Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (АПС-1) представляет собой редкое моногенное заболевание c аутосомно-рецессивным типом наследования. Его распространенность варьирует в популяции: в среднем она составляет приблизительно 1:80 000–130 000 населения, и самая высокая зарегистрирована среди финнов, сардинцев и персидских евреев, где она составляет 1:9000–1:25 000 населения. Стоит отметить, что в России частота встречаемости оценивается гораздо ниже, приближаясь к 1 случаю на 1 000 000 населения. Это, вероятно, не отражает действительное положение вещей и позволяет предположить, что диагноз устанавливается только каждому 10 заболевшему. Трудности в диагностике заболевания могут быть связаны с низкой осведомленностью практикующих врачей об орфанных заболеваниях, а также различным возрастом и порядком манифестации классических и редких клинических проявлений [1][2].

Современные представления об АПС-1 основаны преимущественно на описании отдельных клинических случаев или небольших серий, что подчеркивает важность глубокого их анализа и обсуждения для полного освещения спектра проявлений и возможных взаимосвязей с другими патологиями.

Наиболее крупные когорты пациентов описаны на финской и российской популяциях и включают 91 и 112 человек соответственно [1][3].

Обычно болезнь манифестирует в детском возрасте, клиническая картина характеризуется развитием классической триады заболевания: хронический кожно-слизистый кандидоз (ХКСК), гипопаратиреоз и хроническая первичная надпочечниковая недостаточность. Кроме того, у больных нередко выявляются сахарный диабет 1 типа (СД1), гипопитуитаризм, гипогонадизм, аутоиммунный тиреоидит, витилиго, алопеция, гипоплазия зубной эмали, атрофический гастрит, перницинозная анемия, тубулоинтерстициальный нефрит, гепатит, а также другие менее распространенные патологии [1][4][5].

В основе развития АПС-1 лежит нарушение структуры гена аутоиммуного регулятора (AIRE), расположенного на 21q22.3 хромосоме, приводящее к потере его функции [6]. На сегодняшний день описано более 100 различных вариантов мутаций в гене [7], при этом данных о наличии четкой фенотип-генотипической корреляции нет.

Традиционно считается, что AIRE экспрессируется преимущественно в медуллярных эпителиальных клетках тимуса (mTEC) [8][9]. Указанный ген является регулятором транскрипции, способствующим экспрессии тканеспецифических антигенов в mTEC, участвующим в процессе негативной селекции Т-лимфоцитов и поддержании центральной иммунологической толерантности. При дефиците AIRE выходящие из тимуса на периферию аутореактивные CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты приводят к поражению органов-мишеней посредством прямого цитотоксического воздействия, а также продукции аутоантител активированными B-лимфоцитами [6].

В этой статье мы представим клинический случай сочетания АПС-1 и прогрессирующей поясно-конечностной мышечной дистрофии у одного пациента и обсудим возможность развития миопатии как редкого компонента АПС-1.

Пациент А., 53 года, наблюдается в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ Эндокринологии» Минздрава России с 2019 г.

Ребенок от второй беременности. Наследственность, со слов, не отягощена: старший брат и мать клинически здоровы, отец погиб в результате утопления в возрасте 30 лет. Есть взрослая дочь, клинически здорова.

Из анамнеза известно, что в возрасте 3 лет был диагностирован хронический кожно-слизистый кандидоз, в 40 лет — аутоиммунная алопеция.

В 43 года у пациента появились жалобы на мышечную слабость, боли в спине, главным образом — в поясничном отделе позвоночника, и трудность удержания головы в вертикальном положении.

В 48 лет отметил постепенно прогрессирующее ухудшение состояния в виде появления одышки, общей и мышечной слабости, сухости во рту, жажды, никтурии, тошноты и рвоты, склонности к запорам, снижения слуха, потемнения кожных покровов и снижения массы тела на 10 кг за 7 месяцев.

