Хроническая болезнь почек (ХБП) является наднозологическим понятием и определяется как нарушение структуры и/или функции почек, сохраняющееся не менее трех месяцев [1].

Частота встречаемости ХБП с 1990 по 2017 гг. увеличилась на 33% [2]. На текущий момент она затрагивает около 10% населения по всему миру, и ее распространенность сопоставима с такими социально значимыми заболеваниями, как гипертоническая болезнь, сахарный диабет (СД) и ожирение [1].

Прогрессирующее ухудшение почечной функции связано с развитием множества жизнеугрожающих осложнений, включая артериальную гипертензию, анемию, гиперкалиемию, метаболический ацидоз, а также минеральные и костные нарушения (МКН-ХБП).

МКН-ХБП представляют собой системную патологию и проявляются одним или комбинацией следующих признаков: нарушением минерального и костного обмена, развитием костных аномалий, кальцификацией сосудов или других мягких тканей [3]. Описанные изменения оказывают прямое воздействие на качество жизни пациентов, частоту госпитализаций, риск переломов и смерти [4–7]. Кроме того, данные крупного клинического исследования свидетельствуют, что МКН-ХБП ассоциируются с более высоким риском смертности (17,5%), чем анемия (11,3%) и нарушения режима диализа (5,1%) [8].

Неуклонный рост числа пациентов с ХБП и ассоциированные с этим риски делают данную проблему актуальной для дальнейшего изучения и разработки более эффективных методов коррекции нарушений минерального обмена, развивающихся на фоне данного состояния.

Основными факторами, обеспечивающими кальций-фосфорный гомеостаз, являются паратиреоидный гормон (ПТГ), фактор роста фибробластов-23 (ФРФ-23) и система витамина D, которые взаимодействуют между собой через множество петель обратной связи, рецепторов, ионных каналов и транспортеров.

ПТГ синтезируется околощитовидными железами (ОЩЖ), его секреция усиливается при снижении уровня кальция в крови и подавляется при его повышении [9]. Основными эффектами ПТГ являются мобилизация кальция из костной ткани, уменьшение его почечной экскреции, снижение реабсорбции фосфора в почках и, как следствие, стимулирование фосфатурии. Важным эффектом ПТГ, развивающимся в ответ на снижение кальциемии, является повышение активности 1α-гидроксилазы и увеличение концентрации активного метаболита витамина D (кальцитриола), что в конечном счете ведет к увеличению кишечной абсорбции кальция и фосфора [10].

ФРФ-23 секретируется клетками костной ткани, преимущественно остеоцитами. Основным стимулом к увеличению продукции ФРФ-23 является повышение концентрации фосфора и активного метаболита витамина D в крови. ФРФ-23 увеличивает выведение фосфатов с мочой, подавляет секрецию ПТГ и продукцию кальцитриола, а также способствует повышению функциональной активности 24-гидроксилазы и интенсификации катаболизма витамина D. Описанные физиологические функции ФРФ-23 опосредуются активацией бинарных рецепторных комплексов рецептора ФРФ-23 и α-Klotho на поверхности клеток [11].

Витамин D представлен двумя формами — D2 (эргокальциферол) и D3 (колекальциферол). D3 синтезируется в коже человека из 7-дегидрохолестерола (провитамина D3, pro-D3), в два этапа без участия ферментов (с образованием pre-D3 как промежуточного звена метаболизма), а также дополнительно поступает с продуктами питания животного происхождения [12][13]. При длительном воздействии ультрафиолетовых лучей типа В (UVB) на кожу часть pre-D3 претерпевает дальнейшие фотохимические изменения, приводящие к образованию люмистерола3 и тахистерола3 [14]. D2 в свою очередь синтезируется только в грибах и дрожжах под воздействием UVB на эргостерол (провитамин D2, pro-D2) [15]. Таким образом, единственным источником D2 в организме человека являются продукты питания. При этом обе формы витамина D обладают схожей биологической активностью, метаболизируются и реализуют свои функции посредством единых механизмов [16] .

