Ревматоидный артрит (РА) — центральная проблема современной ревматологии. Он является хроническим прогрессирующим заболеванием с постепенно нарастающей деструкцией мягких тканей, хряща и костей [1]. Остеопороз (ОП) — одно из наиболее часто встречающихся и тяжелых проявлений РА. Он может быть обусловлен как активностью самого заболевания, так и побочным действием проводимой терапии, в частности, глюкокортикоидами (ГК). Среди заболеваний, увеличивающих риск развития ОП и остеопоротических переломов, РА, по мнению Всемирного фонда остеопороза, занимает ведущее место [2—4]. Патогенетические механизмы резорбции кости при PA. Полагают, что характерное для РА нарушение метаболизма костной ткани может рассматриваться как своеобразный показатель тяжести заболевания и активности воспаления [5]. В последние годы стало очевидным, что прогрессирование деструкции суставов и костной резорбции (генерализованной и околосуставной) находятся в тесной патогенетической взаимосвязи, поскольку в основе этих процессов лежат нарушения в системе иммунитета. Определенный вклад в деструкцию вносят медиаторы иммунного и воспалительного процессов — провоспалительные цитокины, вырабатываемые субпопуляцией Т-лимфоцитов (Th1). К ним относят фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ) 1, 2, 12, 17, интерферон (ИФН) γ, а также простагландины, про-теолитические ферменты (коллагеназа, другие протеазы) и др. [6,7]. Открытие в конце 90-х годов ХХ века лиганда активатора рецептора ядерного фактора каппа-В (receptor activator of nuclear factor kappa B (RANK) ligand (RANKL)) и остеопротегерина (ОПГ), принимающих участие в ремоделировании костной ткани, внесло существенный вклад в разработку проблемы патогенеза не только РА, но и ОП. Установлено, что провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ- 3, ИЛ-6, ИЛ-11, ФНОа, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и др. обладают способностью активировать остеокласты, стимулировать резорбцию костной ткани, участвуют в регуляции локальных и системных воспалительных реакций. Так, существенную роль в развитии костной резорбции и ОП при РА играют ФНОа и, в меньшей степени, ИЛ-1, которые индуцируют остеокластогенез как за счет RANKL-зависимых, так и RANKL-независимых механизмов [8—10]. ФНОа индуцирует остеокластогенез в присутствии ГМ-КСФ. На преостекластах экспрессируются, наряду с RANK и с-Fmc (рецептор для ГМ-КСФ), также и рецепторы ФНОа типа I(p55) и II(p75). При этом ОПГ блокирует остеокластогенез, индуцированный RANKL, но не ФНОа. Полагают, что сигнальной молекулой для ФНО-индуцированного остеокластогенеза является TRAF2, а, возможно, и TRAF6. В то же время мыши с дефицитом RANK устойчивы к про-резорбтивному действию ИЛ-1 и ФНОа. В целом, полученные данные свидетельствуют о том, что ФИОа стимулирует дифференцировку остеокластов, а ИЛ-1 — активность пре-дактивированных остеокластов. Одним из ключевых эффектов ИЛ-6 как при РА, так и при ОП, считается способность модулировать другие провоспа-лительные медиаторы, усугубляя прогрессирование воспаления, эрозивные изменения в суставах, локальную и генерализованную резобцию костной ткани [11]. В кости ИЛ-6 продуцируется остеобластами, моноцитами и Т-клетками и способствует дифференцировке и активации остеокластов. ИЛ-1 и ФНОа активируют транскрипцию гена ИЛ-6, в то время как эстрогены и ГК — подавляют. Повышенная продукция ИЛ-1 и ФНОа при РА, а также сниженная выработка эстрогенов, у женщин в постменопаузе увеличивают экспрессию ИЛ-6 и, следовательно, костную резорбцию и потерю костной ткани. Дозозависимое блокирование рецептора ИЛ-6 снижает дифференцировку остеокластов в культуре моноцитов, стимулированных RANKL или RANKL + ФНОа. У трансгенных мышей блокирование рецептора ИЛ-6 не задерживало e-mail: dydykina_is@mail.ru 12 № 2/2013 остеопороз и остеопатии обзоры литературы развитие воспаления в суставе, но значительно снижало образование остеокластов в воспаленных суставах, так же как и костных эрозий in vivo. Ни приток клеток в суставы, ни синовиальная экспрессия ИЛ-6 и RANKL не изменялись при блокировании рецептора ИЛ-6. В то же время синовиальная экспрессия ИЛ-1 была достоверно снижена. Не уменьшалась и ФНО-связанная системная потеря костной ткани. Эти данные позволяют предположить, что действие антагонистов