Известно, что пациенты с сахарным диабетом 2 типа (СД2) имеют повышенный риск переломов в связи со множеством причин, таких как гипергликемия, хронические микрососудистые осложнения, дефицит витамина D, повышенный риск падений и использование некоторых сахароснижающих препаратов (тиазолидиндионы) [1][2]. Кроме того, инсулинорезистентность, хроническое вялотекущее воспаление и образование конечных продуктов гликирования оказывают значительное влияние на изменения структуры костей и последующий риск переломов [3]. Данные различных исследований свидетельствуют о том, что СД2 увеличивает риск переломов при более высоких значениях минеральной плотности костной ткани (МПК), нежели в общей популяции [4][5]. Однако оценка МПК не может полностью продемонстрировать изменения, происходящие в трабекулярной части костной ткани, в связи с чем был предложен новый способ оценки состояния кости — трабекулярный костный индекс (ТКИ) [6]. В некоторых исследованиях сообщалось о снижении показателя ТКИ у пациентов с СД2 даже при нормальных показателях МПК [7][8][9].

В последние годы у больных СД2 все большее внимание уделяется влиянию антигипергликемических препаратов на состояние костей. В октябре 2015 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило предупреждение о возможном риске переломов, связанных с приемом канаглифлозина [10]. Ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (ИНГТ2) являются широко используемыми сахароснижающими препаратами, которые ингибируют реабсорбцию глюкозы в проксимальных извитых канальцах нефронов и снижают уровень глюкозы в крови инсулиннезависимым путем [11]. Данные по улучшению сердечно-сосудистых исходов и замедлению прогрессирования хронической болезни почек на фоне терапии ИНГТ2 позволяют поставить данную группу препаратов на первое место при выборе сахароснижающей терапии [12][13][14]. Несколько ИНГТ2, включая канаглифлозин, дапаглифлозин и эмпаглифлозин, доступны во многих странах, включая Российскую Федерацию.

Результаты проведенных клинических исследований показали, что, несмотря на наличие плейотропных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы и почек, на фоне терапии ИНГТ2 возможно повышение уровня фосфора (P) в сыворотке крови, а использование канаглифлозина может быть ассоциировано даже с повышением риска переломов [15][16][17]. Дополнительно к этому результаты рандомизированного перекрестного исследования у здоровых людей продемонстрировали, что канаглифлозин оказывает влияние на уровень фактора роста фибробластов-23 (ФРФ-23), 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)2D) и паратиреоидного гормона (ПТГ) [18]. Стоит отметить, что канаглифлозин влияет не только на натрий-глюкозные ко-транспортеры 2-го типа (НГТ2), но и на рецепторы 1-го типа тоже. Тем не менее в последнем исследовании канаглифлозина CREDENCE не было получено данных об увеличении числа переломов костей при приеме канаглифлозина по сравнению с плацебо [19].

Целью настоящего исследования было изучить влияние наиболее селективного и широко используемого ИНГТ2, эмпаглифлозина, на параметры фосфорно-кальциевого обмена у больных СД2 с сохранной функцией почек.

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проводилось на базе НМИЦ им. В.А. Алмазова, проведение денситометрии осуществлялось на базе Ревматологической больницы №25.

Время исследования. Исследование проводилось в 2018–2019 гг.

Критерии включения: женщины или мужчины в возрасте от 45 до 65 лет; диагноз СД2 установлен не менее 1 года назад; уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) 7,5–10,0%; стабильная сахароснижающая терапия в течение 12 нед до включения в исследование.

Критерии исключения: острые заболевания или обострение хронических заболеваний на момент скрининга; анамнез рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей; сердечно-сосудистое событие в течение последних 6 мес; хроническая болезнь почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по данным CKD-EPI <60 мл/мин/1,73 м2); первичный гиперпаратиреоз; прием диуретиков; терапия пиоглитазоном или инсулинотерапия; ревматологические заболевания и прием глюкокортикостероидов.

Дизайн исследования

Исследование было одноцентровым, с проспективным наблюдением пациентов.

Методы

Перед началом лечения для всех пациентов был рассчитан 10-летний риск перелома шейки бедра и основных остеопоротических переломов при помощи шкалы FRAX. При расчете риска по шкале FRAX использовалась МПК шейки бедра без учета ТКИ. В связи с наличием у пациентов СД использовалась поправка в виде ревматоидного артрита. Оценка риска проводилась согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике остеопороза [20]. Также была проведена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA), включая измерение ТКИ. Лабораторно оценивались уровни HbA1c (Bio-Rad, США), креатинина, P, общего (оСа) и ионизированного кальция (Са++) (Architect c4000 (Abbott, США)), ФРФ-23 (набор для ELISA FGF-23 (C-конец) BI-20702), 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) (Abbott Architect 8000) и ПТГ (Biomerica, США). Образцы крови забирались утром натощак в начале и в конце 12-недельного периода лечения.

