Низкий рост является наиболее распространенной причиной обращения к детскому эндокринологу и может быть определен как многофакторное состояние, регулируемое генетическими, эпигенетическими факторами и воздействием окружающей среды. Данное состояние может представлять серьезную угрозу для физического и психологического здоровья ребенка, поэтому своевременное выявление аномальных отклонений в росте дает возможность на раннем этапе начать решать проблемы пациента.

Низкорослость определяется как состояние, при котором рост человека более чем на 2 стандартных отклонения ниже среднего роста для данного возраста, пола и популяционной группы. На протяжении длительного времени задержка роста может быть единственным проявлением тяжелого заболевания. Объективная оценка антропометрических показателей и тщательный анализ клинической картины позволяют провести дифференциальную диагностику нарушений роста, чтобы избежать ненужных обследований у детей с физиологической причиной низкорослости, не пропуская патологии [1].

Согласно Международной классификации детской эндокринной диагностики (ICPED), возможные причины низкорослости можно разделить на три группы: первичные нарушения роста (врожденные заболевания ростовой пластинки, в том числе скелетные дисплазии), вторичные нарушения роста (заболевания, которые влияют на формирование ростовой пластинки) и идиопатическая низкорослость (диагностируется после исключения других вероятных причин низкого роста) [2].

Наследственные скелетные дисплазии (НСД) встречаются с общей частотой примерно 1:5000 новорожденных. Необходимо проведение дифференциальной диагностики наиболее распространенных причин низкорослости с генетическими заболевания скелета, которые характеризуются широкой фенотипической гетерогенностью и требуют тщательного обследования [3].

НСД охватывают широкий спектр генетических нарушений, влияющих на развитие и рост скелета. Типичные проявления НСД — низкий рост, деформации скелета, боли в костях, остеоартрит и переломы. Согласно предложенной в 2023 г. классификации, в рамках НСД была выделена 771 нозология, связанная с 552 различными генами. Данные состояния характеризуются сложностью клинической диагностики, генетической неоднородностью и фенотипическим сходством. Они составляют примерно 5% всех врожденных аномалий и вносят существенный вклад в формирование тяжелой низкорослости [4].

Эпифизарная ростовая пластинка играет ключевую роль в линейном росте. Рост кости в длину происходит за счет эндохондрального окостенения. Пролиферация хондроцитов, гипертрофия хондроцитов и секреция хрящевой матрицы способствуют хондрогенезу. Процесс продольного роста костей регулируется сложной сетью эндокринных, паракринных и внутриклеточных механизмов. Следовательно, низкорослость потенциально может быть вызвана мутациями в любом из генов, которые прямо или косвенно влияют на процесс хондрогенеза в зоне роста [5][6].

Диагностика НСД основывается на таких клинических признаках, как нарушение соотношения сегментов тела (например, туловище/конечности, диспропорциональное укорочение сегментов конечностей и т.п.), рентгенологических характеристиках, созревания и морфологии костей, молекулярно-генетических исследованиях [7].

Лечение данной группы пациентов должно быть мультидисциплинарным, поскольку большинство заболеваний затрагивает не только скелет и требует последующего наблюдения и профилактики специфических осложнений. Исследования показали, что особенности внешнего вида пациентов с костной дисплазией являются причиной снижения качества их жизни в подростковом возрасте [8]. Роль детского эндокринолога заключается в том, чтобы оценить потенциал роста этих пациентов, взаимодействуя с другими врачами, осуществляющими наблюдение, и предложить наилучшие возможные методы лечения, чтобы ограничить психосоциальные последствия крайне низкого роста и деформаций костей. Важно отметить, что не все расстройства поддаются лечению, для некоторых важны последующее наблюдение и психологическая поддержка [9].

Цель обзора. Анализ и обобщение литературных данных по проблеме спондилоэпифизарной дисплазии, как одной из причин идиопатической низкорослости у детей.

