К настоящему времени зарегистрировано более 400 мутаций гена ALPL (в основном миссенс) https://alplmutationdatabase.jku.at/portal/, наследуемых либо аутосомно-доминантным, либо рецессивным способом. Тяжелое течение гипофосфатазии встречается редко, его частота составляет от 1:100 000 живорождений в Канаде [2] до 1:300 000 в Европе [3], в то время как предполагаемая распространенность сравнительно более легкой взрослой формы составляет от 1:3100 до 1:508 у европейцев [4][5][6].

С момента первого описания заболевания Дж. К. Ратбуном в 1948 г. [7] достигнут значительный прогресс в изучении патофизиологии, а также в диагностике и лечении гипофосфатазии [8][9][10][11].

Из-за редкой встречаемости заболевания, недостаточной осведомленности практикующих врачей о данной патологии и отсутствия патогномоничных симптомов, особенно при легкой форме у взрослых, все еще существуют значительные трудности в его своевременной диагностике и, соответственно, лечении [12].

Классификация гипофосфатазии основана на возрасте пациента на момент появления первых признаков или симптомов заболевания. Таким образом выделяют перинатальную, инфантильную, детскую, взрослую формы заболевания и одонтогипофосфатазию [13]. Большинству клинических форм заболевания присущи одни и те же признаки и симптомы с перекрывающимися клиническими проявлениями, которые различаются по интенсивности. Хотя серьезные осложнения возникают преимущественно в детском возрасте, они могут развиться в любом возрасте [14].

При перинатальной форме гипофосфатазии, наиболее тяжелой форме заболевания, признаки заболевания могут присутствовать при УЗИ-скрининге. Так могут выявляться признаки укорочения трубчатых костей, их деминирализации. Эта форма заболевания проявляется диффузной деминерализацией костей, гипоплазией легких, дыхательной недостаточностью, требующей искусственной вентиляции легких, гипотонией и судорогами, обусловленными дефицитом витамина В6 в центральной нервной системе, отсутствием нормального набора веса. Перинатальная форма гипофосфатазии имеет неблагоприятный прогноз и при отсутствии лечения приводит к летальному исходу [15][16][17].

Инфантильная форма гипофосфатазии проявляется в первые 6 месяцев жизни и может варьироваться от легкой степени до тяжелой [13]. У пациентов с инфантильной формой гипофосфатазии наблюдаются изменения костей, типичные для рахита, такие как утолщение реберно-хрящевых сочленений, расширение суставных щелей, неоднородная структура метафиза и деформации конечностей. Низкий рост и мышечная слабость способствуют задержке моторного развития [13][18].

Одонтогипофосфатазия, наиболее распространенная форма заболевания, проявляется ранней потерей молочных зубов в детстве или ранней потерей коренных зубов во взрослом возрасте при отсутсвии костных аномалий. Потеря зуба происходит при неповрежденном корне и вызвана аномалиями цемента, что приводит к ослаблению прикрепления зуба в альвеоле [20].

Ранняя потеря зубов может наблюдаться при всех формах гипофосфатазии и является важным признаком заболевания в детском возрасте [21].

Взрослая форма гипофосфатазии характеризуется повышенным риском переломов, особенно характерны переломы плюсневых костей и переломы бедра, которые можно классифицировать как атипичные переломы, мышечной слабостью и хронической мышечно-скелетной болью [19]. Кроме того, избыток неразрушенного пирофосфата откладывается в суставах и хрящах в виде пирофосфата кальция, что приводит к хондрокальцинозу, болевому синдрому и клинически проявляется более быстрым прогрессированием остеоартрита и в ряде случаев — ранними заменами суставов [22]. Эктопическая кальцификация различной степени тяжести является частым проявлением взрослой формы гипофосфатазии [23]. Ввиду неспецифичности симптомов пациент с гипофосфатазией может получать лечение остеоартроза и остеопороза, оставаясь недиагностированным, при этом наиболее часто применяемые препараты для лечения остеопороза — бисфосфонаты (БФ) [24][25] — являются аналогами пирофосфата и противопоказаны при гипофосфатазии. Таким образом, важно, чтобы у врачей, которые занимаются проблемой остеопороза, сохранялась настороженность в отношении этого редкого заболевания, которое может быть впервые диагностировано среди старшей возрастной группы. Мы представляем клинический случай пациентки с манифестацией гипофосфатазии во взрослом возрасте.