ИЛ-6 на остеокласты не зависит от противовоспалительного эффекта этих препаратов [12]. Нарушение баланса в системе RANKL\RANK\ОПГ играет фундаментальную роль в патогенезе костной резорбции при РА и, вероятно, является одним из важнейших механизмов развития генерализованного ОП. При РА гиперэкспрессия RANKL наблюдается во многих клетках, принимающих участие в развитии суставного воспаления: Т-лимфоцитах, синовиальных фибробластах и остеокластах в зоне паннуса [13—17]. Синовиальные макрофаги в присутствии RANKL и гранулациторно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) могут дифференцироваться в остеокласты и способствуют остеокла-стогенезу (при стимуляции 1,25 дигидроксивитамином D). Оба эффекта ассоциируются со снижением продукции ОПГ. Концентрация ОПГ в синовиальной жидкости пациентов РА ниже, чем при других артритах, что приводит к увеличению соотношения RANKL\ОПГ [18]. Имеется прямая связь минеральной плотности костной ткани (МПК) с активностью воспалительного процесса. Так, концентрация С-реактивного белка (СРБ) у больных РА коррелирует со скоростью потери МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости, с прогрессированием эрозивного процесса в периферических суставах, а также с биохимическими показателями, отражающими резорбцию костной ткани [19, 20]. Распространенность и факторы риска оП при PA Вторичный ОП при РА встречается во всех возрастных группах, диагностируется как у женщин, так и у мужчин. Генерализованная потеря костной ткани, обусловленная РА, была установлена в эпидемиологических исследованиях при помощи различных методов. Laan RF и соавт. [21] первыми продемонстрировали, что больные РА имеют более низкие показатели МПК в сравнении с соответствующей контрольной группой. Затем Gough АК и соавт. [22] выявили нарастающую потерю МПК в поясничном отделе позвоночника и в области большого вертела у пациентов с ранним РА в сравнении с контролем. Они показали, что ГК, с одной стороны, подавляют хроническое воспаление, с другой стороны, оказывают супрессивное действие на формирование кости. При этом наибольшая потеря МПК наблюдалась при использовании низких доз ГК, достаточных, чтобы индуцировать ОП, но недостаточных для подавления активности болезни. Потеря МПК у больных РА была ассоциирована с повышенной экскрецией в моче пиридино-лина и дезоксипиридинолина по сравнению с контролем. Эти данные были подтверждены с помощью определения перекрестных N-телопептидов коллагена 1 типа в моче и продуктов распада сывороточного коллагена 2 типа в сыворотке (соответственно, мочевой N-телопептид (NTO) и сывороточный С-телопептид (СТП)). В когорте больных РА при наблюдении более 11 лет было также доказано существование маркеров костного (СТП) и хрящевого (СТП II) разрушения как независимых предикторов рентгенологического прогрессирования [23—25]. Распространенность ОП у больных РА, по данным разных авторов, колеблется от 10% до 67% и определяется особенностями больных, включенных в исследование [26—35]. Мы анализировали результаты денситометрии 1923 больных РА (женщин 88%, мужчин 12%) в возрасте от 20 до 94 лет, выполненной на аппарате Hologic «Discovery A» в трех областях: в поясничном отделе позвоночника (L1— L4), шейке бедра и дистальном отдел предплечья. ОП хотя бы в одной области был выявлен у 29% больных, в т.ч. у 15% — моложе 50 лет. Наиболее часто ОП диагностировался в области предплечья (34%). Частота ОП в (L1—L4) и шейке бедра была примерно одинаковой (16,0%). У молодых мужчин отмечена более высокая частота ОП в (L1—L4) (18%) и в шейке бедра (21%), чем у молодых женщин (7% и 4% cоответственно) (Р<0,01). Показатели МПК, соответствующие нормальным значениям, были менее, чем у половины больных РА [36]. Установлено, что на развитие вторичного ОП при РА оказывают влияние не только традиционные факторы риска, но и собственные факторы, отражающее патогенез и течение РА, внесуставные проявления болезни, вовлечение в патологический процесс внутренних органов. Активация клеточного звена иммунитета и повышенная продукция провоспалительных цитокинов, высокая активность РА, функциональная недостаточность суставов, гормональные нарушения, снижение клиренса креатинина или клубочковой фильтрации, повышение концентрации гомоцистеина в плазме крови, терапия ГК и цитостатиками