Витамин D является жирорастворимым и всасывается в энтероцитах в результате как пассивного, так и активного процессов с помощью переносчиков холестерина [17]. Исследования демонстрируют накопление витамина D во многих тканях, при этом жировая ткань и скелетные мышцы являются основными локализациями его хранения в организме человека [18][19].

Дальнейший метаболизм витамина D включает три основных этапа, обеспечивающихся оксидазами со смешанной функцией цитохрома P450 (CYP) — гидроксилирования в положениях С25, С1α и С24. В результате 25-гидроксилирования образуется кальцидиол (25(OH)D), являющийся основным циркулирующим метаболитом с периодом полужизни 2–3 недели и традиционно использующийся для оценки статуса витамина D [20]. Этот процесс обеспечивается рядом ферментов, основным из которых является CYP2R1 (25-гидроксилаза), экспрессирующийся преимущественно в печени (микросомальная фракция CYP гепатоцитов) и семенниках [21] и гидроксилирующий обе формы витамина D, имея большую аффинность к D3 [22]. Уровень 25(OH)D, определяемый лабораторно, используется для оценки статуса обеспеченности организма витамином D, т.к. отражает его запасы, доступные для использования [23]. В результате дальнейшего 1α-гидроксилирования 25(OH)D образуется кальцитриол (1,25(OH)2D) — метаболит с периодом полужизни 5–10 часов, который в наибольшей степени реализует биологические функции витамина D и традиционно называется «активным метаболитом витамина D» [24], хотя его концентрация в крови примерно в тысячу раз ниже 25(OH)D (порядок измерения пг/мл и нг/мл соответственно) [16]. Этот процесс обеспечивается ферментом CYP27B1 (1α-гидроксилазой), значительная часть которого экспрессируется в проксимальных извитых канальцах нефронов [25][26]. Ключевую роль в регуляции доступности субстрата для этого фермента играет мегалин, являющийся мультилигандным рецептором. Мегалин обеспечивает активный эндоцитоз фильтруемого 25-гидроксивитамина D, связанного с белками-переносчиками (витамин-D-связывающим белком (VDBP) и альбумином). После эндоцитоза 25-гидроксивитамин D может либо транспортироваться к месту 1α-гидроксилирования в митохондриях, где происходит его преобразование в кальцитриол, либо возвращаться в кровоток, поддерживая уровень 25-гидроксивитамина D в циркуляции [27][28]. Долгое время почечная локализация CYP27B1 считалась единственным источником эндогенного 1,25(ОН)2D, однако в последующих исследованиях было выяснено, что фермент широко экспрессируется в организме, в том числе в макрофагах [29]. Локальная продукция CYP27B1 была также продемонстрирована во многих других тканях; в большинстве случаев данные исследований указывают на ее аутокринную и паракринную функции и соответствующую особую регуляцию [30]. Дальнейшему гидроксилированию в положении С24 подвергаются и 25(OH)D, и 1,25(OH)2D, в результате чего образуются 24,25(OH)2D и 1,24,25(OH)3D соответственно. Этот процесс осуществляется митохондриальным ферментом CYP24A1 (24-гидроксилазой), присутствие которого выявлено в большинстве тканей, в которых экспрессируются другие элементы системы витамина D [31]. Параллельным метаболическим путем является гидроксилирование обоих метаболитов в положении С23, осуществляемое тем же ферментом [32]. Дальнейшие многоступенчатые реакции с многократным последовательным гидроксилированием осуществляются также CYP24A1. Конечными продуктами обоих путей метаболизма являются кальцитроевая кислота и 1,25(OH)2D-26,23-лактон, выводимые c желчными кислотами [33]. Кальцитроевая кислота не обладает биологической активностью, а роль других промежуточных и конечных метаболитов остается предметом дискуссий, однако общепризнано, что она значимо ниже, чем у 1,25(OH)2D [34]. Таким образом, основной функцией CYP24A1 является инактивация витамина D. Активность фермента регулируется реципрокно CYP27B1, теми же факторами [20].