В январе 2019 г., в 49 лет, в ходе госпитализации по результатам лабораторных анализов диагностирована первичная надпочечниковая недостаточность (1-НН): зафиксированы повышение уровня АКТГ до 1497 пг/мл (7–66), снижение кортизола до 47,13 нмоль/л (123–626), а также гипонатриемия — 127 ммоль/л (135–145). В стационаре проводилась заместительная гормональная терапия глюкокортикоидами (до 200 мг гидрокортизона внутримышечно в сутки с последующим переводом на пероральный прием гидрокортизона 35 мг/сут, флудрокортизон 0,5 мг/сут), на фоне чего описанные клинические симптомы регрессировали. Также при обследовании был верифицирован гипопаратиреоз: выявлено снижение ПТГ до 13,83 пг/мл (15–65) в сочетании со снижением уровней общего кальция до 2,09 ммоль/л (2,15–2,55) и ионизированного кальция до 0,43 ммоль/л (1,15–1,35), инициирована терапия альфакальцидолом 1 мкг/сут, карбонатом кальция 1000 мг/сут и колекальциферолом 15 000 МЕ/неделю.

Учитывая наличие у пациента первичной надпочечниковой недостаточности, гипопаратиреоза, хронического кожно-слизистого кандидоза, проведено молекулярно-генетическое исследование, по результатам выявлена мутация c.769C>T p.R257X в гене AIRE, на основании чего подтверждено наличие аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа.

В дальнейшем, по результатам динамического наблюдения, на фоне описанной терапии отмечалась стойкая медикаментозная компенсация, как гипопаратиреоза, так и надпочечниковой недостаточности.

Тем не менее пациент продолжал отмечать прогрессирование мышечной слабости, что привело к серьезным затруднениям при ходьбе и невозможности удержания головы в вертикальном положении (рис. 1).

Данные электронейромиографии (ЭНМГ) не позволили исключить первично-мышечный уровень поражения. По результатам ПЭТ-сканирования, не были обнаружены участки метаболически активной ткани, однако были описаны признаки атрофии паравертебральных мышц, левой большой поясничной мышцы и ягодичных мышц с обеих сторон. По результатам осмотра невролога описанные клинические проявления не представлялось возможным объединить в определенный клинический синдром, характерный для известных наследственных миопатий.

Результаты денситометрии в режиме «Total body» также свидетельствуют о выраженной мышечной атрофии: масса мышц конечностей составляет 16 793 г (норма для мужчин >19 750 г), индекс скелетных мышц по Баумгартену — 6,24 кг/м² (норма для мужчин >7,26). Примечательно, при функциональном тестировании измерение силы сжатия динамометра кистью показало нормальные значения.

В декабре 2022 г. выявлено повышение уровня креатинфосфокиназы до 411 Ед/л (30–200 Ед/л) и С-реактивного белка до 9,8 мг/л (норма 0,1–5 мг/л). В остальном, по данным общеклинического, биохимического анализов крови, — без клинически значимых изменений. Учитывая наличие синдрома АПС-1, предполагалось наличие аутоиммунного миопатического компонента заболевания, поэтому было принято решение о замене гидрокортизона на преднизолон ex juvantibus, после чего уровень креатинфосфокиназы снизился до 184 Ед/л, а С-реактивный белок — до 2 мг/л.

Позднее было проведено исследование миозит-специфических антител: антитела к Mi-2, Ku, PM-Scl100, PM-Scl75, SRP, антисинтетазные антитела (Jo-1, PL-7, PL-12, EJ, OJ), SSA(Ro-52) не были обнаружены.

Также с целью исключения генетической природы миопатии было выполнено полногеномное секвенирование, которое не позволило обнаружить мутацию, объясняющую описанные проявления.

В марте 2023 г. повторно госпитализирован, и несмотря на компенсацию основного заболевания и проводимую иммуносупрессивную терапию, пациент отмечал выраженное прогрессирование мышечной слабости. Результаты лабораторных анализов представлены в табл. 1.

Особенностью данного клинического наблюдения является сочетание прогрессирующей поясно-конечностной мышечной дистрофии неясного генеза у пациента с клинически и молекулярно-генетически подтвержденным диагнозом АПС-1.

