Антирезорбтивная терапия (бисфосфонаты (БФ) и моноклональное антитело к RANKL — деносумаб) широко используется в лечении таких заболеваний, как остеопороз, включая вторичный, метастазы в кости и гиперкальциемия у онкологических пациентов, а также доброкачественные опухоли и другие метаболические болезни скелета, при которых требуется подавить избыточную резорбцию костной ткани. При этом БФ вызывают дезорганизацию цитоскелета остеокластов, их апоптоз и нарушение функции через подавление активности фермента фарнезилпирофосфатсинтазы, тогда как антирезорбтивный эффект моноклонального антитела деносумаба достигается блокадой лиганда рецептора активатора ядерного фактора «каппа-би» (RANK), что приводит к снижению образования, подавлению функции и выживания остеокластов [1].

Одним из осложнений антирезорбтивной терапии является медикаментозный остеонекроз челюсти (МОНЧ). Целью настоящего обзора был анализ современной литературы, посвященной вопросам МОНЧ при лечении остеопороза, и формулирование основных правил, которых должен придерживаться клиницист, занимающийся лечением остеопороза, для того чтобы предупредить развитие МОНЧ. Был проведен поиск в базе данных PubMed с ключевыми словами ‘osteonecrosis of the jaw’, ‘bisphosphonate’, ‘denosumab’ и ‘antiresorptive therapy’. Преимущество отдавалось обзорам, систематическим обзорам и рекомендациям, сформулированным профессиональными ассоциациями или международными экспертными группами, опубликованным в течение последних 10 лет.

Согласно определению Американской ассоциации челюстно-лицевых хирургов (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons), МОНЧ — редкое, но серьезное заболевание, проявляющееся в челюстно-лицевой области в виде одного или нескольких некротических поражений кости, видимых или определяемых при зондировании через внутри- или внеротовой свищ и сохраняющихся в течение по меньшей мере 8 нед без ответа на соответствующую терапию [2]. Впервые это осложнение антирезорбтивной терапии было описано в 2003 г. R.E. Marx у пациентов онкологического профиля, принимающих большие дозы БФ [3]. Позже, в 2010 г., остеонекроз челюсти был впервые описан при приеме высоких доз деносумаба по поводу гигантоклеточной опухоли [4]. С течением времени количество таких публикаций увеличивается, в том числе регистрируются случаи МОНЧ у пациентов, получающих антирезорбтивную терапию по поводу остеопороза. Это сделало возможным обобщение имеющейся информации и мотивировало ряд профессиональных медицинских ассоциаций сформулировать свою позицию по этому вопросу [2][5–9].

Группа международных экспертов, проанализировав существующие публикации, сделала вывод, что риск развития МОНЧ в клинических исследованиях БФ в лечении остеопороза составлял 0,02–0,05%: при лечении парентеральными БФ — ≤0,02% (≤2 случаев на 10 000), пероральными БФ — ≤0,05% (≤5 случаев на 10 000). При этом в группе плацебо риск были ниже — 0–0,02%. После 10 лет приема деносумаба риск МОНЧ составляет 0,3%, что существенно выше, чем при приеме БФ [6]. При 4-летнем проспективном когортном исследовании распространенность МОНЧ среди пациентов, получавших пероральные БФ, составила 0,043%, внутривенные БФ — 1,03%, деносумаб — 3,64% [10].

В онкологической практике при использовании более высоких доз препаратов частота МОНЧ выше: на парентеральных БФ она составляет от 0 до 18%, на деносумабе — от 0 до 6,9%, что сопоставимо с золедроновой кислотой [6]. Вместе с тем риск МОНЧ при доброкачественных опухолях костей ниже, чем в онкологической практике, что объясняется меньшими дозами антирезорбентов, более короткой продолжительностью их приема, а также отсутствием других препаратов, применяемых в онкологии и отягчающих проблему [11].

Что касается других лекарственных препаратов, используемых в лечении остеопороза, не было описано ни одного случая развития МОНЧ у женщин, принимающих менопаузальную гормональную терапию. Между тем появилось сообщение о развитии МОНЧ у пациентов, принимавших моноклональное антитело к склеростину ромосозумаб [12]. Риск МОНЧ при лечении ромосозумабом колеблется в пределах 0,03–0,05%, что сопоставимо с риском у пациентов, получающих алендронат [6].

Американская ассоциация челюстно-лицевых хирургов предлагает следующее определение МОНЧ, включающее в себя три обязательных компонента [6].