Альтернативным метаболическим путем является С3 эпимеризация, описанная для большинства метаболитов витамина D. Фермент, ответственный за этот процесс, не был определен [35]. С3 эпимеризация в свою очередь не препятствует действию CYP27B1 и CYP24A1. Было продемонстрировано, что большинство С3 эпимерных метаболитов имеют меньшую биологическую активность по сравнению с аналогами [36], однако 3-epi-1,25(OH)2D характеризуется даже большей метаболической стабильностью по сравнению с 1,25(OH)2D [20] и сопоставимой способностью подавлять избыточную секрецию ПТГ [37]. С3 эпимеры вносят значимый вклад в общую концентрацию соответствующих метаболитов, особенно у новорожденных и детей раннего возраста, у которых могут превышать половину от нее [38]. Тем не менее физиологическая роль этого резервного пути еще требует выяснения, а его регуляция остается не вполне ясной, однако было показано, что пациенты с супрессированным ПТГ при гиперкальциемии имели более высокие концентрации эпимеров [39]. Представленные пути метаболизма являются основными, но далеко не исчерпывающими. Всего описано более 50 различных метаболитов витамина D, биологическая роль большинства из которых остается неизвестной [40]. Упрощенная схема метаболизма витамина D представлена на рисунке 1.

В настоящее время высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС) считается золотым стандартом определения метаболитов витамина D. Это обусловлено высокими чувствительностью, воспроизводимостью и точностью метода, а также способностью отделять концентрации различных метаболитов друг от друга и определять их одновременно [41].

Метаболиты витамина D циркулируют в кровотоке преимущественно в форме, связанной специфическим витамин D-связывающим белком (vitamin D binding protein, VDBP), который синтезируется в печени. Только 0,03% 25(OH)D и 0,4% 1,25(OH)2D циркулируют в свободном виде [42]. В то же время именно им отводится ключевая роль в обеспечении биологической функции витамина D в некоторых тканях [43]. В настоящее время биологическая роль VDBP представляется как депо витамина D, предотвращающее его истинный дефицит при низком поступлении, а также в качестве регулятора доступности витамина D в некоторых тканях [42][44].

Витамин D реализует свои биологические эффекты преимущественно за счет связывания со специфическим рецептором витамина D (vitamin D receptor, VDR), который относится к суперсемейству ядерных рецепторов наряду с рецепторами других стероидных гормонов и является транскрипционным фактором множества генов.

К «классическим» эффектам витамина D традиционно относят влияние на всасывание кальция в кишечнике, ОЩЖ и костную ткань. Механизм влияния 1,25(OH)2D на обмен фосфора понятен в меньшей степени, однако известно, что витамин D способствует эффективной абсорбции фосфатов в кишечнике [45], а также индуцирует экспрессию ФРФ-23 остеоцитами [46]. 1,25(OH)2D является основным регулятором двух наиболее распространенных белков костного матрикса, подавляя синтез коллагена I типа и индуцируя синтез остеокальцина [16]. При этом предполагается, что влияние витамина D на костную ткань зависит от баланса кальция. При положительном балансе, то есть абсорбции достаточного количества кальция, значимость его влияния остается неясной. При отрицательном балансе кальция повышенные уровни циркулирующего ПТГ и 1,25(OH)2D стимулируют выработку RANKL остеобластами, что усиливает костную резорбцию остеокластами. Более того, высокие уровни 1,25(OH)2D индуцируют экспрессию ингибиторов минерализации в остеобластах и остеоцитах и снижают минерализацию костного матрикса [47]. Некоторые из биологических эффектов 1,25(OH)2D развиваются слишком быстро, чтобы их можно было связать с транскрипционными механизмами, в связи с чем предположен негеномный механизм действия. Так, наблюдаются быстрое увеличение концентрации внутриклеточного кальция, активация фосфолипазы C и открытие кальциевых каналов в некоторых типах клеток в течение нескольких минут воздействия 1,25(OH)2D [16]. Также негеномный механизм действия был продемонстрирован в отношении транскальтахии — быстрой стимуляции кишечной абсорбции кальция [48] — и воздействия на хондроциты пластинки роста и кератиноциты кожи [20]. Предполагается, что он может реализовываться за счет VDR иной конфигурации и мембранно-ассоциированного стероидсвязывающего белка быстрого ответа (membrane-associated rapid response steroid binding protein, MARRS), которые расположены на мембране клеток и являются как метаботропными, так и ионотропными [49]. Физиологическая значимость негеномного действия метаболитов витамина D остается предметом дискуссий.