Данный обзор посвящен спондилоэпи(мета)физарной дисплазии (СЭ(M)Д) — большой гетерогенной группе скелетных заболеваний, ассоциированных с низкорослостью, с аутосомно-доминантным (АД), аутосомно-рецессивным (АР) или Х-сцепленным типами наследования. Основные клинические проявления СЭ(M)Д включают низкий рост, нарушение развития позвонков, эпифизов и метафизов длинных трубчатых костей, нарушение последовательности появления зон окостенения [6].

СЭ(M)Д могут развиться вследствие мутаций в ряде генов. На основании клинических, рентгенологических и/или молекулярных фенотипов СЭ(M)Д предложено классифицировать на 35 подтипов, включающих 34 различных патогенных варианта гена (табл. 1) [10]. Наиболее изученные СЭ(M)Д подробнее рассмотрены ниже.

Врожденная спондилоэпифизарная дисплазия (ВСЭД) — редкое аутосомно-доминантное (АД) генетическое заболевание с распространенностью около 3:1 000 000 новорожденных [11]. ВСЭД обусловлена мутациями в гене COL2A1, который регулирует синтез коллагена II типа, основного компонента хрящевой и других типов соединительных тканей. Патогенные варианты в COL2A1 нарушают нормальную выработку и сборку коллагена II типа, что приводит к аномальному росту и развитию костей [12]. Симптомы ВСЭД широко варьируют, включая низкий рост, атлантоаксиальную дисплазию, аномальное искривление позвоночника (сколиоз или кифоз), дисплазию тазобедренных суставов, артралгии, артрит с ранним началом и нарушение зрения. Также описаны пациенты с дистрофией сетчатки с ее отслоением, расщелиной неба и другими черепно-лицевыми аномалиями [13]. Консервативная терапия ВСЭД в настоящее время не разработана. Хирургическое лечение, направленное на исправление деформаций и предотвращение таких осложнений, как боль в суставах, скованность и компрессия спинного мозга, может помочь справиться с некоторыми симптомами и повысить качество жизни пациентов [14–18].

Спондилоэпифизарная дисплазия с выраженными метафизарными изменениями или спондилоэпиметафизарная дисплазия (СЭМД) по Струдвику характеризуется непропорциональным низким ростом, килевидной деформацией грудной клетки, сколиозом и «пятнистыми» метафизами [19]. У пациентов могут отмечаться деформации скелета (сколиоз и поясничный лордоз), приводящие к нарушениям дыхания. Отличительной рентгенологической особенностью являются нерегулярные склеротические изменения в метафизах длинных костей. Этот «пятнистый» вид создается чередованием зон остеосклероза и остеопении. Эпоним «Струдвик» был присвоен по фамилии пациента, который родился с гемангиомой средней части лица, расщелиной неба, паховой грыжей и косолапостью. Его умственное развитие не было нарушено [20].

Чешская дисплазия — это АД дисплазия скелета, характеризующаяся ранним началом, прогрессирующим псевдоревматоидным артритом (скованность и отек суставов, двигательная слабость и контрактуры суставов; обычно развиваются в возрасте от 3 до 8 лет), платиспондилией и короткими пальцами стопы [21][22]. Типичным фенотипическим признаком заболевания является укорочение третьего и четвертого пальцев на ногах, что является результатом гипоплазии плюсневой кости. Псевдоревматоидный артрит следует дифференцировать с прогрессирующей псевдоревматоидной артропатией детского возраста, для которой нехарактерны доминантное наследование, гипо- и дисплазия пальцев ног. В 1993 г. C.J. Williams et al. сообщили о 7 пациентах из разных частей Чешской Республики, в связи с чем предложили обозначить это расстройство как чешскую дисплазию плюсневого типа [23]. Скелетные аномалии локализовались преимущественно в позвоночнике, тазу, бедрах и стопах. Они включали легкую платиспондилию с неровностями позвоночных пластин, сужением суставных и межпозвонковых дисков, прямоугольной формой поясничного позвоночного канала в переднезадней проекции, дисплазией таза, бедер и проксимального отдела бедра [22]. На рентгенограммах скелета обычно выявляются признаки раннего остеоартроза позвоночника и суставов нижних конечностей. В 2008 г. была описана немецкая семья, 11 членов которой страдали чешской дисплазией [24]. В дополнение к ранее описанным симптомам у всех пациентов наблюдалась нейросенсорная тугоухость, манифестировавшая в молодом возрасте. Авторы отметили, что нарушение слуха было зарегистрировано еще в 2 впервые описанных семьях с чешской дисплазией [25].