В 73% случаев МОНЧ развивается в нижней челюсти, в 22,5% — в верхней челюсти и в 4,5% поражаются обе челюсти одновременно [13]. В одном исследовании после экстракции зуба наблюдали пациентов, получавших алендронат. К развитию МОНЧ привели три из 365 удалений зубов верхней челюсти (0,82%) и 15 из 286 удалений зубов нижней челюсти (5,24%). Разница была статистически значимой [14].

Предлагается следующая классификация МОНЧ [6] (табл. 1). Ее авторы настаивают на включении в классификацию стадии 0 (так называемый «nonexposed variant»), поскольку у 50% пациентов она прогрессирует в стадию 1 [15]. Кроме того, стадия 0 может наблюдаться у пациентов, ранее перенесших стадии 1–3. В 2015 г. возможность включения в классификацию стадии без видимого некроза кости критиковалась международной группой по МОНЧ [5] на основе того, что это может привести к гипердиагностике МОНЧ. Однако позицию Американской ассоциации челюстно-лицевых хирургов позже поддержали Европейская группа по МОНЧ [8] и экспертная группа MASCC/ISOO/ASCO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology, American Society of Clinical Oncology) [9]. Обе группы считают, что лечение на этой стадии может предотвратить прогрессирование процесса, а следовательно, выявление симптомов, характерных для МОНЧ, у пациента, еще не имеющего признаков некроза кости, даст повод клиницисту своевременно направить его к стоматологу. Безусловно, в свете этого нуждается в корректировке само определение МОНЧ, которое подразумевает наличие открытой кости или кости, определяемой через свищ [8]. Европейская группа по МОНЧ также считает, что из определения необходимо убрать временной промежуток в 8 нед, поскольку это тормозит раннюю диагностику и дифференциальную диагностику МОНЧ [8].

Дифференциальная диагностика МОНЧ проводится с альвеолярным остеитом, синуситом, гингивитом/периодонтитом, кариесом, периапикальной патологией, одонталгией, атипичными невралгиями, фиброзно-костными поражениями, саркомой, хроническим склерозирующим остеомиелитом, инфекционным остеомиелитом, опухолями, метастазами, а также патологией височно-нижнечелюстного сустава [6][8].

Патогенез МОНЧ остается плохо изученным, однако уже сейчас понятно, что в его развитии участвуют разнообразные механизмы, среди которых ведущую роль играет подавление костного ремоделирования. Поскольку костная резорбция требуется для заживления раны, в том числе после экстракции зуба или других вмешательств, затрагивающих кость, ее подавление лекарственными препаратами может приводить к замедлению или даже нарушению заживления. Косвенно эту теорию подтверждает рост частоты МОНЧ параллельно с увеличением дозы антирезорбтивных препаратов. С другой стороны, остеонекроз челюсти не встречается при других состояниях, сопровождающихся замедлением костного метаболизма. Более того, в очагах пораженных тканей пациентов с МОНЧ не находят признаков снижения костного обмена [16]. Следовательно, в развитии МОНЧ участвуют и другие факторы.

Возможную роль могут играть врожденные или приобретенные нарушения иммунной системы. В частности, на моделях мышей в очагах остеонекроза челюсти было продемонстрировано значимое подавление регуляторных Т-лимфоцитов и активация Т-клеток, продуцирующих провоспалительный интерлейкин-17 [17]. Другие гипотезы включают роль воспаления или инфекции, подавления ангиогенеза, а также генетическую предрасположенность. Тот факт, что МОНЧ развивается не только при приеме БФ, но и при применении деносумаба, говорит об общих патогенетических механизмах МОНЧ при их применении. Более подробно современные представления о патогенезе развития МОНЧ описаны в ряде литературных обзоров [5][18].

Для профилактики и раннего выявления МОНЧ важно знать его факторы риска, суммированные на основе ряда обзоров [6][8][18–20] в табл. 2. Дозы антирезорбтивной терапии, используемые при лечении остеопороза, несут значительно меньший риск по сравнению с другими, более тяжелыми заболеваниями, требующими больших доз. В целом более 90% всех случаев МОНЧ описано у онкологических больных, получающих дозы БФ, в 6–10 раз превышающие те, что применяются при остеопорозе. Продолжительность лечения БФ также играет меньшую роль при остеопорозе, поскольку в целом риск значительно меньше. Так, в продленной фазе исследования HORIZON при продолжительности лечения золедроновой кислотой до 9 лет не отмечено повышения риска МОНЧ [21]. Вместе с тем в открытой фазе исследования FREEDOM, продленного до 10 лет, риск МОНЧ повышался параллельно продолжительности лечения деносумабом: 0,04% после 3 лет, 0,06% после 5 лет и 0,44% после 10 лет лечения [22]. Дополнительно к этому обсуждалась возможная роль маркеров резорбции (С-ТХ) в прогнозировании риска МОНЧ, однако систематический обзор не подтвердил их важность при остеонекрозе нижней челюсти [23]. Безусловно, интернисту следует обращать внимание на наличие у пациента модифицируемых факторов риска МОНЧ, таких как плохая гигиена полости рта и курение. Важной рекомендацией также может быть планирование вмешательства так, чтобы по времени оно не совпадало с введением антирезорбента.

