Фосфопеническая форма остеомаляции, также известная как онкогенная остеомаляция, представляет собой крайне редкий приобретенный паранеопластический синдром, характеризующийся нарушением минерализации кости, накоплением неминерализованного остеоида и выраженной потерей фосфатов почками [1]. Наиболее частой причиной онкогенной остеомаляции является мезенхимальная опухоль, секретирующая фосфатурический гормон — фактор роста фибробластов 23 (ФРФ23). Избыточная продукция ФРФ23 сопровождается развитием гипофосфатемии, ингибирует реабсорбцию фосфатов и нарушает 1α-гидроксилирование 25(ОН)D. Наиболее частая локализация образований — нижние конечности, голова, таз, верхние конечности [2]. В клинической картине преобладают диффузные боли в костях, прогрессирующая мышечная слабость, развитие множественных патологических переломов. Онкогенная остеомаляция нередко становится причиной ошибочного диагноза остеопороза или метастатического поражения костей скелета [3].

Остеомаляция, индуцированная опухолью, в редких случаях может быть связана со злокачественными новообразованиями, такими как рак предстательной железы [4][5], рак молочной железы [6], анапластический рак щитовидной железы [7], рак толстой кишки [8], мелкоклеточный рак легкого [9], все из которых являются немезенхимальными опухолями, но претерпевают эпителиально-мезенхимальный переход в процессе метастазирования. Симптомы, характерные для фосфопенической остеомаляции опухолевого генеза, у пациентов с онкологическими заболеваниями могут быть связаны с существующим онкологическим процессом, и потенциальный диагноз опухоль-индуцированной остеомаляции может быть не установлен. В связи сэтим важно учитывать онкогенную остеомаляцию при дифференциальной диагностике у пациентов со злокачественными новообразованиями, у которых наблюдается гипофосфатемия. Кроме того, подобные случаи представляют дополнительные трудности в связи с использованием антирезорбтивной терапии у пациентов с метастазами в кости, которая может вызвать избыточную экспрессию ФРФ23 и усугубить онкогенную остеомаляцию.

В статье впервые в Российской Федерации представлен клинический случай пациента с выраженной гипофосфатемией на фоне метастатического рака предстательной железы, приведены особенности диагностики и лечения.

Пациент П., 69 лет, впервые обратился в ФГБУ «НМИЦ травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова» Минздрава России с жалобами на боли в костях, боли в коленных суставах, выраженную мышечную слабость, преимущественно в нижних конечностях, трудности при ходьбе (передвигался в инвалидной коляске).

Из анамнеза известно, что при плановой диспансеризации в возрасте 63 лет впервые было выявлено повышение уровня простатспецифического антигена до 250 нг/мл, в связи с чем пациент был направлен в онкологический диспансер по месту жительства. При дообследовании установлен диагноз рака предстательной железы, IV стадия Т3N0M1. Проведены 11 курсов химиотерапии с поддерживающей гормональной терапией преднизолоном в дозе 10 мг в сутки с последующим уменьшением дозы до 5 мг в сутки, которую пациент продолжает принимать по настоящее время, терапия антиандрогенами, аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона. Однократно проводилась инфузия золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

В возрасте 67 лет пациент стал отмечать постепенно нарастающую боль в коленных суставах. По данным рентгенографии — картина гонартроза. Назначалась терапия нестероидными противовоспалительными препаратами, однако субъективно улучшения самочувствия не отмечал, выраженность болей увеличивалась. В связи с постепенным ухудшением состояния, развитием мышечной слабости в ногах с возраста 68 лет стал передвигаться с опорой на костыли, с 69 лет передвигается в инвалидной коляске. В качестве обезболивающей терапии ежедневно принимал трамадол по 100 мг 4 раза в сутки, через каждые 6 ч.

При плановом обследовании по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) определялись очаги в костях смешанного генеза: в переднем и боковом отрезках 3-го ребра справа (толщина mts 22 мм), в заднемедиальном — 6-го ребра справа (толщина mts 20 мм), в седалищных костях и в правой лонной кости, в головке и шейке левой бедренной кости. По результатам рентгенографии: множественные очаги зон перестройки костной ткани, множественные патологические переломы костей скелета — костей таза, позвонков, шееек обеих бедренных костей, верхней трети большеберцовых костей с двух сторон. По месту жительства проводилась остеоденситометрия, выявлено выраженное снижение минеральной плотности кости (МПК) в проксимальном отделе бедренной кости до -4,8SD по Т-критерию, в целом в бедре до -4,0SD по Т-критерию, МПК в поясничном отделе позвоночника в пределах нормальных значений. Тогда же впервые при лабораторном обследовании выявлены снижение уровня фосфора до 0,4 ммоль/л (0,74–1,52), повторно — 0,49 ммоль/л, гипокальциемия (кальций общий 1,94 ммоль/л (2,15–2,55), кальций ионизированный 1,14 ммоль/л (1,09–1,35)), повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) до 382 Ед/л (50–150). Далее пациент поступил в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

На момент поступления в отделение пациент получал альфакальцидол 1,5 мкг в сутки, назначенный изначально в ФГБУ «НМИЦ травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова», пероральную сахароснижающую терапию по поводу сахарного диабета 2 типа, гипотензивную терапию.