рассматриваются как самостоятельные факторы риска вторичного ОП. Вклад каждого из них в развитие ОП у больных РА точно не установлен. Например, следствием высокой активности заболевания могут быть одновременно похудание, малоподвижный образ жизни, дефицит половых гормонов и витамина D, повышение концентрации провоспалительных цитокинов, прием ГК. Предполагается, что наибольшее значение имеет тяжелое течение болезни, высокая клинико-лабораторная активность, длительная неадекватная терапия ГК, снижение функциональной способности больного, ранняя менопауза (у женщин), пожилой возраст, низкая МПК и низкий индекс массы тела [37,38]. Данные, о роли ГК в развитии ОП при РА противоречивы. Большинство исследователей подтверждают негативное влияние любых доз ГК на МПК [39—42]. В то же время, некоторые авторы [43,44] полагают, что ГК, снижая активность заболевания и улучшая функциональный статус больного, приостанавливают потерю костной массы. Эти ученые не выявили взаимосвязи между приёмом ГК и снижением МПК. Переломы при PA Несмотря на высокую распространенность, ОП у больных РА может протекать бессимптомно, и часто первым признаком болезни является перелом. Именно переломы, связанные с ОП, представляют огромную социальную и экономическую проблему, являются причиной низкого качества жизни больных, ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Переломы костей при РА возникают чаще, чем в популяции [45—46]. По данным Rudiger [47] риск переломов при РА в 3 раза выше, чем у здоровых людей. Распространенность переломов всех локализаций в 1,5—2 раза выше по сравнению с группой контроля [29,48—51]. Наиболее неблагоприятными и драматическими в отношении дальнейшего прогноза являются переломы проксимального отдела бедренной кости [52] и компрессионные переломы позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника [53—55]. По данным SY Kim и соавт. [49], которые анализировали результаты двухлетнего наблюдения 47 034 пациентов с РА и 235 170 здоровых людей, относительный риск (ОР) перелома бедренной кости при РА составил 1,62 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,43—1,84). В ретроспективном популяционном исследовании, проведенном в Центральной Финляндии, у 29 из 517 пациентов (5,6%), поступивших в травматологическое отделение с переломами шейки бедра, 13 ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ № 2/2013 Остеопороз и остеопатии был РА. ОР перелома шейки бедра у больных РА составил 3,26 [56]. Среди переломов других локализаций у больных РА наиболее часто возникают переломы таза, плеча, запястья, лодыжки, пальцев кистей и стоп [48,49]. По данным ретроспективного анализа, опубликованного в 2010 году [49], ОР периферических переломов у больных РА в сравнении с пациентами без РА составил 1,5. При РА он был выше для всех локализаций: бедро — 1,62 (95% ДИ 1,43—1,84), запястье — 1,15 (95% ДИ 1,00—1,32), таз — 2,02 (95% ДИ 1,77—2,30), плечо — 1,51 (95% ДИ 1,27—1,84). Изучая частоту возникновения периферических переломов в Иркутске, Е.В. Белых и Л.В. Меньшикова [57] обследовали 126 больных РА в возрасте от 18 до 82 лет (средний возраст 51,9+12,7 лет). Частота переломов периферических костей у них составила 16,6%, в то время, как в контроле — 8,5%. При сравнении результатов опроса популяционной выборки городского населения Москвы (n=521) в возрасте старше 50 лет и больных РА (n=537), сопоставимых по возрасту, также проживающих в Москве, оказалось, что частота переломов периферических костей составила 34,7% и 43,0% соответственно (отношение шансов (ОШ)=1,42; p=0,006) [58]. Таким образом, РА приводит к системной потере костной массы, которая возникает уже на ранней стадии заболевания. Она связана, в основном, с приемом ГК, снижением физической активности и хроническим системным воспалением. В настоящее время активно изучается вопрос о возможности подавления развития ОП с помощью противоревматических препаратов. Влияние генно-инженерных биологических препаратов на МПК, костный обмен и ремоделирование костной ткани Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) применяются в ревматологии сравнительно недавно, но благодаря своей высокой эффективности, получили заслуженную популярность. При изучении эффективности ингибиторов ФНОα было показано, что они не только уменьшают воспалительные