Статистический анализ

Статистический анализ проводили с использованием пакета статистических программ STATISTICA 10 (StatSoft Inc., США). Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me, 25%; 75% квартили), категориальные данные представлены частотами и процентами от общего числа наблюдений n (%). Сравнение исходных данных и данных последующего наблюдения проводилось с использованием критерия Уилкоксона. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Нулевая гипотеза отвергалась при р<0,05.

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено Этическим комитетом Национального медицинского исследовательского центра им. А.А. Алмазова (№020419 от 09 апреля 2018 г.).

Исходные характеристики 39 пациентов и динамика показателей фосфорно-кальциевого обмена представлены в таблицах 1 и 2. Медиана HbA1c составила 8,9% (8,1; 9,4), ИМТ — 29,1 кг/м2 (27,5; 34,9). Большинство пациентов имели длительность диабета более 4 лет и получали комбинированную сахароснижающую терапию — метформин и препараты группы сульфонилмочевины или ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). Рассчитанная по шкале FRAX 10-летняя вероятность перелома шейки бедра и 10-летняя вероятность основных остеопоротических переломов составили 0,7% (0,3; 1,5) и 7,9% (4,8; 10,3) соответственно, что свидетельствовало о низком риске переломов у больных СД2. По результатам DXA, проведенной у всех больных, только у 2 пациентов диагностирован остеопороз, в то время как значение ТКИ ниже 1,35 г/см2 выявлено у 10 пациентов.

Через 12 нед лечения эмпаглифлозином наблюдалось значимое снижение HbA1c по сравнению с исходным уровнем — 8,1 (7,6; 8,5) и 8,9 (8,1; 9,4)%, p=0,005, а также снижение ИМТ — 27,1 (24,9; 29,6) и 29,1 (27,5; 34,9) кг/м2, р=0,0019. Показатель СКФ значимо не изменился за время лечения и составил соответственно 91,4 (74,3; 106,1) и 93,2 (76,3; 104,2) мл/мин/1,73/м2 (p=0,4). Медиана показателя Са++ в сыворотке крови в начале лечения составила 1,19 (1,06; 1,32) ммоль/л, P в сыворотке крови  — 1,02 (0,78; 1,26) ммоль/л. Уровень ПТГ был в пределах референсных значений у всех пациентов, хотя 74,4% из них имели недостаточность или дефицит витамина D (см. табл. 2).

Наблюдалось незначительное увеличение уровня P крови через 12 нед лечения по сравнению с исходными данными, однако изменения не достигли статистической значимости. Вместе с тем на фоне лечения отмечалось значимое увеличение уровня ФРФ-23. По сравнению с исходным уровнем не было получено статистически значимой динамики концентраций Са++, оСа, ПТГ и 25(ОН)D через 12 нед лечения.

Корреляционный анализ не выявил связи между ФРФ-23 и уровнем СКФ ни до, ни после лечения (r=0,31, р=0,27 и r=0,39, p=0,55 соответственно). Также не выявлено корреляций между показателем МПК с поправкой на ТКИ и исходным уровнем 25(OH)D с такими показателями, как общий кальций, Р, ФРФ-23 и ПТГ (p>0,05).

Репрезентативность выборок

В исследование были включены пациенты с СД2, с сохранной функцией почек, получающие комбинированную терапию наиболее часто встречающимися таблетированными сахароснижающими препаратами. Несмотря на то что данная группа пациентов составляет большой процент среди всех пациентов с СД2, в исследовании не оценивались показатели фосфорно-кальциевого обмена у пациентов на монотерапии метформином и у пациентов, получающих инсулинотерапию.

