Согласно толковому словарю С.И. Ожегова, эндокринология — это наука о железах внутренней секреции и о болезнях, связанных с нарушением их функций [1]. И с этим нельзя не согласиться. Однако с учетом тенденции последних нескольких десятилетий, а именно, бурного роста клинических исследований и прогрессивного усовершенствования и внедрения высокотехнологичных методов диагностики и лечения эндокринной патологии, ее можно по праву назвать передовой научной специальностью. На сегодняшний день эндокринология как наука насчитывает достаточно большое количество бурно развивающихся подразделов, и, тем не менее, исследования, касающиеся патологии кальций-фосфорного обмена, занимают неоправданно скромное место. К формированию подобного тренда привело сразу несколько причин. Во-первых, исторически понимание регуляции гомеостаза кальция и фосфора в организме и признание главной в нем роли паратиреоидного гормона (ПТГ) происходили достаточно медленно — на протяжении всего XIX и начала XX в. [2]. Во-вторых, исследование уровня кальция не входит в рутинный биохимический перечень диспансерного наблюдения за пациентами в Российской Федерации [3]. В-третьих, лабораторное подтверждение выраженной гиперкальциемии часто совпадает с развитием осложнений первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ), проявляющихся тяжелой клинической симптоматикой с поражением костной системы, почечного звена, желудочно-кишечного тракта, а также сердца и сосудов, хотя и бессимптомное, мягкое течение вносит свой отрицательный вклад в здоровье пациента [4]. К четвертому пункту можно отнести недостаточную информированность врачей общей практики, терапевтов, семейных врачей и специалистов других областей медицины по вопросам как гиперкальциемии, так и гиперпаратиреоза. Несмотря на разнообразие форм, именно ПГПТ занимает третью строчку в рейтинге эндокринной патологии после сахарного диабета и патологии щитовидной железы [5]. ПГПТ характеризуется избыточной автономной гиперсекрецией ПТГ одной или несколькими околощитовидными железами (ОЩЖ) [6] и представляет собой заболевание с высокой медицинской и экономической значимостью, обуславливает необходимость изучения распространенности ПГПТ для оптимизации диагностической тактики и формирования своевременной лечебной стратегии.

Оценить клиническое течение и лабораторные особенности пациентов с ПГПТ на территории Тюменской области

Проведен ретроспективный анализ историй болезни 201 пациента с ПГПТ, находившихся на стационарном лечении в хирургическом отделении №2 в ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1» г. Тюмени в период с января 2019 г. по декабрь 2021 г.

Критерии включения: возраст пациентов старше 18 лет, проживание на территории Тюменской области, пациенты с заключительным диагнозом ПГПТ, получавшие стационарное лечение по поводу этого заболевания в период с 2019 по 2021 гг. Верификация диагноза подтверждалась гистологическим исследованием.

Критерии исключения: вторичная и третичная формы гиперпаратиреоза.

Проведено одноцентровое сплошное ретроспективное неконтролируемое неинтервенционное исследование с использованием данных историй болезни пациентов с ПГПТ.

По данным историй болезни проведен анализ демографических характеристик, антропометрических данных (рост, вес, расчет индекса массы тела (ИМТ)) и лабораторных показателей (ПТГ, уровни общего и ионизированного кальция, 25-гидроксивитамина D (25(OH)D)). Методами инструментальной диагностики оценивались результаты ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной и ОЩЖ, данные КТ и МРТ органов шеи с контрастированием и без него, сцинтиграфии ОЩЖ с технетрилом.

Статистический подсчет полученных данных производился с помощью программы МS Excel и включал оценку демографических данных, клинических и лабораторных показателей. Описательная статистика количественных признаков представлена средними и среднеквадратичными отклонениями (в формате M (SD) в случае нормальных распределений) либо медианами и квартилями (в формате Me [Q1; Q3]).

Проведение исследования одобрено на заседании этического комитета ФГБОУ ВО «Тюменский ГМУ» Минздрава России от 03.10.2022 №109.

Согласно приказу Департамента здравоохранения Тюменской области по маршрутизации пациентов с ПГПТ (№ 940 от 15.12.2016 г.), все пациенты с указанным заболеванием направляются в хирургическое отделение №2 ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1» г. Тюмени для оперативного лечения. Всего за период с января 2019 г. по декабрь 2021 г. с кодом E21.1 Первичный гиперпаратиреоз (по МКБ-10) в отделение были госпитализированы 229 человек, из них 201 подверглись оперативному лечению по поводу ПГПТ. У одной пациентки было выявлено новообразование средостения, у 27 пациентов в качестве окончательных диагнозов установлены вторичная и третичная формы гиперпаратиреоза. Согласно полученным данным трехлетнего мониторинга, заболеваемость ПГПТ в Тюменской области за 2019 г. составила 5,8 случая на 100 тыс. населения, 2020 г. — 3,2 случая, 2021 г. — 4,0 случая (расчет производился по численности взрослого населения (старше 18 лет) в каждый исследуемый год по данным Госкомстата (Федеральная служба государственной статистики www.rosstat.gov.ru)). Распространенность ПГПТ колеблется в пределах 0,003–0,005%. Анализируя половозрастной состав исследуемой выборки, установлено, что пик заболеваемости ПГПТ приходился на 60±10,9 года, при этом чаще ПГПТ регистрируется у лиц женского пола (94,0%) (рис. 1). За трехлетний период наблюдения средняя продолжительность заболевания от дебюта первых симптомов до момента постановки диагноза составила 2,0±1,3 года.