изменения суставов, но и сдерживают развитие деструкции. Однако их влияние на МПК изучено пока недостаточно. N.Saidenberg-Kermanac’ha и соавт. [59] проанализировали действие ОПГ и игибитора ФНОα на воспаление и на ремоделирование костной ткани у мышей с коллаген-инду-цированным артритом. Первая группа животных получала OHT, вторая — ингибитор ФНОα, третья — ОПГ и ингибитор ФНОα, четвертая (контрольная) — физиологический раствор. Группа сравнения состояла из мышей, не подвергавшихся иммунизации. До начала и после окончания эксперимента у всех животных была измерена МПК всего тела, определялся дезоксипиридинолин мочи. Длительность наблюдения составила 55 дней от начала иммунизации. Было установлено, что ингибитор ФНОа в отличие от ОПТ уменьшал гистологические и клинические проявления артрита по сравнению с группой контроля (P<0.02). МПК у иммунизированных мышей была достоверно ниже, чем в группе сравнения до начала и в конце эксперимента. Терапия ОПГ и ингибитором ФНОа достоверно повышала МПК по сравнению с группой контроля. Эффект был более выражен на фоне введения ОПГ (P<0.003). Уровень дезокси-пиридинолина в моче уменьшился на 65% на фоне терапии ОПГ и на 13% при использовании ингибитора ФНОа. ОПГ достоверно повышал объем трабекулярной кости (P<0.02), заметно уменьшал количество остеокластов и плотность их расположения в костной ткани и трабекулярную сепарацию по сравнению с контрольной группой, что указывает на уменьшение костной резорбции. Объем и плотность трабекулярной кости у мышей, получавших ингибитор ФНОа, не отличались от группы сравнения. Трабекулярная (P<0.02). Терапия ингибитором ФНОа не оказывала влияния на костную резорбцию. Комбинация ОПГ и ингибитора ФНОа обеспечивала более выраженное уменьшение гистологических признаков воспаления и деструкции, чем каждый из агентов отдельно. Вероятно, такая комбинация может сдерживать потерю костной ткани при воспалительных заболеваниях. Имеется всего несколько работ, в которых изучалось влияние ГИБП на МПК и костный обмен при РА. В одном из последних обзоров [60] представлены данные 4 исследований, в которых учитывалась динамика МПК у больных РА, получавших ингибиторы ФНОа. В трех из них наблюдалась стабилизация или повышение МПК в (L1—L4) (до 2.8%) и бедренной кости (до 13.1%). В одном отмечено снижение МПК на 3.2% в поясничном отделе позвоночника и на 2.7% в проксимальном отделе бедра. Изменения биохимических маркеров были гетерогенными, но в целом свидетельствовали о небольшом повышении костеобразования и снижении резорбции. Следует отметить, что обсуждаемые исследования различались по многим показателям, в т.ч. по основным факторам риска ОП и сопутствующей терапии, что могло отразиться на результатах. Seriolo В. и соавт. изучали влияние ингибиторов ФНОа на костный метаболизм у 30 пациентов с активным РА [61], которые получали постоянную терапию ГК и метотрексатом (МТ). 11 больным к лечению был добавлен этанерцепт, 10 — инфликсимаб. Проводилась количественная ультразвуковая костная денситометрия в этафизах проксимальных фаланг обеих кистей и рентгеновская денситометрия бедра и поясничного отдела позвоночника ((L1—L4)). Исследовалось содержание маркеров костного обмена (остеокальцин и отношение дезоксипирилинолин/креатинин). После 6 месяцев лечения на фоне терапии ингибиторами ФНОа, по данным ультразвукового исследования, плотность костной ткани увеличилась на 1.3%. В группе больных, не получавших эти препараты, она снизилась на 4.6%. При проведении рентгеновской денситометрии у больных, получавших ингибиторы ФНОа, отмечалось увеличение МПК на 0.2% в (L1—L4) и на 0.1% в бедренной кости. Без такого лечения она снизилась на 0.8% и 0.6% соответственно. Однако эти различия недостоверны. Лечение ингибиторами ФНОа сопровождалось достоверным повышением уровня остеокальцина и снижением отношения дезоксипирилинолин/креа-тинин, через 6 месяцев по сравнению с начальным этапом, что указывает на увеличение костеобразования и снижение костной резорбции. В группе, не получавшей ингибиторы ФНОа, содержание маркеров костного обмена существенно не менялось. В целом ряде исследований убедительно доказана клиническая эффективность антител к рецептору ИЛ-6, а также их спосбность тормозить развитие деструкции суставов при РА [62]. В недавно опубликованном