Это скелетная дисплазия с АР формой наследования, ассоциированная с дефицитом 3’-фосфоаденозин-5’-фосфосульфатсинтазы (PAPS), является редким заболеванием, обусловленным биаллельными патогенными вариантами в гене PAPSS2. Биосинтез PAPS необходим для различных биологических процессов, в частности для регуляции сульфатного обмена и реакций сульфатирования в организме. В тканях человека были идентифицированы две различные изоформы PAPSS, известные как PAPSS1 и PAPSS2 [26]. PAPSS1 является преобладающей изоформой и обнаруживается в различных тканях взрослого человека. PAPSS2 демонстрирует более ограниченную экспрессию и, по-видимому, является основным вариантом в хрящевой пластинке роста. Каталитическая эффективность PAPSS2 в 10–15 раз выше, чем у PAPSS1 [27]. До сих пор неизвестно, связан ли дефицит PAPSS1 напрямую с этиологией какого-либо заболевания человека. Однако было показано, что физическое взаимодействие между двумя ферментами влияет на клеточную локализацию и, возможно, на функцию PAPSS2 [28]. Дефицит PAPSS2 был впервые описан М. Ahmad et al. в 1998 г. в большой кровнородственной семье [29]. У 16 членов семьи с данным заболеванием (11 мужчин и 5 женщин) выявлены СЭМД, низкий рост и рано манифестировавшие проблемы с суставами. Авторы классифицировали эту АР форму НДС как пакистанский тип СЭМД. В том же году Faiyaz ul Haque M. et al. показали, что молекулярный дефект в этой семье был гомозиготным [30].

Десять лет спустя С. Noordam et al. опубликовали вторую статью о генетически доказанном дефиците PAPSS2. Они сообщили о девочке из Турции, у которой было преждевременное пубархе, опережение костного возраста и диспропорционально низкий рост из-за дисплазии скелета, поражающей позвонки, без каких-либо эпифизарных или метафизарных изменений. В дальнейшем у пациентки развились гирсутизм, угревая сыпь и вторичная аменорея, что соответствовало диагностическим критериям синдрома поликистозных яичников [31].

На сегодняшний день зарегистрировано 79 пациентов (41 мужчина, 38 женщин) с дефицитом PAPSS2. Особенности фенотипа обусловлены костными аномалиями и избытком андрогенов, при этом диспропорционально низкий рост и спондилодисплазия встречаются значительно чаще, чем гиперандрогения. Единственными постоянными биохимическими маркерами у пациентов с этим заболеванием являются низкий уровень ДЭА-SO4 и низкое соотношение ДЭА-SO4/ДГЭА. Причины вариабельности профиля стероидных гормонов и клинических признаков избытка андрогенов требуют дальнейшего изучения [32–33].

При этом заболевании пренатально может наблюдаться короткая бедренная кость, в то время как в детстве у этих пациентов проявляется фенотип с коротким позвоночником. Рентгенологические изменения включают платиспондилию, неправильные концевые пластинки удлиненных тел позвонков, узкие межпозвоночные промежутки и короткие перекрывающиеся ножки. У некоторых пациентов может наблюдаться легкое укорочение шейки бедренной и большеберцовой костей, в то время как у других обнаруживаются незначительные эпифизарные или метафизарные изменения. Это состояние следует учитывать при дифференциальной диагностике короткой бедренной кости, выявляемой во втором триместре беременности [34].

Легкий тип СЭД, обусловленный патологическими вариантами в гене ACAN, наследуемый АД, впервые описанный в южноафриканской семье английского происхождения. Пациенты имели пропорциональный низкий рост (ниже 5-го перцентиля для возраста), эндоморфное телосложение и прогрессирующую остеоартропатию несущих суставов. Рентгенологически отмечалась выраженная неравномерность замыкательных пластинок и склероз тел позвонков. Генерализованные эпифизарные изменения были легкими и вариабельными [35].