В основе патогенеза МКН-ХБП лежат сложные взаимодействия между факторами, участвующими в регуляции кальций-фосфорного обмена и метаболизма витамина D. Изменения, характерные для МКН-ХБП, начинают развиваться уже на ранних стадиях заболевания, но клинически становятся заметными только при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин/1,73 м², нарастая по мере прогрессирования нарушения почечной функции [50][51]. Основные лабораторные изменения, характерные для МКН-ХБП, в зависимости от стадии нарушения почечной функции схематически представлены на рисунке 2.

Снижение числа функционирующих нефронов, сопровождающее ХБП, во-первых, приводит к снижению экскреции фосфора с мочой, а во-вторых, к снижению активности 1α-гидроксилазы и, соответственно, продукции активного метаболита витамина D — 1,25(ОН)2D [53].

Вследствие ретенции фосфора в организме, как было показано в исследовании Т. Isakova и соавт., в первую очередь активируется синтез ФРФ-23 [54]. Повышенный уровень ФРФ-23, с одной стороны, оказывает необходимый фосфатурический эффект, что способствует поддержанию нормофосфатемии на ранних стадиях заболевания, а с другой — усугубляет дефицит кальцитриола, ингибируя экспрессию 1-α-гидроксилазы.

Нарушение продукции 1,25(ОН)2D также может объясняться ограничением доставки 25(ОН)D к месту его активации в почках вследствие снижения СКФ [55] и экспрессии мегалина в условиях дефицита кальцитриола [28]. Этот процесс усугубляется протеинурией, характерной для ХБП, которая способствует потере 25(ОН)D, связанного с VDBP, с мочой [56]. Кроме того, существуют данные о том, что в условиях уремической интоксикации нарушается процесс 25-гидроксилирования в печени, что вносит дополнительный вклад в развитие дефицита 25(ОН)D [57].

Дополнительно снижать активность 1α-гидроксилазы могут накапливающиеся по мере прогрессирования почечной недостаточности уремические токсины, что было показано в экспериментальной работе C.H. Hsu и S. Patel [58].

Снижение уровня кальцитриола в крови сопровождается уменьшением всасывания кальция в кишечнике, что приводит к развитию гипокальциемии. В сочетании с гиперфосфатемией эти изменения вызывают компенсаторное повышение уровня ПТГ. Важно отметить, что утрата экспрессии мегалина в почках ослабляет фосфатурическое действие ПТГ, поскольку мегалин также участвует в работе натрий-фосфатного котранспортера [59], а снижение синтеза кальцитриола способствует снижению чувствительности VDR и уменьшению экспрессии CaSR (кальций-чувствительных рецепторов) на клетках ОЩЖ, что также усиливает продукцию ПТГ и приводит к гиперплазии ОЩЖ [60].

Дополнительный вклад в развитие МКН-ХБП вносит снижение экспрессии α-Klotho в ОЩЖ и почках при длительном течении заболевания, что объясняет их резистентность к действию ФРФ-23 на поздних стадиях ХБП [61].

Несмотря на снижение продукции кальцитриола, даже на терминальных стадиях заболевания уровень 1,25(ОН)2D не снижается до нулевых значений, что объясняется его внепочечным синтезом. Так, в исследовании, проведенном на пациентах, перенесших двустороннюю нефрэктомию, были продемонстрированы низко-нормальные уровни 1,25(ОН)2D. Интересно, что у пациентов в указанном исследовании уровень кальцитриола не коррелирует ни с уровнем ПТГ, ни с ФРФ-23, что свидетельствует о том, что экстраренальная активность CYP27B1, вероятно, больше зависит от доступности субстрата, чем от гормональной регуляции [62].