Нами была проанализирована возможность влияния принимаемых препаратов на развитие миопатии. Стойкая компенсация на фоне проводимого лечения позволила исключить возможность влияния имеющейся надпочечниковой недостаточности или передозировки препаратов, использующихся для ее коррекции, а также гипопаратиреоза на течение миопатии. Другие эндокринные расстройства не были обнаружены у пациента. При анализе клинических данных были исключены иные возможные причины мышечного поражения, такие как токсические воздействия, инфекции, метаболические нарушения, внешние факторы, расстройства кровообращения и паранеопластические процессы.

Пациент был консультирован неврологом, по результатам исследований было подтверждено наличие первичного нервно-мышечного заболевания. Однако обнаруженные симптомы не соответствовали характерным признакам наследственной миопатии, полногеномное секвенирование также позволило исключить генетическую природу мышечного поражения.

Учитывая наличие АПС-1, мы заподозрили аутоиммунную природу заболевания. Улучшение лабораторных показателей после коррекции терапии косвенно могло подтвердить данное предположение. Но отсутствие миозит-специфических антител, а также положительной динамики на фоне лечения скорее позволяют отвергнуть данную гипотезу.

Мы допустили, что мышечное поражение может быть компонентом АПС-1, в связи с чем провели анализ литературы, и нами было обнаружено 8 подобных ранее описанных случаев [10–15]. Краткая сравнительная характеристика клинических особенностей представлена в табл. 2.

Обращает на себя внимание тот факт, что у всех пациентов была описана чрезвычайно схожая с нашей клиническая картина поражения мышц: постепенно прогрессирующая слабость преимущественно с поражением мускулатуры плечевого и тазового поясов, мышц проксимальных отделов верхних и нижних конечностей, а также паравертебральных мышц. В двух случаях у пациентов [15] была диагностирована кардиомиопатия. В 3 работах на момент написания статьи пациенты находились в критическом состоянии из-за развития дыхательной недостаточности [11–14], 1 пациентка умерла по той же причине в возрасте 37 лет [10].

В одном из описанных случаев [15] была проведена попытка инициации иммуносуперссивной терапии, не увенчавшаяся успехом, как и в нашем примере.

В 6 из 6 случаев при проведении ЭНМГ были обнаружены патологические изменения, типичные для первично-мышечного поражения [10–12][14][15]. Результаты визуализирующих исследований (МСКТ/МРТ/ПЭТ) позволили выявить атрофические изменения в четырех из пяти случаев [11][12][14][15]. Мышечная биопсия во всех шести случаях выявила неспецифические дистрофические изменения, в трех — атрофию мышечных волокон I типа, в четырех — субсарколеммальное скопление митохондрий. При этом лимфоцитарная инфильтрация не была обнаружена ни в одном из исследований [10–15].

В работах M. Watanabe et al. [14] и T.C. Marino et al. [15] была исследована экспрессия молекул MHC I и II класса на поверхности мышечных клеток. Увеличение экспрессии MHC I класса было выявлено только во втором исследовании. При этом, учитывая отсутствие миозитспецифических антител, неудачную попытку проведения иммуносупрессивной терапии, авторами был сделан вывод о несостоятельности гипотезы аутоиммунного поражения мышечной ткани при АПС-1 как причины миопатии.

M. Watanabe et al. [14] обнаружили экспрессию гена AIREв мышечных клетках, хотя ее роль на данный момент остается не до конца понятной. В эксперименте H. Nishijima et al. дополнительная экспрессия человеческого гена AIREв NOD мышах привела к парадоксальному развитию аутоиммунного заболевания, подобного полимиозиту с преимущественным поражением мышц конечностей и сердца [16].

Поясно-конечностная мышечная дистрофия может рассматриваться как редкий компонент АПС-1 синдрома. Учитывая тяжесть течения миопатии и ее жизнеугрожающего последствия в виде развития дыхательной недостаточности, необходимо проведение дальнейших исследований для уточнения причины сочетания этих двух состояний и разработки новых методов лечения.

Источники финансирования. Статья опубликована в рамках выполнения государственного задания № НИОКТР 124020700097-8 при финансовой поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все указанные авторы статьи в равной степени принимали участие в подготовке статьи согласно международным критериям авторства. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.