В большинстве случаев (61,7%) триггером развития МОНЧ служит экстракция зуба [24]. Риск развития МОНЧ после удаления зуба у пациентов с остеопорозом, получающих БФ, варьирует от 0 до 0,15% [25], у получающих деносумаб — значительно выше — 1% [26]. Существенно реже в качестве триггеров выступают другие хирургические вмешательства (7,2%) и имплантация зубов (3,9%). Определенную роль играют периодонтит (5,0%) и давление протезов (7,4%). Около 15% всех случаев МОНЧ развиваются спонтанно [24].

Важную роль экстракции зуба в развитии остеонекроза челюсти подтвердило южнокорейское когортное исследование, выполненное на национальной базе данных пациентов с остеопорозом, которое показало увеличение риска в 5,89 раза. При этом имплантация зубов не сопровождалась повышением риска. Поскольку не все пациенты с остеопорозом в этом исследовании получали антирезорбтивную терапию, авторам удалось продемонстрировать развитие остеонекроза челюсти и без имплантации у 0,17% пациентов с остеопорозом, не получающих БФ [27].

Проведенные к настоящему времени исследования доказали, что следующие мероприятия, проведенные до начала антирезорбтивной терапии, существенно снижают риск МОНЧ [28].

На фоне антирезорбтивной терапии помогут снизить риск развития МОНЧ профилактическая чистка зубов, своевременное пломбирование зубов, проведение нетравматичных процедур и протезирование без фиксации в кости, а также обучение пациента принципам гигиены полости рта [28]. Кокрейновский обзор продемонстрировал одно открытое рандомизированное исследование, предоставившее некоторые доказательства того, что у лиц, принимающих внутривенные БФ по поводу продвинутых форм рака, стоматологические осмотры с интервалом 3 мес и профилактическое лечение могут быть более эффективными для снижения частоты МОНЧ, чем стандартное лечение [29].

Стоматологические вмешательства у пациента на антирезорбтивной терапии считаются опасными у онкологических пациентов, поскольку они получают более высокие дозы антирезорбентов и имеют другие факторы риска МОНЧ (рис. 1). У них рекомендуется избегать процедур, основанных на прямой травме костной ткани, в частности, имплантации зубов. Вместе с тем при необходимости (сломан зуб, прогрессирующий периодонтит и др.) операции должны по возможности выполняться более щадящими способами. Например, удаление только коронки зуба и лечение оставшихся корней [6]. Рекомендуется проводить такие операции с участием эксперта, а при неотложных операциях использовать антибиотики [19].

У пациентов с низким риском МОНЧ, к числу которых относятся большинство пациентов с остеопорозом, элективная денто-альвеолярная хирургия не противопоказана. Важным аспектом профилактики МОНЧ служит техника выполнения экстракции зуба, когда предпочтительными вмешательствами являются удаление зуба с поднятием слизисто‐надкостничного лоскута, альвеолэктомией, сглаживанием краев кости, мобилизацией лоскута и первичным закрытием альвеолы без натяжения с наложением тугих швов [8].

Возможность имплантации зубов пациентам с низким риском МОНЧ (рис. 1) широко обсуждается, но для окончательного заключения в настоящее время данных явно недостаточно. Ряд исследователей считают, что необходима осторожность, особенно при длительном приеме антирезорбентов при остеопорозе или у получающих глюкокортикоиды. По сравнению с остеонекрозом другой этиологии для МОНЧ характерно позднее развитие изменений — более 12 мес после имплантации, и часто в местах, где имплантат был поставлен до начала антирезорбтивной терапии. Кроме того, особенностью МОНЧ считается полная несостоятельность имплантата, при которой его остеоинтеграция поддерживается в пределах секвестра [6]. Вместе с тем проблема с имплантацией зубов стоит не так остро, как с экстракцией зуба, и даже описаны случаи успешной имплантации зубов в месте ранее излеченного МОНЧ [30][31].

