Мочевая кислота (МК) конечный продукт метаболизма пуринов у людей, традиционно рассматривается как фактор риска для широкого спектра заболеваний, включая метаболический синдром (МС), нефрологические и цереброваскулярные расстройства [1]. Предполагаемый механизм действия МК заключается в прямом взаимодействии ее с клетками эндотелия сосудов [2]. Однако имеются доказательства, что МК может играть физиологически полезную роль антиоксиданта через способность поглощать свободные радикалы, при этом на ее долю приходится почти 50% антиоксидантной активности в сыворотке крови [3][4]. Ранее было показано протективное влияние МК на течение некоторых заболеваний, например, более высокие уровни МК коррелировали с медленным прогрессированием болезни Паркинсона, болезни Хантингтона и когнитивных нарушений легкой степени [5][6].

Экспериментальные и клинические исследования показали негативное влияние окислительного стресса (ОС) на метаболизм костей [7][8]. Кроме того, ОС известен как одна из важнейших причин потери костной массы, вызванной дефицитом эстрогенов. ОС блокирует активацию остеобластов и остеопрогерина, при этом преобладает действие RANKL и индуцируются дифференциация и активность остеокластов, приводя к увеличению скорости процесса костного ремоделирования, на что указывает увеличение соотношения RANKL/остеопрогерин, которое, по сути, является показателем интенсивности резорбции кости [9][10].

В работе Ahn SH с соавт. было выявлено, что более высокий уровень МК был связан с более высокой костной массой, более низким костным обменом и более низкой частотой переломов позвонков у женщин в постменопаузе, а в экспериментальной части работы было показано, что МК подавляла остеокластогенез и снижала выработку активных форм кислорода в предшественниках остеокластов, что могло указывать на то, что МК, вероятно, оказывала благотворное влияние на метаболизм костей как антиоксидант [11].

Тем не менее некоторые исследования не подтвердили связь между уровнем МК и минеральной плотностью костей (МПК) или остеопорозом (ОП) [12–14]. Поэтому эффект МК на костную ткань остается спорным и требует дальнейшего изучения.

Измерение МПК при рентгеновской денситометрии — один из диагностических критериев для установления диагноза ОП. Но МПК не предоставляет полную информацию о качестве кости [15]. У пациентов с хрупкими переломами значение T-критерия часто находится в диапазоне остеопении или даже нормальной МПК. Напротив, трабекулярный костный индекс (ТКИ) является неинвазивным методом оценки микроархитектоники кости, который напрямую коррелирует с механической прочностью кости [16][17]. По сравнению с МПК показатель ТКИ может быть инструментом для выявления лиц с деградированной микроархитектоникой костной ткани [18], при этом способность ТКИ предсказывать переломы не зависит от МПК и от большинства клинических факторов риска [19]. Взаимосвязь между уровнем МК и качеством кости по ТКИ изучалась только в одной работе, проведенной на базе данных в рамках National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 2005–2008). Исследование показало у взрослого населения США значимую негативную связь между уровнем МК и ТКИ [20].

Ревматоидный артрит (РА) как иммуновоспалительное заболевание и его терапия приводят к снижению МПК и увеличению риска хрупких переломов [21]. Анализ, проведенный в рамках National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 1997–2018), показал, что среди пациентов с РА частота гипеурикемии (ГУ) значимо больше, чем среди лиц без РА (р<0,05), при этом она встречалась чаще среди женщин старше 60 лет с ИМТ более 30 кг/м2 [22]. Однако данные по взаимосвязи между уровнем МК и МПК единичны. Так, было показано в исследовании южнокорейских авторов, что уровни сывороточной МК независимо положительно коррелировали с МПК шейки бедра (ШБ) (β=0,0104, P =0,01) и в общем показателе бедра (β=0,0102, P=0,017), но не с МПК поясничного отдела [23]. В то же время ассоциация МК с ТКИ у пациентов с РА в настоящее время не изучалась.

Определить взаимосвязь МПК и ТКИ с уровнем МК у женщин в постменопаузе с РА.

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проведено в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» (Москва).

Время исследования: апрель 2023 г. — ноябрь 2024 г.

Изучаемые популяции

Популяция: постменопаузальные женщины с РА.

Критерии включения: возраст от 40 лет и старше, достоверный диагноз «РА» в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов/Европейского альянса ревматологических ассоциаций (ACR/EULAR, American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology, 2010), подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: наличие перекрестных синдромов и других ревматических заболеваний, коморбидные заболевания (сахарный диабет, гипертиреоз, гиперпаратиреоз, болезнь Кушинга, хронический гепатит, цирроз печени, ХБП IV–V, онкологические заболевания, нервная анорексия), потенциально влияющие на костную ткань, индекс массы тела (ИМТ) меньше 15 или больше 37 кг/м2.

Дизайн исследования

Одноцентровое одномоментное.

