Несовершенный остеогенез (незавершенный остеогенез, НО, МКБ-10: Q78.0) — это наследственное заболевание, характеризующееся хрупкостью костей и повышенным риском переломов [1]. Среди других орфанных скелетных патологий данное заболевание является наиболее распространенным и встречается с частотой 1:15–20 000 новорожденных [2]. Около 90% случаев НО вызваны мутациями в генах, кодирующих коллаген I типа (COL1A1 или COL1A2), являющийся основным компонентом внеклеточного матрикса кости. Мутации в генах, связанных с модификацией коллагена (CRTAP, LEPRE1 и PPIB), сборкой и везикулярным транспортом коллагена (SERPINH1 и FKBP10), участвующих в дифференцировке остеобластов (WNT1, CREB3L1, SP7 и MBTPS2) и минерализации костной ткани (IFITM5), также приводят к НО различной степени тяжести [3]. Наиболее распространенными клиническими проявлениями заболевания, помимо хрупкости костей, являются голубые склеры, несовершенный дентиногенез, нарушение слуха. Существует несколько подходов к классификации НО, наиболее часто используется модифицированная клиническая классификация Sillence (I-V типы НО) с дополнительной информацией о конкретных молекулярных дефектах и их способе наследования. НО I типа (легкий недеформирующий) является наиболее распространенным, с голубыми склерами и небольшим количеством переломов, преимущественно в детском возрасте. НО II типа описывают как тяжелый перинатально-летальный с грубыми деформациями. Для данного типа характерны переломы основания черепа, позвонков и длинных трубчатых костей, а также снижение жизненной емкости легких [4]. НО III типа (прогрессивно деформирующий) характеризуется большим количеством переломов, низким ростом и выраженными скелетными деформациями. НО IV типа имеет широкую клиническую вариабельность и умеренную степень деформации. Данные четыре типа заболевания являются основными и составляют до 95% всех типов НО [5]. V тип (среднетяжелый с оссификацией межкостной мембраны предплечья) впервые был описан в литературе в 2000 г., характеризуется формированием гиперпластической костной мозоли и кальцификацией мембраны костей предплечья. Согласно литературным данным, возникновение гипертрофической костной мозоли иногда является спонтанным явлением, не связанным с предшествующими операциями и переломами, а также встречается реже, чем оссификация межкостной мембраны и вывих головки лучевой кости [6]. Главной задачей медикаментозного лечения НО является увеличение МПК при помощи антирезорбтивной (бисфосфонаты, деносумаб), анаболической (терипаратид, абалопаратид, гормон роста) или комбинированной (ромосозумаб) терапии. В настоящее время азотсодержащие бисфосфонаты признаны золотым стандартом лечения несовершенного остеогенеза в детском возрасте, за счет чего существенно снижается число переломов, пациенты сохраняют мобильность, социальную адаптацию, достигают совершеннолетия [7][8]. При этом возникает закономерный вопрос о необходимости и показаниях к продолжению терапии во взрослом возрасте. Ряд публикаций описывают увеличение показателей МПК у взрослых пациентов на фоне продолжения лечения БФ, но до сих пор не ясно, оказывают ли данные препараты влияние на риск переломов и другие клинические и лабораторные параметры [9][10].

Оценка эффективности терапии бисфосфонатами у взрослых пациентов с несовершенным остеогенезом.

Продольное сравнительное исследование пациентов с диагнозом «несовершенный остеогенез».

В исследование включались взрослые пациенты с диагнозом «несовершенный остеогенез». Диагноз был установлен на основании клинической картины и результатов молекулярно-генетической диагностики. Основными клиническими проявлениями были множественные переломы костей скелета при незначительной травме, деформации конечностей и грудной клетки, голубое окрашивание склер. Молекулярно-генетическая диагностика включала в себя секвенирование с применением таргетной NGS-панели «Заболевания соединительной ткани», содержащей 492 гена.

Исследование было проведено на базе клиники Башкирского государственного медицинского университета.

Период включения пациентов в исследование: 11.2021–08.2023 гг. Всем пациентам проводилась оценка уровня хронического болевого синдрома в костях при помощи визуально-аналоговой шкалы (ВАШ); оценка дисплазии соединительной ткани по модифицированной таблице Т.И. Кадуриной [11]. Диспластические изменения включали в себя гипермобильность суставов, кифосколиотическую деформацию позвоночника, деформацию грудной клетки, хруст в суставах, вальгусную установку стоп, пролапс митрального клапана и ряд висцеральных признаков, имеющие диагностическую ценность, выраженную в баллах. При сумме баллов от 9 до 14 ДСТ оценивалась как легкая, свыше 15 баллов — выраженная. Исследование МПК проводилось с применение рентгеновской абсорбциометрии (DXA) на аппарате Lunar prodigy advance (GE HealthCare, USA), с расчетом абсолютных значений и значений Z-критерия. Повторная оценка показателей уровня болевого синдрома и денситометрии осуществлялась через 12 месяцев.

Пациенты с уровнем z-критерия менее -2,0, а также умеренным постоянным болевым синдромом более 5 баллов по ВАШ получили однократное введение золедроновой кислоты 5 мг на 100 мл физиологического раствора внутривенно капельно (длительность инфузии составляла не менее 15 минут).

Основной исход исследования: эффективность терапии БФ у взрослых пациентов с НО оценивалась по уменьшению уровня болевого синдрома в костях с умеренного постоянного до легкой боли, а также увеличению уровня показателей МПК и z-критерия по результатам рентгеновской денситометрии.

Дополнительные исходы исследования: корреляционная связь между степенью выраженности фенотипических признаков ДСТ и уровнем болевого синдрома в костях; отсутствие статистически значимых различий в уровне болевого синдрома у пациентов получавших и не получавших БФ ранее.

Пациенты были исследованы в подгруппах, сформированных в зависимости от: типа НО (I, III, IV, V); наличия терапии БФ до 18 лет; наличия терапии золедроновой кислотой в рамках исследования.

Для регистрации основных и дополнительных исходов исследования применялись: оценка уровня хронического болевого синдрома в костях при помощи визуально-аналоговой шкалы; оценка дисплазии соединительной ткани по модифицированной таблице Т.И. Кадуриной; исследование МПК с применение рентгеновской абсорбциометрии (DXA) на аппарате Lunar prodigy advance (GE HealthCare, USA) с расчетом абсолютных значений и значений Z-критерия; статистический анализ данных с использованием программного обеспечения Ms.Excel 2021 и GraphPad Prism 8.

Все этапы исследования были подробно и доступно изложены всем участникам, получено добровольное информированное согласие. Данное исследование осуществлено в полном соответствии с Хельсинкской декларацией (1964) и одобрено локальным этическим комитетом Башкирского государственного медицинского университета (протокол №8 от 23.10.2021).

Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных: статистический анализ данных был выполнен с использованием программного обеспечения Ms.Excel 2021 и GraphPad Prism 8. Нормальность распределения оценивалось при помощи критерия Колмогорова-Смирнова. Для сравнения показателей между группами применялись: t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна-Уитни, Критерий Краскела-Уоллиса, критерий Уилкоксона (с уровнем статистической значимости при p≤0,05). Анализ взаимосвязи между переменными проводился с расчетом коэффициентов корреляции Пирсона и Спирмена. Интерпретация силы корреляционной зависимости осуществлялась в соответствии со шкалой Чеддока.

