Бисфосфонаты являются основным классом препаратов, применяемых для лечения остеопороза (ОП) и других заболеваний, характеризующихся повышенной резорбцией кости, поскольку обладают неоспоримой эффективностью в отношении снижения рисков переломов, что послужило поводом для включения этой группы препаратов в российские и зарубежные клинические рекомендации по остеопорозу [1][2].

К настоящему времени в соответствии с данными, полученными в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ), продолжительность терапии бисфосфонатами органичивается десятью годами для алендроната и шестью для золедроновой кислоты. Вместе с тем на протяжении последних 20 лет обсуждается вопрос о том, как долго следует проводить лечение бисфосфонатами и можно ли назначать препараты этой группы пожизненно пациентам, имеющим высокий риск перелома, поскольку при наличии сниженной минеральной плотности костной ткани (МПК) и других неустранимых факторов риска, таких как длительный прием глюкокортикоидов, вероятность развития остеопоротического перелома сохраняется. Остается плохо изученной проблема сохранения эффективности и возможного ускользания эффекта бисфосфонатов, а также их безопасность при длительном приеме. На эти вопросы, включая также приверженность пациентов длительной терапии бисфосфонатами, лежащими за пределами рамок РКИ, могут ответить наблюдательные иследования в реальной клинической практике.

Это определило цель данного обзора — изучить литературу, посвященную длительному лечению бисфосфонатами в реальной клинической практике.

Несмотря на убедительные доказательства высокой эффективности и относительной безопасности длительной терапии бисфосфонатами у пациентов с высоким риском остеопоротического перелома, данные реальной клинической практики демонстрируют очень низкую приверженность этому лечению. Так, часть пациентов с высоким риском ОП перелома либо не получает от врача должных рекомендаций по лечению ОП, либо, в тех ситуациях, когда такая антиостеопоротическая терапия назначается, она остается бесконтрольной, в связи с чем более половины больных как правило ее самостоятельно прерывают [3].

В основе низкой приверженности лечению ОП — недостаточная информированность пациента о самом заболевании и его последствиях, страх побочных эффектов, финансовые ограничения, а также сомнения в отношении эффективности долгосрочной терапии ОП. Так, в исследовании Ю.А. Сафоновой и соавт. [3] среди 1080 пациентов в возрасте 50 лет и старше с первичным ОП было показано снижение приверженности пациентов к терапии ОП на 59% в течение первого года, причем практически половина из них отказались от приема препаратов уже в первые 6 месяцев терапии. К концу второго года число приверженных пациентов сократилось до 9,7%, а к концу третьего года — до 1,6%. Основными причинами отказа пациентов от терапии были: сомнения в необходимости назначенного лечения — 23,1%, стоимость лечения — 12,5%, развитие побочных эффектов — 6,9%.

Аналогичные данные были получены в исследовании О.А. Добровольской и соавт. [4] среди 178 женщин возрасте 50 лет и старше с ОП переломом в анамнезе. В течение первого года после перелома прервали назначенную терапию по поводу ОП 58% пациентов, при этом 18% женщин отменили ее самостоятельно в течение первых 4 месяцев лечения. Причинами прекращения терапии послужили также высокая стоимость препаратов, по мнению больных, и недостаточная информированность о целях лечения.

Несколько зарубежных исследований, оценивавших приверженность пациентов к антиостеопоротической терапии, также показали, что в течение первого года лечения большинство больных прерывали лечение по поводу остеопороза, несмотря даже на наличие уже перенесенного остеопоротического перелома (в том числе перелома проксимального отдела бедренной кости) [5][6].

Исследование Adami et al. (2020 г.), проведенное среди 73 800 женщин, получавших терапию бисфосфонатами в течение 4 лет, показало, что за весь период наблюдения 26 281 (35,6%) пациенток прерывали прием бисфосфонатов на более чем 12 месяцев, при этом больше всего женщин прервали лечение в первые 2 года от начала терапии. Среди тех, кто прервал лечение, 87,6% больше к нему не вернулись в течение всего периода наблюдения, а 12,3% возобновили прием бисфосфонатов в связи со снижением МПК при повторно проведенной денситометрии или развитием низкоэнергетического перелома [7].