Методы

Все пациенты опрошены по разработанной унифицированной анкете, которая включала вопросы, касающиеся демографических данных, анамнеза заболевания (длительность РА, проводимая базисная противовоспалительная терапия и прием глюкокортикоидов (ГК)), гинекологического анамнеза, суточного потребления кальция с продуктами питания, наличия хрупких переломов в возрасте старше 40 лет или на фоне РА. Всем женщинам проводили измерения массы тела и роста с расчетом ИМТ. Активность РА оценивали по индексу активности заболевания DAS28 (Disease Activity Score-28) с включением показателя СОЭ.

Клинический анализ крови проводился на гематологическом анализаторе Sysmex XN-10, а подсчет скорости оседания эритроцитов (СОЭ) выполнен ручным методом по Вестергрену; уровень МК, креатинина — на автоматическом анализаторе Cobas C311. Подсчет скорости клубочковой фильтрации выполнен по формуле Кокрофта-Голта. Иммунологический анализ крови (ревматоидный фактор (РФ), антитела к циклическому цитруллированному пептиду (АЦЦП) и С-реактивный белок (СРБ)) выполнен нефелометрическим методом на анализаторе Atellica® NEPH 630 system. Забор крови проводился утром натощак.

МПК определяли при проведении двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (dual-energy X-ray absorptiometry, DXA) поясничного отдела позвоночника (L1–L4) и проксимального отдела бедра (ПОБ) на аппарате Lunar Prodigy Advance (GE, США). ТКИ рассчитывался с помощью программного обеспечения «TBS iNsight», версия 3.0. Оценивали микроархитектонику кости как деградированную при значении ТКИ≤1,23, частично деградированную — при ТКИ>1,23–<1,31, нормальную микроархитектонику — при ТКИ ≥1,31.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проведена с применением программного обеспечения для статистического анализа Statistica 12.0 (StatSoft Inc., США). Все количественные данные оценены на соответствие закону нормального распределения с применением критерия Шапиро-Уилка и представлены в виде среднего значения и СО (М±СО) или медианы и межквартильного размаха (Me [Q25; Q75]). Для качественных признаков представлены абсолютные и относительные величины (n, %). Проводились корреляционный анализ по Спирмену (ρ), проверка равенства медиан нескольких выборок по критерию Краскела-Уоллиса, однофакторный и многофакторный линейные регрессионные анализы. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» (протокол № 09 от 6 апреля 2023 г.).

Медиана возраста включенных в исследование 140 женщин составила 65,0 лет, а длительности постменопаузы — 14,5 года. Медиана длительности РА составила 8,0 лет. Среди всех обследованных пациенток серопозитивными по РФ были 81,4%, а по АЦЦП — 76,7% женщин. Степень активность РА по DAS28-СОЭ соответствовала ремиссии/низкой — у 8 (5,7%), умеренной — у 68 (48,6%), а высокой — у 64 (45,7%) пациентов. Принимали ГК 52,1%, базисные противовоспалительные препараты (БПВП) — 80,7%, генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) — 36,4% больных. Медиана длительности ГК-терапии составила 3,0 года, а средней суточной дозы по преднизолону — 5,0 мг (табл. 1).

В обследованной группе деградированная микроархитектоника по ТКИ выявлена у 40,7%, частично деградированная — у 24,3%, нормальная — у 35,0% пациентов.

Среднее значение уровня МК в обследованной группе составило 273,9±73,7 мкмоль/л.

При квартильном ранжировании в зависимости от уровня МК значимые различия были получены только для МПК L1–L4 и МПК ПОБ в целом (табл. 2). Самые высокие показатели МПК в этих отделах были в группе женщин с уровнем МК≥320,1 мкмоль/л, в то время как МПК ШБ и ТКИ в подгруппах в зависимости от уровня МК значимо не различалась.

В ходе исследования был проведен корреляционный анализ МПК различных областей измерения и ТКИ с клинико-лабораторными показателями. Установлена прямая ассоциация между уровнем МК и МПК L1–L4 (r=0,025, p=0,003), МПК ПОБ в целом (r=0,23, p=0,007), МПК ШБ (r=0,15, p=0,045), а также обратная — с ТКИ (r=-0,18, p=0,035). Выявлены дополнительные корреляции МПК различных отделов скелета с возрастом, ИМТ, потреблением кальция и клиренсом креатинина (р<0,05), которые были включены в однофакторную линейную регрессию. Затем проведен множественный регрессионный анализ с включением показателей, продемонстрировавших значимую связь с МПК в различных областях измерения и ТКИ в однофакторном анализе (табл. 3).

В результате прямой пошаговой линейной регрессии обнаружена независимая значимая ассоциация МПК L1–L4, ПОБ в целом и ТКИ с уровнем МК, в то время как с МПК ШБ она не выявлена (табл. 3).