Позже в 2018 г. L. Sentchordi-Montanе et al. сообщили о большом исследовании, включавшем гетерозиготных носителей вариантов гена ACAN, в том числе испанские и португальские семьи. Рост пациентов варьировал от -0,76 SD до -4,2 SD. Особенности фенотипа включали короткую шею, эндоморфное телосложение, ожирение, ограниченное разгибание локтей, «ковыляющую» походку, платиспондилию и искривление лучевой кости. У одного пациента наблюдалась брахидактилия и неровный эпифиз бедренной кости [36].

По данным молекулярно-генетического исследования, данный вид СЭД, характеризующейся чрезвычайно низким ростом, является результатом гомозиготности по миссенс-мутации, затрагивающей G3-домен аггрекана (кодируется геном ACAN, как СЭД типа Кимберли, описанная выше), влияя на конформационные петли связывания домена CLD. Модель механизма заболевания включает в себя влияние мутации на структуру белка, а также эффект введения нового сайта гликозилирования, что может изменить взаимодействие между аггреканом и его партнерами по связыванию во внеклеточном матриксе хряща [37].

Описана мексиканская семья, в которой 2 брата и сестра имели аутосомно-рецессивную форму СЭД, характеризующуюся выраженным низким ростом (в возрасте 16, 19 и 24 лет имели рост от 66 до 71 см с соотношением верхнего/нижнего сегментов в диапазоне от 1,1 до 1,2). Черепно-лицевые аномалии включали относительную макроцефалию, тяжелую гипоплазию средней части лица с почти отсутствующим носовым хрящом, относительный прогнатизм и низко посаженные, повернутые назад уши. У них отмечались короткая шея и бочкообразная грудь, а также легкий поясничный лордоз, ризо- и мезомелическое укорочение конечностей, брахидактилия с короткими, широкими большими пальцами, горизонтальными ногтями и телескопическими межфаланговыми суставами. Рентгенологически определялись длинные кости с измененными эпифизами и расширенными метафизами, особенно в коленях, платиспондилия и множественные шейно-позвоночные расщелины. Рост матери и отца пациентов составлял 150 и 152 см соответственно, а здоровой родной сестры — 178 см. Авторы предположили, что гетерозиготные носители могут иметь фенотип умеренной пропорциональной низкорослости [37].

В 2019 г. появилась публикация о втором зарегистрированном случае данного состояния. Клинические и рентгенологические проявления у пациента повторяли описанные ранее. Однако у него отмечена менее выраженная задержка роста, неизмененное лицо. Пациент родился доношенным с нормальными массо-ростовыми показателями у неродственных родителей. В 6 лет был установлен диагноз «Несовершенный остеогенез», проведена хирургическая коррекция по поводу genu valgum. В 42 года его рост составил 118,3 см (−9,1 SD), вес — 38,9 кг (−2,3 SD), окружность головы — 59,4 см (+2 SD). У него было выявлено акромезомелическое укорочение конечностей и относительная макроцефалия, однако не было ни гипоплазии средней части лица, ни прогнатизма, ни низко посаженных ушей. В позвоночнике — умеренная платиспондилия с шейным лордозом и грудопоясничным кифозом; тела позвонков имели прямоугольную форму, за исключением клиновидной деформации L1; концевые пластинки позвонков были неправильной формы. Незначительные дегенеративные изменения крупных суставов, уплощение вертлужной впадины. Длинные кости были короткими и относительно широкими, с расширенными метафизами; выраженная брахидактилия. При молекулярно-генетическом исследовании выявлены гетерозиготные мутации в доменах CS1 и CS2, состоящие из большого числа повторов, что объясняет фенотипические отличия данного пациента от описанных ранее [38].