Другой проблемой реальной клинической практики является неназначение или несвоевременное назначение антиостеопоротической терапии пациентам, имеющим высокие риски ОП перелома, например, перелом в анамнезе. Так, в нашем исследовании среди 197 пациенток с системной красной волчанкой, находящихся в пери- и постменопаузе, диагноз ОП был установлен лишь у каждой третьей, в то время как более половины женщин (54,8%) имели достаточно критериев для диагностики ОП. При этом антиостеопоротическая терапия (бисфосфонаты в сочетании с препаратами кальция и витамина D) была назначена лишь 33 (17,8%) пациенткам [3].

Накопленный в последние десятилетия большой научный и клинический опыт в отношении длительной терапии остеопороза продемонстрировал неоспоримую пользу назначения бисфосфонатов на пролонгированной основе у пациентов с высоким риском переломов. В то же время максимальная продолжительность терапии, пожизненное назначение бисфосфонатов, возможность ускользания эффекта этой группы препаратов при длительном их применении и целесообразность перерывов в лечении (так называемых лекарственных каникул) продолжают обсуждаться в клинических и научных сообществах.

Так, обсуждается возможность длительной непрерывной терапии бисфосфонатами у пациентов с высоким риском переломов позвонков или очень низкими значениями МПК [8]. Однако опубликованные к настоящему времени данные контролируемых исследований ограничиваются десятью годами для алендроната [8][9] и шестью для золедроновой кислоты [10]. Кроме того, известно, что в клинических исследованиях часто применяются довольно жесткие критерии включения/исключения, из-за чего участники рандомизированных испытаний не всегда соответствуют тому контингенту, который наблюдается в общей популяции. В связи с этим большой интерес представляют наблюдения длительного приема бисфосфонатов в реальной клинической практике.

В исследовании K. Iba et al. (2020 г.) среди 55 женщин с постменопаузным ОП, наблюдавшихся амбулаторно и получавших непрерывно в течение 10 лет терапию пероральными бисфосфонатами (алендронат или ризедронат), был показан прирост МПК в позвоночнике в течение всего периода терапии, в то время как в общем показателе бедра отмечался некоторый рост этого показателя лишь в течение первых двух лет с последующим снижением на протяжении оставшихся 8 лет терапии. При этом МПК в лучевой кости у пациенток оставалась без изменений в течение всего периода лечения. За время лечения в этой группе развилось 6 низкоэнергетических переломов, включая переломы позвонков у 4 женщин, 1 перелом проксимального отдела бедренной кости и один перелом костей голени [11]. Каких-либо тяжелых нежелательных реакций ни у одной из пациенток в наблюдаемой группе не развилось. Авторы исследования сделали вывод, что длительная непрерывная терапия постменопаузного ОП пероральными бисфосфонатами продолжительностью 10 лет без инициации «лекарственных каникул» эффективна и является относительно безопасной. В то же время данные по снижению МПК в бедре и 6 переломов на фоне лечения заставляют задуматься о необходимости переключения пациентов, получающих длительную терапию бисфосфонатами, на другие схемы лечения по прошествии 10 лет.

В исследовании D.E. Powell et al. (2023 г.) среди 213 женщин в постменопаузе в возрасте 61,1±7,1 года, принимавших бисфосфонаты в течение 3 и более лет и при этом продолживших наблюдение в течение 1–2 лет после отмены этой группы препаратов, было показано что на фоне лечения у 32,1% женщин отмечалось значимое увеличение МПК в шейке бедра (≥4%) и у 57,1% — в позвоночнике (≥5%). При этом женщины, ответившие на терапию, имели исходно более низкие показатели МПК во всех измерениях. После отмены бисфосфонатов среди пациенток, ответивших на терапию, в каждом третьем случае (37,5%) отмечалось значимое снижение МПК в шейке бедра, в то время как среди женщин, не ответивших на терапию, значимое снижение МПК в шейке бедра отмечалось лишь в 14,2% случаев. При этом в течение 1,5 года после отмены у женщин, ответивших на терапию, МПК в шейке бедра оставалась на более высоком уровне по сравнению с исходными значениями [12].