При осмотре в отделении: рост 172 см (снижение в росте на 10 см за жизнь), масса тела 85 кг, индекс массы тела 28,7 кг/м2. В ходе расширенного лабораторного обследования в стационаре сохранялись гипофосфатемия в сочетании со сниженным индексом тубулярной реабсорбции фосфатов, повышение уровня ЩФ (табл. 1). По результатам МСКТ — патологические переломы 4–10-го ребер справа и 5–9-го ребер слева в стадии консолидации, множественные застарелые компрессионные переломы тел Th2–8, Th10, Th12, L1–3, L5, смешанная перестройка правых лонной и седалищной кости с формированием патологического перелома и остеобластическая перестройка левой седалищной кости, более соответствующие вторичным изменениям (mts), однако нельзя полностью исключить изменения, являющиеся следствием опухоль-индуцированной остеомаляции, изменения 3, 6-го ребер справа более соответствуют фиброзной дисплазии или опухоль-индуцированной остеомаляции (рис. 1, 2). На основании данных анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований установлен диагноз «фосфопеническая форма остеомаляции опухолевого генеза», инициирована терапия препаратами фосфора и увеличена доза альфакальцидола до 4 мкг. На фоне проводимой терапии отмечалось повышение уровня фосфора с 0,38 до 0,48 ммоль/л, снижение активности ЩФ, пациент субъективно отметил уменьшение выраженности болей в костях.

Рисунок 2. МСКТ костей тазаОписание: А) в головках и шейках бедренных костей зоны остеосклероза без четких контуров, с наличием патологического перелома шейки правой бедренной кости (стрелка); Б) очаги остеосклероза в правых лонной и седалищной костях с формированием патологического перелома (стрелка) и остеобластическая перестройка левой седалищной кости

Для топической диагностики проведена соматостатин-рецепторная сцинтиграфия в режиме «все тело» с 99mTc-тектротидом. Отмечается гиперфиксация радиофармацевтического препарата в очагах пораженных костей (рис. 3.1, 3.2), что свидетельствует о наличии соматостатиновых рецепторов в этих участках, и, наиболее вероятно, метастатическое поражение является источником продукции ФРФ23. На момент последнего наблюдения на фоне ежедневной терапии препаратами фосфора и активными метаболитами витамина D (альфакальцидол 4 мкг/сут) отмечена положительная динамика в виде увеличения уровня фосфора до 0,65 ммоль/л, снижения активности ЩФ до 261 Ед/л, сохранения нормокальциемии (динамика показателей кальций-фосфорного обмена в сыворотке крови и суточной кальциурии представлена в табл. 1).

В статье представлен клинический случай развития остеомаляции вследствие секреции ФРФ23 метастазами рака предстательной железы. Способностью секретировать ФРФ23 обладают остеоциты и их предшественники, по сути дела, это мезенхимальные стволовые клетки на различных этапах дифференцировки в сторону остеобласта/остеоцита, которые и составляют секреторную часть опухоли. Гиперсекреция ФРФ23 описана для ряда доброкачественных опухолей мезенхимального происхождения: гемангиоперицитомы, липомы, опухоли околоушной железы [2][10][11]. Концепцию объединения под термином «фосфатурических мезенхимальных опухолей» гетерогенных опухолей костей и мягких тканей, секретирующих фосфатурические гормоны, предложил в 1987 г. Weidner N. и соавт. [12]. В общей сложности в мире на 2022 г. зафиксировано 1725 случаев. Менее 5% случаев связано со злокачественными опухолями. Это были пациенты в возрасте от 5 до 62 лет, большинство из них — взрослые в возрасте 35–40 лет, соотношение мужчин и женщин 1:2. Опухоли поражали гортань, язык, печень, таз и конечности. Прогноз неблагоприятный. Описаны также случаи злокачественной трансформации мезенхимальной фосфатурической опухоли в саркому, с мутациями в гене TP53, причем время от начала заболевания до трансформации широко варьировалось от момента первого проявления до более чем 20 лет спустя. Предикторов злокачественной трансформации обнаружено не было, за исключением распространенности процесса, быстрого роста опухоли. Концентрация в крови биологически активной формы — интактного ФРФ23 (иФРФ23) — не влияла на прогноз заболевания [13].