Если роль динамики ПТГ, ФРФ-23, 25(ОН)D, 1,25(ОН)2D и широко обсуждается в литературе, то значение и патофизиология изменений концентраций других метаболитов витамина D менее изучена. Согласно классическим представлениям, прогрессирующее повышение уровня ФРФ-23 при хронической болезни почек способствует снижению концентраций 25(OH)D и 1,25(OH)2D за счет стимуляции 24-гидроксилазы и усиленного катаболизма этих метаболитов. Однако результаты клинических и экспериментальных исследований не подтверждают данную гипотезу. Так, в исследовании Bing Dai и соавт. было показано, что уровни 24,25(OH)2D в сыворотке крови, вопреки ожиданиям, снижены как у мышей с моделью ХБП, так и у пациентов с данным заболеванием. При этом снижение 24,25(OH)2D у пациентов коррелирует с низкими концентрациями 25(OH)D, а также повышенными уровнями ФРФ-23 и ПТГ [63]. Кроме того, по данным работы Ian H. de Boer и соавт., снижение СКФ было ассоциировано с угнетением катаболизма витамина D, что подтверждается уменьшением циркулирующей концентрации 24,25(OH)2D3 [64]. Сходные данные получены в работе Simon Hsu и соавт., где также отмечено снижение VMR (vitamin D metabolite ratio, соотношение 24,25(OH)2D3 к 25(OH)D3) [65]. Данные по снижению VMR у пациентов с ХБП также были описаны в работе Mandy E. Turner и соавт. Кроме того, в данной работе впервые было оценено соотношение 1,24,25(OH)3D3/1,25(OH)2D3 (1,25VMR), которое увеличивалось по мере снижения СКФ у пациентов с ХБП и у крыс с индуцированным и прогрессирующим нарушением фильтрационной функции почек [66].

В соответствии с существующими российскими и зарубежными клиническими рекомендациями скрининг на нарушения минерального обмена, включающий определение концентраций кальция, фосфора, ПТГ и щелочной фосфатазы, рекомендован всем пациентам со снижением СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² [1][67].

Хотя контроль уровня 25(ОН)D считается важным компонентом профилактики и лечения нарушений минерального обмена при ХБП, имеющиеся результаты исследований остаются противоречивыми. Так, согласно данным метаанализа 1 281 исследования, более высокие уровни 25(OH)D в сыворотке крови ассоциировались с более низким риском общей смертности у пациентов с ХБП: увеличение уровня 25(OH)D на каждые 10 нг/мл сопровождалось снижением риска общей смертности на 21%, а наиболее низкий риск общей смертности наблюдался при уровне 25(OH)D около 25–30 нг/мл [68]. Результаты другого метаанализа, включавшего 128 работ и 11 270 пациентов, показали отсутствие значимого влияния терапии витамином D на общую смертность, а также неопределенное влияние на частоту переломов и сердечно-сосудистую смертность [69].

Существующие на данный момент клинические рекомендации предлагают оценивать и корректировать уровень 25(OH)D с использованием стандартных для общей популяции режимов [1][67], при этом целевыми уровнями 25(OH)D для популяции считают 30–60 нг/мл [70]. Однако до сих пор непонятно, применимы ли данные рекомендации к пациентам с ХБП. Так, например, результаты кросс-секционного исследования J. Ennis и соавт. с включением 14 289 пациентов показали, что подавление ПТГ оптимально только при достижении уровня 25(OH)D 42–48 нг/мл, что в целом выше целевых показателей для общей популяции [71].

Хотя наиболее широко используемым методом оценки статуса витамина D у пациентов данной когорты является определение уровня 25(OH)D, его надежность остается на текущий момент предметом дискуссий [72][73]. В последние годы предложены альтернативные подходы к оценке статуса витамина D, включая определение уровня 24,25(OH)2D в сыворотке крови и расчет соотношения 24,25(OH)2D/25(OH)D. Эти показатели рассматриваются как перспективные биомаркеры, предоставляющие более точную информацию о состоянии метаболизма витамина D [23]. Так, в исследовании Seattle Kidney Study было показано, что концентрация 24,25(OH)2D в сыворотке ниже медианного значения (2,4 нг/мл) ассоциировалась со сниженной СКФ и повышенным риском смертности. Более того, отрицательная корреляция уровня 24,25(OH)2D с ПТГ была более значимой по сравнению с аналогичными корреляциями для 25(OH)D и 1,25(OH)2D [74]. Сходные данные были получены в исследовании Seunghye Lee и соавт., где концентрация 25(OH)D показала слабую корреляцию с расчетной СКФ, тогда как значения 24,25(OH)2D и VMR имели значимую связь как с СКФ, так и с уровнем ПТГ [75].