В исследовании Troncoso-Marino A. и соавт. среди 3680 женщин (средний возраст 74±9 лет), получавших терапию бисфосфонатами не менее 5 лет, авторы условно выделили группу пациенток с высоким риском переломов (пациентки с наличием перелома в анамнезе и/или получающие терапию ингибиторами ароматазы и/или принимающие глюкокортикоиды), которым рекомендовали продолжить терапию бисфосфонатами в течение еще двух лет (до 7 лет терапии суммарно). При этом семейные врачи, осуществлявшие курацию пациенток, самостоятельно принимали решение о продолжении или отмене терапии бисфосфонатами, руководствуясь рекомендациями исследователей по определению риска перелома. В результате в группе с высоким риском переломов (663 человека): 280 женщин продолжили получать бисфосфонаты еще в течение 2 лет (до 7 лет непрерывной терапии); 292 пациенткам, несмотря на высокий риск переломов, бисфосфонаты по тем или иным причинам были отменены; еще 53 пациентки умерли и 38 переехали в другие регионы. В группе пациенток с низким риском переломов 948 человек продолжили терапию бисфософнатами более 5 лет (до 7 лет терапии), а у 2069 женщин она была отменена. В группе пациенток с высоким риском переломов, прервавших терапию бисфосфонатами по прошествии 5 лет приема, частота новых переломов на протяжении всего периода наблюдения не различалась по сравнению с пациентками, также имевшими выской риск переломов и продолжившими при этом терапию бисфосфонатами до 7 лет суммарно. При этом в группе пациенток с низким риском переломов у женщин, продолживших прием бисфосфонатов, частота всех остеопоротических переломов и переломов позвонков была значимо выше, чем у отменивших бисфосфонаты. Однако полученные результаты в данном исследовании представляются спорными, поскольку среди пациенток, продолживших терапию бисфосфонатами, были в основном женщины с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой, то есть имевшие исходно более высокий риск остеопоротического перелома, в связи с чем определение таких пациенок в группу «низкого риска перелома» является весьма относительным. Важным выводом данного исследования является тот факт, что с развитием новых переломов были ассоциированы количество принимаемых других лекарственных препаратов и наличие коморбидных заболеваний у женщин как с низким, так и с высоким риском переломов [13].

Другой вопрос, который сегодня широко обсуждается, — целесообразность перерыва в лечении бисфосфонатами по прошествии 5 лет.

Исследование J.R. Curtis et al. (2020 г.) проведено среди 81 427 женщин в возрасте от 65 лет и старше, наблюдавшихся амбулаторно и получавших терапию бисфосфонатами (алендронат, ризедронат, золедронат, пероральный ибандронат) не менее 3 лет. Абсолютное большинство из них получали терапию алендронатом (73%). У 28% был рекомендован перерыв в терапии бисфосфонатами. Пик по количеству пациенток, прервавших терапию, пришелся на четвертый год терапии. Пациентки, ушедшие на «лекарственные каникулы», имели меньший индекс коморбидности по сравнению с продолжившими прием бисфосфонатов. При этом пациентки, уже перенесшие ранее остеопоротический перелом, были менее склонны к перерыву в антиостеопоротической терапии. Риск перелома бедра после прекращения приема алендроната увеличился на 27% по сравнению с теми, кто продолжил терапию этим препаратом; также в этой группе была выше частота переломов плечевой кости и клинически манифестных переломов позвонков. Аналогичные результаты были получены и в группе женщин, принимавших ризедронат. В то же время перерывы в приеме золедроната и ибандроната не ассоциировались с повышением риска остеопоротических переломов [14]. Авторы исследования сделали вывод, что длительная терапия бисфосфонатами не только не сопровождалась «ускользанием эффекта», а наоборот, двух летний перерыв по прошествии более чем 3 лет терапии, приводил к существенному росту риска переломов. В другом исследовании этих авторов среди 9063 постменопаузальных женщин в возрасте от 60 до 78 лет, получавших терапию бисфосфонатами (алендронатом или ризедронатом) в течение не менее 2 лет и прервавших лечение на более чем 12 месяцев, было показано, что чем позже у пациентки инициировались «лекарственные каникулы» и чем дольше она получала антиостеопоротическую терапию, тем ниже был риск перелома бедра [15].

Напротив, A.S. Sоlling et al. (2021 г.) показали, что пациенты, продолжавшие прием алендроната более 5 лет, имели одинаковые риски развития всех остеопоротических переломов с теми, кто сделал перерыв по прошествии 5-летней терапии [16].

Таким образом, данные клинической практики показывают, что длительная терапия бисфосфонатами (10 лет и более) без инициации «лекарственных каникул» может быть эффективной у пациенток с высоким риском переломов. При этом факторы риска переломов и коморбидные заболевания пациента должны лежать в основе определения продолжительности терапии БФ и необходимости инициации «лекарственных каникул». Чем дольше продолжается прием бисфосфонатов и чем позднее инициируются «лекарственные каникулы», тем ниже риски переломов бедра и клинических переломов позвонков. Однако вопрос о необходимости переключения пациентов, получающих длительную терапию бисфосфонатами, на другие схемы лечения по прошествии 10 лет остается открытым. Развитие новых переломов на фоне терапии БФ, может свидетельствовать о том, что старение кости и снижение качества костной ткани прогрессируют, несмотря на терапию бисфосфонатами, что в свою очередь определяет необходимость поиска новых подходов в терапии ОП.

Одной из главных причин отказа пациентов от антиостеопоротической терапии является возможность развития побочных эффектов, таких как поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта, атипичный перелом бедра или остеонекроз челюсти.

Результаты наблюдательных исследований продемонстрировали, что поражение верхних отделов ЖКТ (диспепсия, эрозивный эзофагит, гастро-дуоденальные язвы) возникают у 10-15% пациентов на фоне терапии бисфосфонатами [17]. Вместе с тем такие повреждения могут провоцироваться неверным режимом приема препарата. Так, в исследовании Ю.А. Сафоновой [3] у 6% пациентов нежелательные реакции со стороны ЖКТ ассоциировались с несоблюдением рекомендаций по лечению при выборе таблетированных бисфосфонатов: принятием горизонтального положения, использованием малого количества воды при запивании таблетки или приемом бисфосфоната при наличии симптомов поражения верхних отделов ЖКТ. В большинстве случаев корректировка режима лечения и более детальное объяснение пациенту правил приема таблетированных бисфосфонатов приводили к устранению нежелательных реакций со стороны ЖКТ [3].

Другое возможное серьезное нежелательное явление, описанное на фоне длительной терапии бисфосфонатами, — атипичный перелом бедра, риск которого увеличивается сообразно продолжительности терапии бисфосфонатами [18–21]. Следует отметить, что число фактически развившихся атипичных переломов бедра в наблюдательных исследованиях было несопоставимо низким по сравнению с числом клинически манифестных переломов и переломов проксимального отдела бедренной кости, которые удалось предотвратить терапией бисфосфонатами. Так, применение бисфосфонатов пациентами с высоким риском переломов позволяет предотвратить от 80 до 5000 переломов на каждый потенциально развившийся атипичный перелом бедра, связанный с приемом этой группы препаратов [22].

Еще одним редким побочным эффектом применения бисфосфонатов является медикаментозный остеонекроз челюсти [23], который также ассоциируется с длительностью приема БФ, но встречается крайне редко у пациентов, получающих лечение в дозах, рекомендованных для терапии остеопороза: в 0,001–0,04% случаев, что сопоставимо с его частотой в общей популяции [24–27]. Наличие дополнительных факторов риска в виде химиотерапии по поводу злокачественных новообразований (множественная миелома, рак молочной железы, предстательной железы, легкого, почки или толстой кишки), длительной терапии глюкокортикоидами, сахарного диабета или сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, стенокардия), курения повышает риски развития остеонекроза челюсти на фоне длительной терапии бисфосфонатами [28].

Данные реальной клинической практики показывают, что длительная непрерывная терапия бисфосфонатами пациентов с ОП эффективна и относительно безопасна. В наблюдательных исследованиях было продемонстрировано, что чем дольше продолжается прием бисфосфонатов и чем позднее инициируются «лекарственные каникулы», тем ниже риски переломов проксимального отдела бедренной кости и клинических переломов позвонков. Поэтому длительная терапия (10 лет и более) бисфосфонатами оправдана у пациентов с высоким риском переломов, включая низкие значения МПК. Продолжительность непрерывной терапии бисфосфонатами каждого пациента остается на усмотрение врача и устанавливается в каждом конкретном случае индивидуально, основываясь на соотношении риска и пользы.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Шкиреева С.Ю. — автор внес существенный вклад в изучение и анализ данных российской и зарубежной медицинской литературы, а также интерпретацию результатов, выполнил написание статьи; Лесняк О.М. — автор внес существенный вклад в изучение и анализ данных российской и зарубежной медицинской литературы, а также интерпретацию результатов, выполнил внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.