АД скелетная дисплазия, характеризующаяся дисплазией позвонков, эпифизов крупных суставов и брахидактилией типа Е. Эти проявления во многом совпадают с описанием спондилопериферической дисплазии при мутации в гене COL2A1. В литературе сообщается о трех пациентах (мать с сыном и спорадический случай мужчины) с СЭД типа Марото. Взрослые пациенты были очень маленького роста, с короткими руками и ногами, у одного из них развилась миелопатия в результате грудопоясничного Гиббуса (реберный горб). Больной ребенок с рождения был невысокого роста, а в раннем детстве у него развилась брахидактилия. Рентгенологические признаки этих пациентов включали тяжелую платиспондилию с телами позвонков квадратной формы, гипоплазию подвздошной кости, эпифизарную гипоплазию крупных суставов и выраженное укорочение пястных костей и фаланг, выявлявшиеся уже в раннем детстве. СЭД типа Марото радиологически отличался от спондилопериферической дисплазии: брахидактилия была более выражена, и проявления спондилярной дисплазии были различны [39].

Редкое летальное заболевание, характеризующееся тяжелой метафизарной хондродисплазией с легким укорочением конечностей, платиспондилией, замедленной эпифизарной оссификацией, неправильными гребнями подвздошной кости и легочным кровотечением [40]. Зарегистрировано всего 24 случая [41]. Патогенез заключается в накоплении перекисей липидов, вызывающих повреждение мембран и гибель клеток. Глутатионпероксидаза 4 (GPX4) входит в семейство ферментов глутатионпероксидазы и защищает клетки от мембранного перекисного окисления липидов. GPX4 необходим для раннего развития эмбриона, регулируя антиоксидантную и антиапоптотическую активность [42]. У пораженных младенцев наблюдается тяжелая гипотония и кардиореспираторные проблемы. Большинство из них умирают в течение нескольких дней после рождения из-за дыхательной недостаточности. Сердечные аномалии включают дефекты проводимости, полную блокаду сердца и структурные аномалии. Сообщается, что у половины младенцев с этим заболеванием наблюдаются пороки развития центральной нервной системы, соответствующие аномальной миграции нейронов, включая агенезию мозолистого тела, выраженную лобно-височную пахигирию, упрощенный извилистый рисунок, частичную лиссэнцефалию и тяжелую гипоплазию мозжечка [43]. В литературе сообщается о новой семье с двумя больными братьями и сестрами и подробным фенотипическим описанием пораженного пробанда. Диагностика в неонатальном периоде привела к ретроспективной генетической диагностике предыдущей патологической беременности, которая была прервана из-за тяжелой вентрикуломегалии. Предполагается, что данный диагноз следует рассматривать, когда укороченные длинные кости обнаруживаются в сочетании со значительными аномалиями головного мозга [41].

АД тип СЭД, возникающий в результате неоморфной мутации в хондроцит-специфичном, суперэнхансерассоциированном гене MIR140, кодирующем микроРНК-140 (miR-140). Характеризуется диспропорционально низким ростом, с короткими конечностями, маленькими руками и ногами, а также гипоплазией средней части лица с маленьким носом. Рентгенологические признаки включают легкую спондилярную дисплазию, замедленное эпифизарное окостенение тазобедренного и коленного суставов и тяжелую брахидактилию с конусообразными фаланговыми эпифизами. G. Grigelioniene et al. в 2019 г. изучали мать с сыном и неродственную женщину с СЭД. У пациентов наблюдался дисропорционально низкий рост, с короткими конечностями, маленькими руками и ногами, а также гипоплазия средней части лица с маленьким носом. Рентгенография показала легкую спондилярную дисплазию, замедленное эпифизарное окостенение тазобедренного и коленного суставов, тяжелую брахидактилию с конусообразными фаланговыми эпифизами. Во взрослом возрасте у пациентов развивался преждевременный спондилез и дегенеративные заболевания суставов. Также у матери и сына наблюдались частые респираторные инфекции с длительным кашлем и инспираторным стридором. При обследовании гортани матери были выявлены признаки ларингомаляции, в том числе дорсальное сужение подсвязочной области, избыточные мягкие ткани, которые выпадали над гортанью во время вдоха, и уменьшение сокращения гортани во время выдоха [44].