В большинстве анализируемых случаев (n=161) ПГПТ регистрировалась манифестная форма (80,1%), из них костная — в 3,0% (остеопороз и остеопения (30,9%) или предшествующие низкотравматичные переломы в анамнезе (9%), дорсопатии (60,1%)), висцеральная — в 70,1% случаев (хроническая болезнь почек С1–С5 (22%), рецидивирующий нефролитиаз (57%), нефропатии (12,1%), рецидивирующая язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (9%)), смешанная (костная + висцеральная) — в 7,0% (рис. 2, 3). В 17,9% случаев выявлялась бессимптомная форма течения ПГПТ, характеризующаяся наличием лабораторных изменений, но не сопровождающаяся какими-либо специфическими проявлениями. Также нами были зафиксированы пациенты, имевшие нормокальциемическую форму, которые составили 2,0% случаев от общего количества исследуемых (из них 83% с манифестной формой ПГПТ). Среди основных проявлений ассоциированных с ПГПТ состояний лидирующее место занимают заболевания сердечно-сосудистой системы (n=157), проявляющиеся в виде ишемической болезни сердца, гипертрофии левого желудочка, хронической сердечной недостаточности в 68,8% случаев; в 86,9% артериальной гипертензией и нарушениями сердечного ритма у 6,9% пациентов. У 124 (60,8%) пациентов зафиксированы дислипидемия (41,6%) и ожирение (78,4%), а у 32,8% (n=66) — патология желудочно-кишечного тракта (гастриты, дуодениты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, желчнокаменная болезнь) (рис. 3). Средний возраст пациентов с ассоциированными с ПГПТ клиническими состояниями практически не отличался от общей исследовательской группы и составил 60 (±10,5).В проведенном исследовании у пациентов с ПГПТ рассчитывался ИМТ по антропометрическим данным, указанным в истории болезни. По результатам средний ИМТ у пациентов с ПГПТ соответствовал избытку массы тела и составил 29,0±5,84 кг/м2.

В абсолютном большинстве случаев диагноз ПГПТ основывался именно на лабораторных показателях ПТГ и общего кальция. Средние значения ПТГ перед оперативным вмешательством составили 144 [ 108,3–208,5] пг/мл (11–67 пг/мл), 15,8 [ 11,25–25,55] пмоль/л (1,45–10,41 пмоль/л), общего кальция — 2,78 [ 2,66–2,87] ммоль/л (2,20–2,65 ммоль/л), кальция ионизированного — 1,25 [ 1,20–1,31] ммоль/л (0,90–1,20 ммоль/л). Из общего количества пациентов только у 13,9% был исследован уровень 25(ОН)D, который составил 24 [ 15,84–42,6] нг/мл и 43,38 [ 37,18–78,09] нмоль/мл, что соответствует уровню его недостаточности и дефицита соответственно (рис. 4).

Лидером по топической диагностике аденомы явилась сцинтиграфия щитовидной и ОЩЖ в 83,5% случаев, 72,1% пациентов было проведено УЗИ щитовидной и паращитовидных желез, мультиспиральная компьютерная томография органов шеи — в 27,9% случаев. Наиболее часто аденома располагалась слева (54,7% случаев), нежели справа (49,5%).

С точки зрения реальной клинической практики ПГПТ представляет собой труднодиагностируемое заболевание. Предпосылками для этого служат дефицит точных данных об эпидемиологии, многообразие клинических форм, отсутствие рутинного биохимического скрининга уровня кальция в сыворотке крови, а также сложности в топическом поиске аденомы.

По последним данным мировой статистики, распространенность ПГПТ в среднем колеблется в диапазоне 0,86–1,05% [7]. При этом, несмотря на отдельно взятые исследования, достоверная эпидемиологическая картина ПГПТ в мире до сих пор остается малоизученной [8]. В Российской Федерации крупномасштабных унифицированных исследований, посвященных изучению распространенности ПГПТ, до настоящего времени не проводилось. Тем не менее по результатам глобального анализа базы данных регистра, централизованного в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» под руководством Мокрышевой Н.Г., выявлена низкая распространенность ПГПТ (в Российской Федерации — 1,3, в Москве — 7,6, в Московской области — 6,1 случая на 100 тыс. населения), что не соотносится с частотой выявления случаев гиперкальциемии (более 3%) при скрининге уровня кальция в сыворотке крови среди взрослого населения [9]. Полученные результаты настоящего исследования также подтверждают низкий уровень идентификации данного заболевания, а динамику уменьшения госпитальной заболеваемости за указанный период можно объяснить ограничительными мерами, связанными с пандемией новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