Интересно отметить, что действующие клинические рекомендации KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) не рекомендуют рутинное измерение уровня 1,25(OH)2D, т.к. период полувыведения этого метаболита короткий, существуют сложности со стандартизацией методики определения, полученные значения могут отражать ятрогенные изменения при экзогенном введении кальцитриола или его аналогов [67]. Кроме того, на данный момент отсутствуют данные, подтверждающие полезность данного измерения для выбора терапии или прогнозирования исходов. Однако, согласно результатам исследования A. Galassi и соавт., 1,25(OH)2D заслуживает внимания как маркер состояния канальцев почек и как чувствительный предиктор ухудшения почечной функции в краткосрочной перспективе у пациентов молодого и среднего возраста с ХБП 3 стадии. Более того, отношение 1,25(OH)2D/ПТГ может служить сложным биомаркером, отражающим резерв канальцев и эндокринный ответ на переход от адаптивного к дезадаптивному состоянию при нарушениях минерального обмена у пациентов с нарушением почечной функции [76].

На данный момент неизвестно, какой уровень ПТГ можно считать оптимальным у пациентов на преддиализных стадиях ХБП. На сегодняшний день недостаточно рандомизированных контролируемых исследований, подтверждающих, что достижение конкретного уровня ПТГ непосредственно улучшает клинические исходы при ХБП. Более того, интервенционные исследования, способные установить причинно-следственную связь между биохимическими показателями и наблюдаемыми результатами, также не проводились. Данные существующих исследований остаются неоднозначными. Так, ряд работ выявляет U-образную зависимость, при которой как низкие, так и высокие уровни ПТГ ассоциируются с увеличением риска неблагоприятных исходов. Современные международные данные, в том числе анализ DOPPS, чаще свидетельствуют о повышении относительного риска общей смертности, но не сердечно-сосудистой, при уровнях ПТГ свыше 600 пг/мл [77]. В то же время в итальянском исследовании FARO уровень ПТГ≤150 пг/мл был связан с улучшением выживаемости пациентов [78]. Хотя результаты ряда других работ наоборот указывают на связь низких уровней ПТГ с ростом риска смертности [79]. При этом результаты крупных исследований, таких как PRIMO и OPERA, показали, что снижение уровня ПТГ с использованием аналогов витамина D у пациентов с ХБП стадий 3–5 не оказало значимого влияния на основные клинические исходы [80][81].

По мнению рабочей группы KDIGO, длительное и непрерывное увеличение уровня ПТГ, вероятно, свидетельствует о дезадаптивной реакции организма и требует назначения терапии [67]. В соответствии с рекомендациями российского общества нефрологов, у пациентов с ХБП стадий 3–5 целевыми значениями циркулирующего ПТГ предлагается считать показатели, находящиеся в пределах двукратного превышения верхней границы референсного интервала (≈130 пг/мл) [1].

Что касается уровня ПТГ у диализных пациентов, российские клинические рекомендации предлагают следующую стратегию. У пациентов с ХБП стадии 5Д при стойком превышении уровня ПТГ в крови в четыре раза выше верхней границы нормы (≈ >260 пг/мл) рекомендуется фармакологическое лечение, направленное на достижение целевых концентраций ПТГ в пределах 2–4-кратного превышения верхней границы референсного интервала (≈ 130–260 пг/мл) [1]. Рекомендации KDIGO, в свою очередь, предлагают поддерживать уровень ПТГ у таких пациентов в диапазоне примерно от 2 до 9 верхних границ нормы. Кроме того, они подчеркивают, что значительные изменения уровня ПТГ в любом направлении в пределах этого диапазона должны служить основанием для начала или изменения терапии, чтобы избежать дальнейшего выхода за пределы указанного диапазона [67].