Биаллельные мутации в ядерном гене LONP1 могут приводить к развитию цереброокулодентоауриколоскелетного (CODAS) синдрома. LONP1 кодирует митохондриальную протеазу, которая действует как ключевой модулятор контроля качества белка, сборки дыхательного комплекса, экспрессии генов и стрессовых реакций в митохондриях [45]. Синдром CODAS представляет собой мультисистемное расстройство развития, характеризующееся церебральными, глазными, зубными, ушными и скелетными аномалиями. Фенотипы синдрома CODAS включают гипотонию и задержку моторики, умственную отсталость, эпилепсию, задержку роста, черепно-лицевые деформации, катаракту, птоз, задержку прорезывания зубов, дисплазию эмали, гипоплазию десен, кондуктивную или сенсоневральную тугоухость, низкорослость, дисплазию скелета, сколиоз, genu valgus, pes valgus, корональные расщелины позвонков. Сочетание и тяжесть симптомов весьма вариабельны, что затрудняет клиническую диагностику. По этим причинам синдром CODAS клинически выявляется редко, и четкой корреляции генотип-фенотип пока не предложено [46].

Редкая остеохондроплазия, характеризующаяся дефектными структурами тел позвонков и/или эпифизов длинных костей, приводящая к низкорослости и преждевременной дегенерации суставов. СЭД типа Тарда ассоциирована с вариантами в субъединице 2 (TRAPPC2) комплекса транспортных белковых частиц. TRAPPC2-белок состоит из 140 аминокислот без описанных ферментативных доменов. На сегодняшний день 32 инсерции или делеции, 10 сплайсинговых, 9 нонсенс-и 6 миссенс-вариантов гена TRAPPC2 у пациентов с СЭД типа Тарда внесены в базу данных мутаций генов человека. На основании зарегистрированных патогенных вариантов в TRAPPC2 в разных этнических группах было высказано предположение об отсутствии специфической популяции с повышенным риском наследственного СЭД типа Тарда [47].

Х-сцепленная рецессивная СЭД, которой страдают только мужчины. При рождении рост пациентов нормальный, но после 5–10 лет отмечается задержка роста и остеоартроз. Заболевание в первую очередь поражает суставной хрящ и характеризуется прогрессирующей тугоподвижностью и увеличением суставов. Это приводит к остеоартрозу и дегенерации хряща, причем поражение симметрично. Отсроченное начало заболевания и отсутствие системных метаболических нарушений приводят к трудностям в диагностике. В подростковом возрасте нередко ошибочно диагностируется ювенильный идиопатический артрит, что может быть причиной назначения ненужных противовоспалительных и противоревматических препаратов. Таким образом, генетическое тестирование имеет решающее значение как в ранней, так и в пренатальной диагностике [48–49].

СЭД типа Тарда является прогрессирующим заболеванием, серьезно влияющим на качество жизни пациентов. На сегодняшний день эффективного лечения не существует. Рекомендовано избегать травм спинного мозга и деятельности, связанной с перегрузкой крупных суставов. Очень важны профилактика и ранняя диагностика нарушений. При тяжелом поражении суставов возможно успешное протезирование [50].

Среди пациентов, обращающихся с жалобами на задержку роста к детскому эндокринологу, нередко встречаются дети с различными НСД. Необходимо подчеркнуть, что задержка роста у таких пациентов может быть как диспропорциональной, так и без нарушения соотношения сегментов тела. Более того, часть ассоциированных состояний может присутствовать с рождения, а часть — присоединяться позднее. Эти особенности течения усложняют диагностический поиск.

Существует несколько подходов к определению конкретного типа НДС: клинический осмотр, рентгенологическая оценка, биохимические и молекулярно-генетические исследования. Описанные варианты течения демонстрируют сложность дифференциальной диагностики некоторых видов СЭ(M)Д и подтверждают необходимость молекулярно-генетического исследования. Своевременная диагностика данных состояний и медико-генетическое консультирование семьи важны для определения правильной тактики ведения пациентов.

Источники финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Секинаева М.В. — разработка концепции статьи, анализ и интерпретация полученных данных, написание рукописи статьи; Витебская А.В. — разработка концепции статьи, доработка текста статьи, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации; Тихонович  Ю.В. — разработка концепции статьи, доработка текста статьи, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы».