с постменопаузальным остеопорозом лечение золедроновой кислотой в течение 3 лет приводило к снижению риска переломов позвонков на 70%, переломов бедра – на 41% и периферических переломов – на 25% по сравнению с группой плацебо, а также к достоверному снижению уровня биохимических маркеров костного обмена [136].

Влияние терапии золедроновой кислотой на частоту развития новых низкотравматических переломов и летальность после перелома проксимального отдела бедра в восстановительный период прицельно изучалась в исследовании HORIZON-RFT (HORIZON-Recurrent Fracture Trial), в котором приняли участие 2127 пациентов в возрасте старше 50 лет, получавших лечение золедроновой кислотой (5 мг однократно) или плацебо в первые 90 дней после хирургического лечения перелома шейки бедренной кости, а затем через каждые 12 месяцев [137]. По результатам исследования отмечено значимое снижение относительного риска (ОР) развития новых переломов любой локализации на 35% и риска летальности на 28%. Снижение летальности на фоне лечения золедроновой кислотой нельзя было объяснить только снижением риска переломов, в связи с чем были проведены дополнительные исследования и метаанализы по изучению влияния других БФ на риск летальности.

Согласно проведенному крупному метаанализу Cummings SR. и соавт. [138], обобщившему результаты 38 клинических исследований, в 21 из которых оценивался эффект от терапии БФ и в 6 – от терапии золедроновой кислотой, не выявлено достоверной связи между всеми лекарственными препаратами для лечения остеопороза и общей смертностью (ОР 0,98; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,91–1,05), а также не получено положительных результатов относительно снижения общей смертности в клинических исследованиях с БФ (ОР 0,95; 95% ДИ 0,86–1,04) и с золедроновой кислотой (ОР 0,88; 95% ДИ 0,68–1,13). Вместе с тем, в ряде других объединенных исследований применение БФ было ассоциировано со снижением летальности [139–141]. Так, в рамках многоцентрового рандомизированного исследования с участием 6120 пациентов в возрасте старше 50 лет было продемонстрировано снижение смертности в течение последующих 15 лет на 34% в группе пациентов, получавших лечение алендроновой кислотой или ризедроновой кислотой (ОР 0,66; 95% ДИ 0,48–0,91) по сравнению с нелечеными пациентами. Подобное исследование предоставляет дополнительные доказательства того, что лечение азотсодержащими БФ связано с лучшей выживаемостью и может принести существенную пользу пациентам с остеопорозом.

Метформин

Широко используемый в лечении сахарного диабета 2 типа препарат метформин часто рассматривается в клинических исследованиях в качестве средства для борьбы с возрастными заболеваниями. Метформин оказывает благоприятное влияние на метаболические и внутриклеточные процессы, увеличивает количество поступающего в клетки кислорода, подавляет системное воспаление, ингибирует старение клеток, снижает секрецию SA-β-gal и SASP [142]. На стадии доклинических исследований было показано увеличение средней продолжительности жизни грызунов на 40% и отсроченное развитие возрастных заболеваний [143].

Несколько эпидемиологических исследований и данные метаанализов продемонстрировали снижение общей заболеваемости и смертности от ЗНО при применении метформина [144–146]. В ряде исследований на клеточной культуре показана способность препарата подавлять рост и пролиферацию опухолевых клеток, индуцировать апоптоз, вызывать остановку клеточного цикла [147–149]. Препарат значительно снижает риск развития меланомы [150], рака предстательной железы [151], легких [152], молочной железы [153], пищевода [154], толстой кишки [155]. Метаанализ 47 исследований, проведенных в общей сложности на 65 540 пациентах, показал, что лечение метформином снижало заболеваемость и смертность от ЗНО на 31% и 34% соответственно [156]. Кроме того, в исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) было показано снижение смертности от всех причин на 36% на фоне лечения метформином в сравнении с лечением инсулином и другими сахароснижающими препаратами, а также достоверное снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта [157].

Таким образом, изучение генетических причин прогероидных синдромов помогает понять механизмы развития возрастных изменений. Разработка методов лечения прогерий, в свою очередь, может быть перспективным направлением для коррекции возрастных изменений человека и увеличения продолжительности жизни. Препараты для лечения заболеваний, ассоциированных с возрастом, таких как остеопороз, сахарный диабет, онкопатология, по результатам ряда исследований, оказывают дополнительное влияние на увеличение продолжительности жизни, что невозможно объяснить основным клиническим эффектом. Дальнейшее изучение механизмов действия препаратов, которые имеют потенциал по увеличению продолжительности жизни, позволит лучше понять патогенез возрастных изменений и увеличит возможности разработок более эффективных методов коррекции заболеваний, ассоциированных с возрастом.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.