В проведенных ранее работах по изучению взаимосвязи между уровнем МК и МПК преимущественно рассматривался вопрос о возможном протективном влиянии МК на костную ткань в зависимости от ее уровня в крови. В представленной нами работе при квартильном ранжировании женщин с РА в постменопаузе в зависимости от уровня МК выявлены значимые различия в показателях МПК L1–L4 и ПОБ в целом, при этом самые высокие показатели МПК в этих отделах были в группе женщин с уровнем МК≥320,1 мкмоль/л, в то время как МПК ШБ и ТКИ в различных подгруппах в зависимости от уровня МК значимо не различались. Представленный Veronese N с соавт. систематический обзор и метаанализ 16 исследований по изучению МПК, ОП и переломов среди лиц, проживающих в различных частях света, продемонстрировал, что лица с более высокими уровнями МК имели более высокие значения МПК во всех отделах скелета, а простой корреляционный анализ подтвердил эти результаты [24].

В настоящей работе у постменопаузальных женщин с РА в результате прямой пошаговой линейной регрессии с внесением различных ковариант, показавших достоверную связь с МПК, установлена значимая ассоциация уровня МК с МПК L1–L4, МПК ПОБ в целом, в то время как с МПК ШБ она не выявлена. При этом наибольший вес в многофакторной регрессии имел такой фактор, как ИМТ, уменьшая значение МК для состояния МПК по сравнению с однофакторной регрессией. В работе Pirro M и соавт. при проведении регрессионного анализа выявлена значимая связь между уровнем МК и МПК бедра (β=0,42, p<0,001), однако взаимосвязь между этими параметрами уменьшалась при внесении поправок в виде различных индексов ожирения, особенно при внесении показателя площади висцерального жира [25]. Tu J и соавт. показали отрицательную связь между уровнем МК и наличием низкой МПК, при этом эта взаимосвязь была обусловлена в большей мере непрямым воздействием МК на МПК через влияние на ИМТ (-0,0024 [ 95% ДИ: -0,0026 – -0,0021]) [26]. Ранее нами установлено, что в выборке женщин в постменопаузе уровень МК позитивно коррелировал с МПК в L1–L4 (r=0,20; р<0,001), ШБ (r=0,12; р=0,021) и ПОБ (r=0,17; р=0,001), при этом множественный логистический регрессионный анализ показал, что независимыми факторами, связанными с ОП, были возраст (отношение шансов (ОШ) 1,06 [ 95% ДИ: 1,02–1,10], р=0,003) и ИМТ (ОШ=0,83 [ 95% ДИ: 0,77–0,89]; р<0,001), а статистически значимой связи между уровнем МК и ОП обнаружено не было. [27].

В другом одномоментном исследовании с участием 390 здоровых женщин в постменопаузе показано, что МПК L1–L4 положительно коррелировала с уровнем МК после поправки на возраст [28]. В представляемом настоящем исследовании выявлено, что возраст в многофакторном анализе негативно влиял на МПК в бедре, а взаимосвязи с МПК позвоночника не установлено.

В работе, представленной Lee HN с соавт., проведенной на когорте пациентов с РА, результаты несколько разнятся с полученными в нашем исследовании: выявлена позитивная ассоциация между уровнем МК и МПК ШБ и ПОБ в целом, а связи с МПК L1–L4 продемонстрировано не было [23].

Изучение связи уровня МК с ТКИ только начинается. Так, и в одномоментном исследовании, проведенном на базе данных NHANES 2005–2008, сравнение непрерывных переменных проводилось с использованием взвешенной линейной регрессионной модели, которая показала значимую отрицательную корреляцию между уровнем МК и ТКИ (β=-0,319; 95% ДИ 0,145–0,494; p<0,001) [20]. Схожие данные получены нами на модели женщин с РА в постменопаузе — негативная связь ТКИ с возрастом и уровнем МК (β=-0,19 (0,08) и -0,19 (0,09) соответственно, р<0,05.

Ограничения исследования

Ограничением исследования было изучение взаимосвязи только на группе постменопаузальных женщин с РА, поэтому для установления ассоциаций между уровнем МК и показателями костной ткани у молодых женщин и мужчин необходимо проведение последующих исследований.

Таким образом, проведенное исследование показало разнонаправленную взаимосвязь уровня МК c МПК и ТКИ у постменопаузальных женщин с РА: положительную — с МПК L1–L4 и ПОБ в целом, негативную — с ТКИ.

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках поисковой научной темы ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой «Прогностическая значимость нарушения пуринового обмена при ревматических заболеваниях» (регистрационный № 123041800013-3).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Козырева М.В. — сбор и обработка материала, написание текста; Добровольская О.В. — сбор и обработка материала; Никитинская О.А. — концепция и дизайн исследования; Торопцова Н.В. — концепция и дизайн исследования, редактирование окончательной версии рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.