Также остается нерешенным вопрос о профилактическом назначении антибактериальной терапии при стоматологических вмешательствах у пациентов, принимающих антирезорбенты. Американская ассоциация челюстно-лицевых хирургов не указывает на ее необходимость [6]. Другие специалисты считают, что все пациенты, подвергающиеся инвазивному стоматологическому вмешательству, до и после процедуры должны получать антибиотики, поскольку развитие МОНЧ может быть обусловлено подлежащей инфекцией в большей степени, чем самим вмешательством [8]. Хотя консенсус отсутствует, большинство экспертов рекомендуют антибиотики широкого спектра действия: амоксициллин/клавулановая кислота, а также клиндамицин или метронидазол в комбинации или в качестве монотерапии [19].

Вопрос о необходимости отмены БФ перед проведением денто-альвеолярного вмешательства у пациента, получающего антирезорбтивные препараты, также остается открытым. Экспертами подчеркивается приоритет антирезорбтивной терапии не только у пациентов с раком, поскольку она уменьшает боль и развитие тяжелых проявлений и осложнений заболевания и/или его лечения, но и у пациентов с остеопорозом, когда антирезорбенты эффективно снижают риск переломов [6].

В 2009 г. Американская ассоциация челюстно-лицевых хирургов рекомендовала прекратить прием пероральных БФ на 3 мес до и после инвазивной стоматологической операции [32]. Двумя годами позже Американская стоматологическая ассоциация (American Dental Association) не рекомендовала перерыв в лечении, если пациент получил низкую кумулятивную дозу БФ (менее 2 лет) [7]. В том же году FDA не рекомендовала прекращение приема пероральных БФ перед инвазивными стоматологическими вмешательствами. Более поздняя публикация (2015 г.) международной группы по МОНЧ [5] рекомендует прекращение антирезорбтивной терапии при обширных хирургических операциях в полости рта и наличии факторов риска. Все эти заключения формулировались преимущественно на основе личного опыта, а также данных описаний клинических случаев и рандомизированных исследований низкого качества. Показательно, что эксперты Американской ассоциации челюстно-лицевых хирургов не смогли достичь консенсуса и сформулировать свои рекомендации касательно необходимости перерыва в лечении БФ при инвазивных стоматологических процедурах. Те, кто возражают против «лекарственных каникул», приводят довольно убедительные основания, включающие высокий риск переломов при отмене лечения, факт наличия у пациентов других важнейших факторов риска (рак, курение, воспаление, прием химиотерапии и стероидов и др.) [6]. Немаловажно и то, что БФ накапливаются в костной ткани и перерыв в их введении в течение более-менее обозримого периода не может быстро привести к активации костного обмена. Вероятно, в ближайшее время будут сформулированы более четкие, обоснованные и последовательные рекомендации. В 2022 г. опубликован систематический обзор и метаанализ 8 исследований, включавших 6808 пациентов, которым производилась экстракция зуба или другое хирургическое вмешательство в полости рта: 4847 человек в период «лекарственных каникул» и 1961 человек в период контроля, которые продолжали лечение антирезорбтивными препаратами. В анализ включены только наблюдательные исследования и исследования с вмешательствами. Описания отдельных случаев и серий случаев не включались. Метаанализ показал, что влияние «лекарственных каникул» на развитие МОНЧ было статистически незначимым: ОР=0,73 (95% ДИ 0,51–1,06) [33].

И если необходимость перерыва в лечении БФ перед стоматологической процедурой обсуждается, то отмена, даже временная, деносумаба невозможна из-за фармакокинетики препарата. Как известно, в отличие от БФ он не реагирует непосредственно с костной тканью и не накапливается в ней. Обратимость действия деносумаба может стать причиной не только потери достигнутого эффекта после его отмены (так называемый ребаунд-эффект), но и приводить к развитию новых переломов позвонков, в том числе множественных [34]. С учетом изложенного стоматологические процедуры рекомендуется проводить примерно через 3–4 мес от последнего введения деносумаба, а в последующем препарат вводить через 6–8 нед после операции [6].

Цели лечения МОНЧ включают борьбу с инфекцией и болью, а также предупреждение прогрессирования и появления новых очагов некроза кости. Спектр применяемых способов лечения включает медикаментозные, физиотерапевтические и хирургические методы (табл. 3). Систематический обзор показал, что консервативная терапия малоэффективна, поэтому предпочтительны операции по удалению некротизированной кости и/или окружающей здоровой кости [36]. В настоящее время появляется все больше доказательств того, что хирургическое иссечение некротизированной кости у пациентов на любой стадии МОНЧ может эффективно устранять симптомы, способствовать заживлению слизистой и предотвращать дальнейшее прогрессирование процесса. Более того, нехирургическая тактика может способствовать прогрессированию. В связи с этим Американская ассоциация челюстно-лицевых хирургов рекомендует раннее оперативное лечение на любой стадии, особенно у пациентов, не ответивших на консервативную терапию, а также у тех, у кого регистрируется быстрое клиническое и/или рентгенологическое прогрессирование и у кого при обращении сразу отмечена продвинутая стадия МОНЧ [6]. Европейская группа по МОНЧ также считает, что оперировать надо на любой стадии МОНЧ, при этом шире применяя визуализационные методы для определения распространенности некроза [8].