ПГПТ встречается как у мужчин, так и у женщин, а также среди всех возрастных групп, в том числе среди детей и подростков [10][11]. Тем не менее сразу несколькими исследовательскими коллективами отмечены увеличение распространенности ПГПТ с возрастом, а также учащение случаев заболеваемости у женщин, в особенности после наступления менопаузы [9][12–14], что получило логичное продолжение в полученных нами данных. С точки зрения врачебной практики эту закономерность можно объяснить прицельным скринингом на остеопороз среди данной категории пациенток, нежели более редкой встречаемостью ПГПТ у мужчин. Данные трехлетнего мониторинга пациентов с ПГПТ свидетельствуют о том, что средняя продолжительность заболевания от начала первых симптомов до момента постановки диагноза составила около 2 лет, что напрямую связано как с дефицитом рутинного биохимического определения уровня кальция в сыворотке крови, так и с многообразием клинических проявлений данной нозологии, не позволяющим сконцентрировать данную группу пациентов среди врачей какой-то конкретной специальности.

Клинически ПГПТ проявляется в виде либо заболеваний костной системы [15][16], либо висцеральных нарушений, либо их сочетания. Однако стоит отметить и обилие встречающихся симптомов, которые не укладываются в «классические», общепринятые проявления ПГПТ. Прежде всего речь идет об ожирении и нарушении липидного обмена, а также о поражении сердечно-сосудистой системы. Известно, что ПГПТ — дополнительный отягощающий фактор риска развития ожирения и инсулинорезистентности [17–19], являющийся фундаментом для развития сахарного диабета 2 типа. К тому же ряд авторов связывают ПГПТ с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, однако точные механизмы, лежащие в основе этой связи, выяснены не до конца [20–24]. Большинство работ указывает на то, что именно повышенный уровень сывороточного кальция является независимым предиктором патологии сердечно-сосудистой системы [25][26]. Спектр поражения сердца и крупных сосудов на фоне ПГПТ включает в себя артериальную гипертензию с развитием гипертрофии миокарда левого желудочка, а также нарушение сердечного ритма и сердечную недостаточность. Предположительно патофизиология артериальной гипертензии на фоне ПГПТ зависит от активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, реализующейся путем увеличения либо объема циркулирующей крови, либо сосудистого сопротивления [27]. К тому же активно обсуждается непосредственное влияние ПТГ на структурное и функциональное состояние сосудистой стенки и кардиомиоциты [4][26][28].

Согласно действующим национальным клиническим рекомендациям, утвержденным Российской ассоциацией эндокринологов и Ассоциацией эндокринных хирургов в 2020 г. [5], диагностическими критериями ПГПТ являются данные лабораторного обследования, включающие в себя определение уровня общего кальция, альбумина (с расчетом альбумин-скорректированного кальция) и/или ионизированного кальция, а также исследование уровня ПТГ. Также пациентам с ПГПТ рекомендуется определение уровня 25(ОН)D для диагностики его недостаточности или дефицита с целью достижения адекватного уровня на дооперационном этапе или в раннем послеоперационном периоде. В проведенном исследовании только у 28 пациентов был известен уровень витамина D, из которых у 68% диагностировалось состояние его дефицита или недостаточности. Имеется ряд исследовательских работ, подтверждающих, что пациенты с дефицитом витамина D подвержены более тяжелому течению ПГПТ, связанному с более высоким уровнем ПТГ, большим весом аденом ОЩЖ и более низким уровнем минеральной плотности костной ткани [29][30]. К тому же наличие дефицита витамина D на послеоперационном этапе значимо повышает риск развития гипокальциемии и ее осложнений, вторичного гиперпаратиреоза и синдрома «голодных костей» [31][32]. В этой связи представляется целесообразным включить исследование уровня 25(OH)D у всех пациентов с ПГПТ в качестве обязательного диагностического теста [14]. Данные инструментальных исследований подключаются к уточнению диагноза ПГПТ лишь на этапе подготовки к запланированному хирургическому лечению. В проведенном исследовании сцинтиграфия с технетрилом — первая линия верификации топической диагностики аденомы ОЩЖ, что является безусловным преимуществом и говорит о высокой доступности визуализирующих методик исследования ОЩЖ.

Результаты проведенного исследования подтверждают низкую выявляемость ПГПТ в Российской Федерации, а также позволили подтвердить «клинический портрет» пациента с ПГПТ. Наличие у пациентов с ПГПТ высокой частоты встречаемости кардиоваскулярной патологии диктует необходимость рутинного исследования уровня кальция в сыворотке крови у данной категории пациентов, а также уточнения патогенетических механизмов, лежащих в основе этой взаимосвязи. Имеющиеся данные о вкладе дефицита витамина D в развитие и прогрессирование ПГПТ на до- и послеоперационном этапе свидетельствуют о необходимости обязательного исследования 25(OH)D у данной категории пациентов.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Авдеева В.А. — обработка полученных данных, написание основного текста рукописи; Суплотова Л.А. — редактирование основного текста рукописи; Тарасенко В.В. — обработка полученных данных; Никулин М.О. — сбор данных. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой ее части.