Рак предстательной железы является немезенхимальной опухолью, которая может претерпевать эпителиально-мезенхимальный переход в процессе метастазирования. У пациентов с раком предстательной железы, начиная с первого сообщения в1975 г., было описано еще около 25 случаев, и у большинства из них наблюдались метастазы в костях и андроген-нечувствительная форма рака предстательной железы [14]. В случае злокачественных образований гипофосфатемия может быть отделена по времени, т.е. появиться за годы до или месяцы спустя после постановки диагноза онкологического заболевания [13].

Наиболее распространенным фосфатурическим соединением, которое способны секретировать опухоли, является именно ФРФ23. Из-за потерь фосфора с мочой развиваются гипофосфатемия, остеомаляция, неадекватно низкие уровни 1,25(ОН)2D. Уровни 25-гидроксивитамина D и кальция в сыворотке крови обычно в норме. Также типичным признаком является повышение активности ЩФ в сыворотке крови, а уровни ПТГ могут быть как нормальными, так и повышенными, но чаще всего остаются в референсном интервале [15][16].

В клинической картине наблюдаются последствия тяжелой гипофосфатемии: выраженная слабость, боли в костях, проксимальная миопатия, желудочно-кишечные расстройства [9]. Необходимо отметить, что у представленного нами пациента были жалобы, характерные для гиперпродукции ФРФ23, — выраженная мышечная слабость и боли в костях. В данном случае возникшие у пациента боли и изменения в костях были, вероятно, расценены как остеопороз на фоне глюкокортикоидной и антиандрогенной терапии. По поводу костных метастазов однократно назначалась терапия золедроновой кислотой. Хотя золедроновая кислота и деносумаб доказали свою эффективность в снижении скелетных осложнений при андроген-нечувствительной форме рака предстательной железы, их следует применять с осторожностью у пациентов с остеомаляцией [17–19]. Легкая и преходящая гипофосфатемия является частым побочным эффектом деносумаба и золедроновой кислоты. Несмотря на то что применение антирезорбтивной терапии существенно снижает число скелетных осложнений онкологических заболеваний, уменьшает выраженность болевого синдрома, улучшает качество и, по некоторым данным, продолжительность жизни онкологических больных, назначение бисфосфонатов нежелательно при остеомаляции [20]. С учетом особенностей фармакокинетики бисфосфонатов, для лечения костных метастазов оптимально было бы использовать деносумаб, который не накапливается в костной ткани и с меньшей вероятностью влияет на процессы минерализации костной ткани [21]. Перед назначением антиостеопоротической терапии, для дифференциальной диагностики остеомаляции и остеопороза рекомендуется проведение дополнительных лабораторных исследований [22]. Поскольку этого в данном случае не произошло, диагноз остеомаляции был заподозрен только спустя 4 года, что очень типично. В 95% случаев пациенты длительно наблюдаются с остеопорозом, гиперпаратиреозом, различными вариантами артритов и другими заболеваниями минерального обмена [23][24].

У обсуждаемого пациента выявили типичные лабораторные признаки ФРФ23-индуцированной остеомаляции: гипофосфатемию 0,4 ммоль/л (0,74–1,52), гипокальциемию (кальций общий 1,94 ммоль/л (2,15–2,55)), повышение уровня ЩФ до 382 Ед/л (50–150). При обнаружении гипофосфатемии необходима оценка потери фосфора с мочой. Для этого рассчитывают тубулярный индекс реабсорбции фосфора (TRP, %). В норме индекс реабсорбции фосфора должен составлять 85–95% [25][26]. При ФРФ23-опухоли фосфор активно экскретируется с мочой, и TRP (%) составляет менее 85%. У представленного пациента TRP (%) был снижен и составил 74,68%.

Поиск ФРФ23-образований выполняют поэтапно. Вначале проводят «функциональную визуализацию», т.е. используют специфические радиофармпрепараты (РФП), которые накапливаются в ткани опухоли за счет наличия в ней соматостатиновых рецепторов 2А подтипа [27]. Применяется сцинтиграфия с РФП (99mTc-тектротид, 111In-октреотид) либо позитронно-эмиссионная томография с РФП (соли галлия: 68Ga DOTA-TATE/NOC). Затем осуществляют топический поиск опухоли: КТ, МРТ, УЗИ. При таком подходе удается верифицировать до 70% образований [28]. У пациента П. были обнаружены множественные очаги с гиперфиксацией РФП в очагах пораженных костей, что свидетельствует о наличии в метастазах соматостатиновых рецепторов,а значит, косвенно подтверждает секрецию ФРФ23.