В исследование были включены 45 пациентов с несовершенным остеогенезом, среди которых 20 (44,4%) были мужчинами и 25 (55,6%) — женщины. Медиана возраста участников составила 32 года [ 23; 40,5]. По результатам молекулярно-генетического исследования у 36 (80%) пациентов были идентифицированы мутации причинных генов НО. Выявленные мутации, а также типы НО представлены в таблице 1. У 29 (64%) больных были обнаружены мутации в генах COL1A1 и COL1A2, ассоциированные с I, III и IV типами заболевания. II тип заболевания (перинатально-летальный) является одной из наиболее тяжелых форм НО, приводящей к смерти после рождения, поэтому не был представлен в когорте взрослых пациентов. У 3 пациентов выявлена мутация гена IFITM5, характерная для НО V типа [12]. Один пациент имел мутацию PLOD2 (синдром Брука). Также в когорте пациентов была обнаружена редкая мутация гена P3H1. У одного из пациентов выявлены мутации генов TGFB1 и SGMS2, характерные для кольцевого поражения свода черепа с хрупкостью костей [13][14]. Пациенты с данными мутациями в неколлагеновых генах имели I и IV типы заболевания. Клинические характеристики пациентов представлены в таблице 2.

Статистически значимые различия наблюдались при сравнении ИМТ у пациентов с I и III (23,6±4,6; 28,5±5,9; p=0,0183), I и V (23,6±4,6; 30,8±8,2; p=0,014) типами НО. Наименьшее количество переломов встречалось при I типе (11 [ 10; 20]; p=0,002), различия с остальными типами НО также достигли уровня статистической значимости (p<0,05 для каждой пары сравнения). Статистически значимых различий уровней балльно-количественной оценки ДСТ, болевого синдрома по ВАШ и z-критерия между разными типами заболевания не наблюдалось. Наиболее выраженная боль в костях была при V типе и составляла 6 баллов по ВАШ [ 2; 8]. Болевой синдром костной локализации у пациентов с НО характеризуется хроническим течением и отсутствием прямой связи с предыдущими переломами. Клинические наблюдения указывают на персистирующий характер болевых ощущений в состоянии покоя с тенденцией к интенсификации после физической нагрузки. Прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) приводит к уменьшению боли, однако анальгетический эффект носит краткосрочный характер, а длительная терапия препаратами данной группы сопряжена с риском развития осложнений. Несмотря на отсутствие значимых различий в уровнях z-критерия, у пациентов с легким недеформирующим I типом были выявлены наиболее высокие показатели МПК, достигшие уровня статистической значимости в сравнении с III типом (1,048±0,12; 0,828±0,1; p=1*10⁻⁴) и V типом заболевания (1,048±0,12; 0,917±0,12; p=1*10⁻⁴). Из 45 исследуемых 22 пациента (49%) ранее получали терапию БФ, а 23 пациента (51%) никогда не получали препараты данной группы (табл. 3).

Среди пациентов, получивших БФ ранее, наиболее высокие уровни МПК наблюдались при I и IV типах НО. В другой группе наиболее высокие уровни МПК были выявлены только при I типе. Статистически значимых различий между показателями в исследуемых группах выявлено не было.

Следующим этапом исследования была проведена оценка уровня болевого синдрома и результатов денситометрии в динамике у взрослых пациентов с НО, независимо от лечения БФ ранее (табл. 4). Из 45 исследуемых всего 24 пациента получили однократную внутривенную инфузию золедроновой кислоты 5 мг в КБГМУ. Показаниями для введения БФ являлись: наличие переломов в течение года (бедренная кость, надколенник, кости голени, пальцы рук и ног, локтевая и лучевая кости), низкие показатели МПК по данным денситометрии (z-критерий<-2,0), наличие умеренного постоянного болевого синдрома в костях (ВАШ>5 баллов). 7 пациентов имели переломы в течение года, показатели болевого синдрома составили менее 5 баллов по ВАШ (легкая или умеренная непостоянная боль), а значение z-критерия было в пределах остеопении. У 17 пациентов наблюдался умеренный постоянный болевой синдром в костях (5 и более баллов по ВАШ). У 8 пациентов с НО по результатам денситометрии уровни z-критерия были менее -2,0. У 8 пациентов наблюдалось сочетание умеренного постоянного болевого синдрома в костях и низкие показатели z-критерия. 9 пациентов из 24 ранее не получали терапию БФ. При всех типах НО было выявлено увеличение показателей МПК и z-критерия на фоне лечения БФ. Улучшение результатов денситометрии также не зависело от лечения бисфосфонатами ранее. У пациентов, не получивших БФ, не наблюдалось статистически значимых различий уровня болевого синдрома и МПК в динамике через 12 месяцев.