Пациентка А. 55 лет обратилась с жалобами на мышечные боли во всем теле, усиливающиеся утром, скованность по утрам, мышечные спазмы, судороги жевательных, шейных, икроножных мышц преимущественно вечером, головные боли, боли в пояснице тянущего характера. При осмотре: телосложение правильное, нормостеническое (ИМТ — 24,1 кг/м²). Из анамнеза известно, что у пациентки уже были переломы плюсневой кости и перелом бедра, возникшие при минимальной травме, а также другие переломы (табл. 1). Пациентка наблюдается у невролога с диагнозом: хроническая, ежедневная головная боль, обусловленная дисфункцией перикраниальных и жевательных мышц; торсионная дистония, краниальная дистония в виде дистонического тризма, дистонический тремор головы. Длительное время получает лечение: клоназепам по 1/4 таблетки на ночь (прием нерегулярный), баклофен (миорелаксант центрального действия) 10 мг по 1 таблетке на ночь.

При многократных исследованиях щелочная фосфатаза находилась ниже референсного интервала: впервые в возрасте 51 года — 23 Ед/л (40—120), в этом же возрасте у пациентки наступила менопауза. В возрасте 50 лет у пациентки произошел перелом шейки левой бедренной кости при падении с высоты собственного роста, который плохо заживал несмотря на проведенное хирургическое лечение. На тот момент, при денситометрии, минеральная плотность костной ткани (МПКТ) в L1–L4 — -1,4SD, в шейке бедра — -0,1SD, total — -1,6SD по Z-критерию. Пациентка нерегулярно принимала альфакальцидол 0,25 мкг/сут, от предложенной инфузии золедроновой кислоты 5 мг воздержалась. При контрольной денситометрии в возрасте 55 лет отмечалась отрицательная динамика: МПК в L1–L4 — -2,2SD, в шейке бедра — -2,4SD, все бедро — -1,5SD по Т-критерию, по всей видимости, обусловленная менопаузой. В возрасте 54 лет в связи с многократно подтвержденным низким уровнем щелочной фосфатазы у пациентки была заподозрена гипофосфатазия, и проведено секвенирование по Сенгеру, выявлен описанный ранее как патогенный вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 4 гена ALPL с.211С>Т, в гетерозиготном состоянии приводящий к миссенс-замене.

Пациентке было проведено обследование для оценки состояния фосфорно-кальциевого обмена, все показатели были в пределах референсных значений, за исключением щелочной фосфатазы, которая при двукратном определении была снижена до 29 Ед/л (40–150) (табл. 2).

Проведена постуральная рентгенограмма нижних конечностей (рис. 1), выявлено укорочение шейки левой бедренной кости на фоне консолидированного перелома слева с деформацией субкапитальной зоны, консолидированный перелом основания тела левой седалищной кости с деформацией подвздошно-седалищной борозды, асимметрия лобкового симфиза с опущением и смещением кзади левой половины до 0,6 мм, ротационные подвывихи головок бедренных костей, больше слева, видимое сужение левого запирательного отверстия на фоне опорной перенагрузки с наружного ребра правой стопы на зону левой пятки.

При исследовании состояния костной ткани маркеры костного обмена — в пределах референсных значений: остеокальцин — 25,31 нг/мл (24,0–70,0), С-концевой телопептид коллагена 1 типа — 0,65 нг/мл (0,10–0,85). По данным МРТ грудного и поясничного отделов позвоночника (рис. 2, 3) — картина дегенеративно-дистрофических изменений (остеохондроз, спондилоартроз), грыжа межпозвонкового диска на уровне Th5-6 и Th8-9, выстояние межпозвонкового диска на уровне Th7-8, Th11-12, Th12/L1 и L4/L5, гемангиома в теле Th8 позвонка, протрузия межпозвонкового диска на уровне L4/L5. Данных за наличие компрессионных переломов позвонков не выявлено. По данным рентген-денситометрии выявлено снижение МПКТ в L1–L4 до -2.5 SD по Т-критерию — соответствует остеопорозу, в шейке левой бедренной кости — до -2.2 SD, в бедре в целом — до -1.9 SD, в лучевой кости — 1/3 до -2.0 SD по Т-критерию.

Для оценки толерантности к физической нагрузке проведен тест с 6-минутной ходьбой — дистанция составила 162,5 метра при нормальном значении от 450 метров.

Таким образом, анамнестические данные о переломе плюсневой кости и переломе бедра в возрасте 50 лет, значительное снижение функциональных возможностей (тест с 6-минутной ходьбой 162 м), многократное подтверждение сниженного уровня щелочной фосфатазы крови и гетерозиготная мутация в гене ALPL, для которой характерен доминантно-негативный эффект, позволяют верифицировать диагноз гипофосфатазии, в том числе согласно консенсусу о диагностике гипофосфатази у взрослых [26]. Пациентке рекомендована терапия препаратом асфотаза альфа, от которого ожидается эффект как для предупреждения новых патологических переломов, так и для восстановления ее функциональных возможностей.