Сопоставление с другими публикациями

Известно, что ИНГТ2, блокируя НГТ2 в проксимальных канальцах почек, способствуют увеличению экскреции глюкозы с мочой и снижению уровня глюкозы в крови [11]. В настоящее время отсутствуют данные по экспрессии НГТ2 в остеобластах или остеокластах. Взятые вместе, эти данные указывают на то, что ингибирование НГТ2 вряд ли будет играть важную функциональную роль в костной ткани. Считается, что ИНГТ2 в силу своих особенностей способны увеличивать транспорт фосфора через натрий-фосфатные ко-транспортеры в проксимальных канальцах почек [21]. Увеличение концентрации Р крови приводит к компенсаторному повышению уровня ФРФ-23, синтезирующегося в остеоцитах и являющегося, как известно, основным регулятором данного электролита, и в конечном итоге — к фосфатурии [22]. С другой стороны, повышение ФРФ-23 может оказывать негативное влияние на уровень 1,25(OH)2D в виде его снижения, в долгосрочной перспективе приводя к снижению МПК [23]. Тем не менее, учитывая доклинические и клинические данные, сегодня пока рано говорить о клинически значимом влиянии повышения уровня ФРФ-23 [24] на фоне приема ИНГТ2. Так, после 12 нед лечения мы не наблюдали значимого повышения уровня ПТГ, однако в некоторых других исследованиях лечение ИНГТ2 приводило к его повышению [16][17]. Различия в полученных данных могут быть связаны с разными популяциями пациентов и длительностью наблюдений, что требует продолжения исследований в данной области.

В нашем исследовании мы подтвердили предыдущие наблюдения и показали, что ИНГТ2 оказывают влияние на показатели фосфорно-кальциевого обмена: так, на фоне лечения эмпаглифлозином наблюдались значимое увеличение концентрации ФРФ-23 и тенденция к увеличению концентрации фосфора в сыворотке крови. Концентрации кальция, ПТГ и 25(OH)D остались неизменными на фоне лечения эмпаглифлозином. Наши результаты частично согласуются с данными исследования, проведенного у здоровых добровольцев, в котором канаглифлозин в дозе 300 мг/сут повышал уровни ФРФ-23 и ПТГ [18]. Дополнительно Blau et al. показали, что терапия канаглифлозином ассоциирована со снижением концентрации активной формы витамина D — дигидроксивитамина D (1,25(OH)2D). В нашем исследовании мы не оценивали уровень 1,25(OH)2D, однако, судя по данным других исследований, снижение концентрации 1,25(OH)2D является незначительным и отмечается лишь в течение первых нескольких часов после приема препарата [17][25], существенно не претерпевая изменений в более поздние сроки. Сохраняются ли эти изменения после длительного лечения ИНГТ-2 и остается ли связь с повышением уровня ФРФ-23, до настоящего времени остается неизвестным. Аналогичным образом, de Jong и соавт. показали, что другой сахароснижающий препарат этой группы, дапаглифлозин, также увеличивает уровни Р, ПТГ и ФРФ-23 в сыворотке крови у пациентов с СД2 и начальными стадиями хронической болезни почек [17].

Результаты проведенного исследования подтвердили тот факт, что пациенты с СД2 в большинстве случаев имеют низкий уровень 25(OH)D в сыворотке крови и нормальные показатели МПК по результатам DXA. Вместе с тем определение показателя ТКИ позволяет диагностировать снижение качества костной ткани у 25,6% пациентов. Согласно результатам проведенных исследований, ТКИ является независимым предиктором риска переломов [26][27][28][29]. Кроме этого, есть подтверждение того, что у больных СД2 показатель ТКИ ниже, чем у лиц без диабета, что позволяет рекомендовать его оценку в клинической практике для расчета риска переломов у пациентов с диабетом [30].

Клиническая значимость результатов

Клиническая значимость полученных результатов требует уточнения в ходе дальнейших исследований, поскольку до конца не ясно, насколько длительно сохраняются выявленные изменения и влияют ли они на конечные точки.

Ограничения исследования

У проведенного исследования есть ряд ограничений, таких как небольшое количество субъектов исследования, небольшая продолжительность наблюдения и отсутствие контрольной группы. Кроме того, в ходе исследования не контролировалось потребление фосфатов с пищей, а также не проводилась оценка концентрации 1,25(OH)2D.

Направления дальнейших исследований

Требуется дальнейшее проведение исследований на больших выборках с контрольной группой как у пациентов с СД2 и сохранной функцией почек, так и у пациентов с СД2 и хронической болезнью почек.

По результатам проведенного исследования терапия эмпаглифлозином у больных СД2 с сохранной функцией почек на протяжении 12 нед была ассоциирована с увеличением концентрации ФРФ-23 без значимого влияния на уровни Р, Са, 25(OH)D и ПТГ. Поскольку вопрос о развитии переломов не является класс-эффектом ИНГТ2, клиническое значение таких изменений требует дальнейшего изучения.