При проведении корреляционного анализа у пациентов с НО была обнаружена умеренная обратная корреляционная связь между МПК и количеством переломов (r=-0,488, p=0,001), но не с z-критерием. Количество переломов также коррелировало с ИМТ (r=0,337, p=0,024). Уровень болевого синдрома имел прямую умеренную корреляционную связь со степенью выраженности фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани (r=0,408, p=0,005). Результаты представлены на рисунке 1.

В ходе проведения исследования медицинского вмешательства нежелательные явления отсутствовали.

У взрослых пациентов с НО сохраняются низкие уровни показателей МПК и z-критерия и присутствует болевой синдром в костях, не связанный с переломами. Интенсивность данных показателей не зависит от наличия предыдущей терапии бисфосфонатами. Лечение БФ является эффективным, так как наблюдалось статистически значимое увеличение МПК и z-критерия по результатам денситометрии, и статистически значимое уменьшение уровня болевого синдрома в костях.

В целом, полученные результаты согласуется с данными литературы. При исследовании 151 взрослого пациента с НО в Нидерландах, независимо от использования БФ, среднее МПК у пациентов с I типом составило — 1,77±1,08 г/см². Наибольшее количество переломов (в среднем, более 45) наблюдалось также при III типе [15]. По результатам другого исследования J.D. Hald наблюдалось сопоставимое среднее количество переломов у взрослых с I и IV типом НО, а также наибольшее количество переломов наблюдалось у взрослых с III типом НО. МПК была значительно ниже у пациентов с III типом, по сравнению с пациентами с IV типом заболевания (p<0,0001), однако существенных различий в МПК между пациентами с I и IV типами не наблюдалось [16].

Решения о применении БФ у пациентов в нашем исследовании зависели от наличия переломов в течение года, показателей денситометрии, а также от наличия умеренного постоянного болевого синдрома в костях (более 5 баллов по ВАШ), при отсутствии свежего перелома или другой травмы. Эффективность применения БФ с точки зрения снижения частоты переломов была продемонстрирована в нескольких исследованиях у пациентов детского возраста. Использование бисфосфонатов у взрослых с НО приводит к увеличению МПК, однако эффективность в снижении переломов остается неопределенной [17][18].

Болевой синдром в костях, не связанный с недавним переломом или другой травмой, в нашем исследовании наблюдался при всех типах НО и был наиболее выраженным у пациентов с V типом заболевания. Пациенты с этим типом никогда ранее не получали терапию данными препаратами. В литературе представлены результаты нескольких клинических исследований влияния БФ на болевой синдром у пациентов с НО. Снижение уровня боли и снижение частоты использования анальгетиков было отмечено только M.G. Seikaly в исследовании применения перорального алендроната у 17 детей с I, III и IV типами НО [19]. В 3-летнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании G. Chevrel было выявлено увеличение болевого синдрома в группе, получающей алендронат, но не в группе плацебо [20]. В нескольких других исследованиях не было разницы в уровне боли и качестве жизни на фоне лечения БФ, но в данные исследования были включены пациенты только детского возраста. У 53 детей из Великобритании, получавших ризедронат в дозировке 0,2, 1 или 2 мг/кг в неделю, МПК поясничного отдела позвоночника значительно увеличилась только в группе, получавшей 2 мг/кг в неделю, а деформации длинных трубчатых костей уменьшились больше у детей, получавших 1 или 2 мг/кг в неделю, статистически значимых различий в уровнях болевого синдрома во всех группах не наблюдалось [21][22]. Таким образом, литературные данные о влиянии бисфосфонатов на уровень болевого синдрома в костной ткани и количество переломов носят противоречивый характер.