Данный клинический случай подтверждает, что ГФФ взрослых по своему клинико-инструментальному проявлению имеет сходство с системным остеопорозом. Единственным отличием является низкий уровень ЩФ, который может быть ошибочно интерпретирован как проявление низкой интенсивности костного обмена. Следует помнить, что диагноз ГФФ не исключает развитие постменопаузального остеопороза. Так, у женщин в постменопаузе и у мужчин старше 50 лет в костной ткани, помимо типичных для гипофосфатазии нарушений нормального формирования гидроксиаппатита, могут происходить процессы избыточного разрушения костной ткани с потерей костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани, типичными для остеопороза [27]. При этом назначения бисфосфонатов в качестве терапии остеопороза могут способствовать дальнейшему снижению ЩФ и, возможно, усугублять течение гипофосфатазии, провоцируя в том числе атипичные переломы [25].

В литературе описаны схожие клинческие случаи. В одном случае больную длительно лечили альфакальцидолом и препаратами кальция по поводу ошибочного диагноза — постменопаузальный остеопороз, осложненный переломом тела позвонка, — хотя при обращении у пациентки отмечалось типичное для гипофосфатазии снижение уровня ЩФ. В другом случае у пациента с диагнозом «Асептический некроз головки бедренной кости» при обследовании на выявление отклонений метаболизма костной ткани (при асептическом некрозе возможны такие нарушения, и они требуют коррекции в до- и в послеоперационном периоде) выявлено резкое снижение уровня ЩФ [28]. В обоих случаях диагноз был подтвержден при генетическом исследовании. При этом выявленный генетический вариант как правило влияет на клиническую картину заболевания: так, при незначительной потере активности фермента у человека могут быть минимальные нарушения с развитием симптоматики по мере истощения активности фермента ЩФ. Различная степень потери активности ЩФ может объяснять широкую картину манифистации заболевания от минимальных проявлений до летальной формы с первыми проявлениями внутриутробно [26].

До недавнего времени единственно возможным методом лечения гипофосфатазии оставалась симптоматическая терапия. В 2008 г. был создан новый препарат с лабораторным кодом ENB0040, Asfotase Аlfa, зарегистрированный в октябре 2015 г. в США [29]. На сегодняшний день асфотаза альфа одобрена во многих странах, в том числе в России, для лечения гипофосфатазии. Асфотаза альфа (STRENSIG) представляет собой рекомбинантный белок, состоящий из внеклеточной части ТНЩФ, участка константного Fc-региона иммуноглобулина G1 человека и минералосвязывающего мотива дека-аспартата, направляющего рекомбинантный белок к поверхности кости [30]. В литературе есть сообщение об эффективности применения асфотазы альфа в случае позднего установления диагноза при детской форме [31]. Вместе с тем, хотя клинические исследования проводились при включении детской формы заболевания, пациенты с более мягким течением и условно взрослой формой могут получить пользу и полное восстановление от фермент-заместительной терапии асфотазой альфа [28]. Согласно консенсусу экспертов, опубликованному в 2023 г., данный клинический случай соответствует критериям диагностики взрослой формы гипофосфатазии (имеется стойкое снижение уровня ЩФ, патогенная мутация в гене ALPL, атипичный плохо заживающий перелом бедра, переломы плюсневых костей, снижение функциональных возможностей) [26]. Соответственно, мы можем ожидать предупреждения новых переломов и восстановление функциональных возможностей при назначении терапии. Вместе с тем, согласно инструкции к препарату, исследования проводились только при детской форме гипофосфатазии, и назначение препарата в данном случае должно производиться по врачебной комиссии.

Гипофосфатазия является гетерогенным заболеванием с разной степенью тяжести, которое может поражать все возрастные группы. Нижние пределы уровней ЩФ, которые могут быть характерны для ГФФ, по-прежнему в значительной степени игнорируются, что затрудняет диагностику заболевания и установление его фактической распространенности среди населения. Для правильной интерпретации уровней ЩФ необходимо учитывать значения, характерные для возраста и пола пациента. Адекватное и своевременно начатое лечение гипофосфатазии имеет основополагающее значение, поскольку лекарственные препараты, обычно используемые для лечения других метаболических заболеваний костей, могут ухудшать ее течение.

Источники финансирования. Статья опубликована в рамках выполнения государственного задания №НИОКТР 124020700097-8 при финансовой поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме (именно в этом журнале).