Как российские клинические рекомендации, так и рекомендации KDIGO, сходятся во мнении, что уровни кальция и фосфора у пациентов с ХБП должны поддерживаться в пределах референсных значений, соответствующих общей популяции. В российских клинических рекомендациях также подчеркивается, что коррекция бессимптомной гипокальциемии не является необходимой [1][67].

Особое внимание уделяется коррекции гиперфосфатемии, так как накопленные эпидемиологические данные подтверждают ее значимую роль в развитии вторичного гиперпаратиреоза, сосудистой кальцификации, прогрессировании нарушения почечной функции, а также повышении риска общей и сердечно-сосудистой смертности [82–84].

Доказательства, подтверждающие связь уровня кальция с неблагоприятными исходами, остаются ограниченными. Тем не менее несколько исследований указывают на ассоциацию между низким уровнем кальция в сыворотке крови и ухудшением клинических показателей у пациентов с ХБП стадий 3–4. Например, в работе L.-M. Lim и соавт. низкий уровень кальция (<2,25 ммоль/л) ассоциировался с повышенным риском необходимости в заместительной почечной терапии и ускоренной прогрессией почечной недостаточности по сравнению с высоким уровнем кальция (>2,45 ммоль/л) [85]. В исследовании C.J. Janmaat и соавт. было выявлено, что увеличение уровня кальция на 0,25 ммоль/л коррелировало с замедлением снижения СКФ, причем этот эффект был наиболее выражен на поздних стадиях ХБП [86]. Гипокальциемия у пациентов на диализе также связана с повышенным риском летального исхода, что, вероятно, обусловлено гипотензией, застойной сердечной недостаточностью и аритмиями, приводящими к внезапной сердечной смерти [87–89]. Ряд наблюдательных исследований показывает, что у пациентов на гемодиализе гиперкальциемия тесно связана с риском смертности от сердечно-сосудистых и инфекционных заболеваний, а также с общей смертностью [90–92]. Повышенные уровни кальция способствуют ускоренному образованию и созреванию кальцифицированных частиц, что ведет к прогрессированию сосудистой кальцификации, атеросклероза и артериосклероза [93][94]. Также гиперкальциемия может вызывать кальцификацию проводящей системы сердца, что, в свою очередь, увеличивает риск внезапной смерти, связанной с брадиаритмиями [95].

Несмотря на то, что вопросы диагностики и лечения нарушений минерального обмена у пациентов с ХБП изучаются уже давно, определена значимость поддержания оптимальных уровней кальция и фосфора, сохраняются противоречия и дискуссии по оптимальным уровням ПТГ на преддиализных и диализных стадиях, необходимости контроля ФРФ-23 и α-Klotho. Еще в меньшей степени изучена роль дефицита витамина D, и в особенности его метаболитов, в прогрессировании ХБП и влиянии на клинические исходы. Известно, что 1α-гидроксилированные метаболиты циркулируют в концентрации примерно в 1000 раз меньшей, чем их не-1α-гидроксилированные аналоги. Оптимальным методом определения метаболитов витамина D является метод ВЭЖХ-МС/МС. Особое внимание в последние годы уделяется метаболитам 24,25(OH)2D и 1,24,25(OH)3D, их соотношениям с 25(ОН)D (VMR) и с 1,25(ОН)2D (1,25VMR) соответственно, что является важной областью будущих исследований перед использованием их в качестве потенциального диагностического инструмента. Разработка профиля витамина D, который включает VMR и оценку реакции на добавки витамина D, с течением времени может лучше определить адекватность их применения при ХБП и необходимость и время включения в план коррекции вторичного гиперпаратиреоза активных метаболитов витамина D или их аналогов.

Источники финансирования. Государственное задание №НИОКТР 124020700097-8 при поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение аналитической работы, написание и подготовку научного обзора, прочли и одобрили финальную версию статьи, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.