Вместе с тем многоцентровое клиническое исследование показало, что операции по резекции некротизированной кости, иногда с окружающей здоровой костью, эффективны только при 2-й стадии МОНЧ [37]. Таким образом, важнейшими принципами ведения пациентов с МОНЧ являются ранняя диагностика и раннее вмешательство.

Систематический обзор заключил, что имеющихся доказательств недостаточно для того, чтобы утверждать или опровергать пользу любого из апробированных на настоящее время вмешательств, направленных на лечение МОНЧ: лазерная терапия, концентрат тромбоцитов, терипаратид, гипербарическая оксигенация, аппликации озона, консервативные протоколы, определенные хирургические техники [38]. Кокрейновский обзор 2022 г. [29] подтвердил этот вывод.

Логично предположить, что костно-анаболическая терапия остеопороза, в частности терипаратид, может оказаться полезной в ведении пациентов с МОНЧ, поскольку она приводит к увеличению количества и активности остеобластов, что сопровождается нарастанием костной массы и улучшением микроархитектоники костной ткани [39].

К 2021 г. было опубликовано 111 случаев, описывающих лечение пациентов с МОНЧ терипаратидом, которые были объединены в систематический обзор на основе 26 публикаций. Большинство включенных пациентов (82%) составили женщины, средний возраст 76,54 года. 76,5% получали лечение в связи с остеопорозом. В 98,1% случаев МОНЧ развился на фоне приема БФ, в 61,7% — триггером была экстракция зуба. В 61,3% случаев у пациента была диагностирована 2-я стадия МОНЧ. Все получали лечение терипаратидом в среднем на 5-м месяце МОНЧ: в 45,1% случаев это была монотерапия терипаратидом, в остальных случаях проводилась комбинированная терапия, включавшая оперативное лечение, антибиотико- и лазеротерапию. Продолжительность наблюдения составила 8,7 мес. Излечение отмечалось у 59,5% пациентов, получавших монотерапию терипаратидом, но вероятность полного излечения была выше при комплексном лечении: ОШ 1,21 (95% ДИ 1,40–1,39; p<0,010). Еще одним важным выводом было то, что эффективность терипаратида была выше при стадии 1 по сравнению со стадией 3 [40].

В целом приведенный выше анализ литературы свидетельствует о том, что многие аспекты профилактики, диагностики и лечения МОНЧ остаются плохо разработанными, несмотря на продолжающееся накопление клинических данных. Это подтверждают результаты систематического обзора клинических рекомендаций, посвященных этому вопросу, который продемонстрировал их плохое качество и низкую клиническую ценность [41].

Следует отметить, что в последние годы отмечается тенденция к снижению частоты МОНЧ. Это подтвердило 9-летнее наблюдение (2009–2018 гг.) пациентов с продвинутым раком и миеломой в Северо-Западной Италии. Анализ показал, что с 2009 по 2015 гг. число новых случаев МОНЧ было стабильным и составляло в среднем 51,3 случая в год. В следующие три года (2016–2018) число новых случаев снизилось до 33,3 случая в год. Авторы считают причиной этого внимание клиницистов к проблеме МОНЧ и нежелание стоматологов выполнять инвазивные процедуры у пациентов, получающих антирезорбтивные препараты [42].

На основании вышеизложенного мы сформулировали рекомендации для врача, занимающегося лечением пациентов с остеопорозом, по предупреждению развития и прогрессирования остеонекроза челюсти (табл. 4).

МОНЧ — редкое, но довольно серьезное осложнение антирезорбтивной терапии. У пациентов с остеопорозом оно встречается существенно реже, чем при лечении онкологических заболеваний, что объясняется меньшими дозами применяемых препаратов и меньшей частотой других важных факторов риска, таких как химиотерапия, прием глюкокортикоидов, тяжелые коморбидности и др. Риск остеопорозных переломов существенно превышает риск МОНЧ, поэтому отказ от антирезорбтивной терапии из-за опасности МОНЧ, в том числе у пациентов с высоким риском его развития, не обоснован и не приемлем. Существенная роль в профилактике МОНЧ принадлежит врачу-клиницисту, который ведет пациента с остеопорозом.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе автора без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.