При проведении корреляционного анализа у пациентов с НО была выявлена умеренная обратная корреляционная связь между количеством переломов и уровнем МПК, но не с z-критерием. Это говорит о необходимости поиска новых подходов в интерпретации значений результатов денситометрии для данной когорты пациентов. Количество переломов и ИМТ пациентов также имели прямую умеренную корреляционную связь. Это может быть связано преимущественно с низким ростом пациентов с НО, который может быть обусловлен кифосколиотической деформацией позвоночника, компрессионными переломами позвоночника или рецидивирующими переломами длинных трубчатых костей. Выраженные деформации скелета приводят к снижению физической активности данных пациентов, что в свою очередь оказывает влияние на формирование избыточной массы тела. Согласно литературным данным, также предполагается, что избыточная передача сигналов трансформирующего фактора роста бета 1 может нарушать процессы пролиферации хондроцитов и тормозить их терминальную дифференцировку [23].

Уровень болевого синдрома в костях по ВАШ имел прямую умеренную корреляцию со степенью выраженности фенотипических признаков дисплазии у пациентов с НО. Боль в костях, вызванная травмой или переломом, по крайней мере изначально вызвана механическим искажением механочувствительных сенсорных нервных волокон в кости. С точки зрения механизма возникновения боли в костях без предшествующей травмы в литературе описано влияние чрезмерной активности остеокластов при резорбции кости, которая создает низкий уровень pH, стимулирующий кислоточувствительные ионные каналы, экспрессируемые сенсорными нервными волокнами, иннервирующими кость [24][25]. Вторым механизмом, который играет важную роль в усилении как острой, так и хронической боли в костях, является сенсибилизация костных ноцицепторов, активируемая брадикинином, эндотелином, эпидермальным фактором роста, нейротрофическим фактором, полученным из глиальных клеток, гистамином, фактором роста нервов, простагландинами, фактором некроза опухоли и фактором роста эндотелия сосудов. При данной сенсибилизации наблюдается усиленная реакция ноцицепторов даже на небольшие количества кислоты, выделяемой остеокластами, а также на простагландины и брадикинин, выделяемые поврежденными тканями, что в свою очередь приводит к увеличению передачи болевых сигналов в спинной и головной мозг [26, 27]. Также в литературе описано влияние эктопического прорастания нервов при переломах костей, даже при условии нормального заживления. По мере того, как сломанная кость обычно заживает и мозоль рассасывается, эти вновь выросшие нервные волокна обрезаются, так что после полного заживления кости ее иннервация возвращается к нормальному состоянию. Однако в случаях травмированной или больной кости, когда нормальное или быстрое заживление кости не происходит, это эктопическое разрастание нерва не отсекается, и травмированные или больные части кости остаются гипериннервируемыми. Данный механизм может влиять на переход от острой к хронической боли в костях у пациентов со скелетными дисплазиями [28][29].

Небольшой объем выборки пациентов, короткий срок наблюдения, нерандомизированное назначение лечения.

Таким образом, у взрослых пациентов с НО сохраняются сохраняются сниженные показатели МПК показателей МПК и z-критерия, а также присутствует умеренный постоянный болевой синдром в костях, не связанный с переломами. При этом не выявлено значимых различий в уровнях МПК и болевого синдрома в зависимости от наличия лечения БФ в анамнезе. Основными показаниями для продолжения терапии БФ являются наличие переломов в течение года, уровни z-критерия -2,0 и менее, наличие умеренного постоянного болевого синдрома в костях (ВАШ более 5 баллов). У пациентов с НО была выявлена умеренная обратная корреляционная связь между количеством переломов и ИМТ, количеством переломов и МПК, но не с z-критерием. Это говорит о необходимости поиска новых подходов в интерпретации значений результатов денситометрии для пациентов с НО.

Источник финансирования. Рукопись подготовлена на личные средства авторского коллектива.

Участие авторов. Валеева Д.И. — сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; Тюрин А.В. — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных; Хусаинова Р.И. — концепция и дизайн исследования.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.