Доброкачественные ФРФ23-опухоли обычно имеют диаметр не более 5 см, хотя были описаны и более крупные образования [19][29]. В РФ имеются описания отдельных клинических случаев доброкачественных ФРФ23-продуцирующих опухолей [1–3][24][30], однако первое описание принадлежит Родионовой С.С. в 1992 г. [31]. Опухоли преимущественно локализовались в нижних конечностях, в клинической картине преобладали множественные переломы и симптомы миопатии. Отличительными лабораторными признаками во всех случаях являлись выраженная гипофосфатемия и сниженный индекс тубулярной реабсорбции фосфатов. Хирургическое лечение выполнялось в расширенном объеме, так как опухоли чаще не инкапсулированы, могут врастать в окружающие ткани и визуально быть неотличимы от них [32]. В случае радикальной резекции восстановление уровня фосфора в крови регистрировалось на 3–7-е сутки после операции, и ремиссия сохранялась длительно. Персистирование заболевания после хирургического вмешательства встречается реже и, видимо, связано с диссеминацией опухолевых клеток [30]. К другим факторам риска рецидива относят женский пол, опухоли позвоночника, злокачественные новообразования [33].

Отличительным признаком злокачественной трансформации являются множественные метастазы, которые, однако, могут быть свойственны и доброкачественным опухолям [34][35]. Уровни иФРФ23 у пациентов с доброкачественными опухолями варьировались от 44,0 до 18286,4 пг/мл (среднее значение ±SD — 1304,1±3660,3). Ретроспективный анализ 144 случаев показал, что медиана концентраций иФРФ23 при доброкачественных образованиях составила 302,9 пг/мл (мин. 42,6, макс. 706,5) [23]. Для сравнения: в злокачественных опухолях уровень иФРФ23 сыворотки составил 121 пг/мл [36].

Широкая хирургическая резекция — метод выбора, поскольку других эффективных методов лечения (при злокачественном варианте) не существует. После успешной операции уровень фосфора восстанавливается уже на 5–10-е сутки. Касательно химиотерапии определенных рекомендаций нет. Seijas R. и соавт. [37] сообщали, что 6 циклов приема адриамицина остановили метастазирование на 2 года. Sidell D. и соавт. [38] использовали доксорубицин, доцетаксел и гемцитабин для химиотерапии злокачественной опухоли гортани. Morimoto T. и соавт. [36] предложили комбинированную химиотерапию, состоящую из адриамицина, ифосфамида, гемцитабина и доцетаксела. Однако из 5 пациентов, получивших химиотерапию поповоду злокачественных ФРФ23-опухолей, выжил только 1 пациент с опухолью гортани. Значимой взаимосвязи между лечением и результатами обнаружено не было [13].

В нашем случае радикальная операция была невозможна, поскольку продукция ФРФ23, скорее всего, связана с костными метастазами рака предстательной железы, в связи с чем назначалась консервативная, поддерживающая терапия: альфакальцидол 4–4,5 мкг/сут, колекальциферол в поддерживающих дозах, препараты фосфора 1–3 г/сут (по 3–4 приема в течение дня).

В зарубежной практике для купирования гипофосфатемии применяется антитело к ФРФ23 буросумаб (KRN23). Однако буросумаб действует симптоматически и не влияет на рост опухоли [39]. Разработан препарат, влияющий на рост опухоли благодаря пан-ингибированию ФРФ-рецепторов «BGJ398/infigratinib», однако его применение ограничено из-за выраженной токсичности [40]. Учитывая трудности в лечении, поиск дополнительных препаратов для терапии ФРФ23-образований остается актуальным.

На момент последнего наблюдения в мае 2022 г. на фоне терапии препаратами фосфора и активными метаболитами витамина D отмечена частично положительная динамика по уровню в крови фосфора, кальция, ЩФ. Отрицательная динамика в виде индекса тубулярной реабсорбции фосфатов (56,8% против 74,68%) объясняется прогрессированием паранеопластического процесса. Тем не менее пациент отметил уменьшение болевого синдрома, повышение мышечной силы и качества жизни на фоне терапии, что в данном случае можно считать хорошим результатом. В качестве мониторинга ФРФ23-образований исследуются показатели минерально-костного обмена, проводится инструментальная диагностика для оценки роста метастазов.

Представленный клинический случай подчеркивает важность детальной оценки нарушений фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с костными метастазами. Выявленное снижение уровня фосфора и его коррекция позволили значительно улучшить двигательную активность, уменьшить болевой синдром у пациента с метастазами рака предстательной железы и сочетанной фосфопенической остеомаляцией. Таким образом, мониторинг фосфора и кальция оптимально проводить у всех пациентов с костными метастазами андроген-резистентных форм рака предстательной железы для своевременного выявления и коррекции гипофосфатемии.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Остеопороз и остеопатии».

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Финансирование. Работа проведена при финансовой поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации в рамках выполнения государственного задания «Разработка персонализированных подходов к диагностике и лечению пациентов с остеопорозом вследствие эндокринопатий на основании изучения молекулярно-генетических предикторов, применения инновационных методов диагностики и исследования патогенеза редких заболеваний скелета» № АААА-А20-120011690202-4.