исследовании изучалось влияние такой терапии на содержание циркулирующих маркеров костного ремоделирования [63]. У 22 женщин с активным РА до и после двух ежемесячных инфузий тоцилизума-ба (ТЦЗ) (8мг/кг каждая) определялся уровень циркулирующего ОПГ, RANKL, ингибиторов Wnt* сигнального пути Dickkopf-1 (Dkk-1) и склеростина, а также маркеров костной резорбции (СТП, тартрат-резистентная кислота фосфатазы изоформы-5Ь) и костеобразования (костно-специфическая щелочная фосфатаза, остеокальцин). Группу контроля составили 22 здоровые женщины, сопоставимые по возрасту, не имеющие остеопении. На начальном этапе отношение ОПГ/RANKL у пациентов с РА было в 5 раз меньше, чем в группе контроля. циркулирующий ОПГ отрицательно коррелировал с DAS28, а циркулирующий RANKL позитивно коррелировал с СРБ. Также уровни Dkk-1, склеростина, СТП и остеокальцина в группе РА были выше, чем в груп 14 № 2/2013 остеопороз и остеопатии пе контроля. После двух месяцев лечения отношение OÜT/ RANKL возросло, содержание Dkk-1 снизилось, а склеро-стина — повысилось по сравнению с начальным этапом. Концентрация остальных маркеров достоверно не изменилась. Увеличение отношения OET/RANEL у 10 пациентов, которые достигли ремиссии или низкого уровня активности заболевания, было несколько более выраженным, чем у 12 пациентов с более высокой активностью. Maria J H Boumans и соавт. [64] изучали влияние ритук-симаба (РТМ) на деструкцию суставов при РА. 38 пациентов с активным РА получали терапию РТМ в течение 1 года. До начала лечения и после его завершения выполнялись рен-ттгенограммы кистей и стоп. Д и спустя 16 недель после начала лечения оценивалась экспрессия маркеров костной деструкции в синовиальных биоптатах, определялись уровни OÜL, RANKL, остеокальцина и N-телопептида коллагена I типа в сыворотке крови. Через 16 недель наблюдалось снижение на 99% числа RANKL-позитивных предшественников остеокластов (р<0.02), снижение экспрессии RANKL в синовии на 37% (р<0.016). Отмечена тенденция к уменьшению синовиальной экспрессии OHL Уровни O^ и RANKL были достоверно ниже, однако, отношение OПГ/RANKL возросло. Была обнаружена тенденция к увеличению уровня остеокальцина, в то время как концентрация N-телопептида коллагена I типа не изменилась. Авторы предположили, что уменьшение числа синовиальных предшественников остеокластов и экспрессии RANKL, также увеличение отношения OПГ/RANKL в сыворотке на фоне лечения РТМ может способствовать замедлению деструкции суставов при РА. Особый интерес представляют результаты терапии ГИБП, созданными для лечения ОП. Так, деносумаб является принципиально новым антирезорбтивным лекарственным средством, обладающим прямым воздействием на ключевую систему RANK/RANKL/OПГ, регулирующую костную резорбцию. Деносумаб — полностью человеческое моноклональное антитело (изотип иммуноглобулина IgG) к RANKL, механизм действия которого заключается в связывании с RANKL и предотвращении взаимодействий RANK/ RANKL. Препарат зарегистрирован в США, Австралии и Европейском Союзе и России для лечения постменопаузального ОП, а также (в ЕС) для лечения потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы и у мужчин, с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию. Сведения о применении деносумаба у больных РА ограничены. В 12-месячном многоцентровом рандомизированном двойном-слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы оценивалось влияние деносумаба на структурные изменения костной ткани, костный обмен и МПК у больных РА, получающих метотрексат [65]. Больные были распределены в 3 группы. Одна из них получала дено-сумаб по 60 мг (n=71), другая — деносумаб по 180 мг (n=72), третья — плацебо (n=75), подкожно каждые 6 месяцев, длительность наблюдения составила 12 месяцев. Через 6 месяцев группа, получавшая 60 мг деносумаба, по количеству эрозий, выявляемых при МРТ, существенно не отличалась от группы плацебо. А у больных, получавших 180 мг, этот показатель был значительно ниже, чем при использовании плацебо. Через 12 месяцев было показано, что обе дозировки деносумаба обеспечивали достоверно более эффективное подавление деструкции суставов, чем плацебо. Деносумаб вызывал существенное снижение уровня маркеров костной резорбции в сыворотке, которое было зафиксировано после 3, 6 и 12 месяцев наблюдения. К 12 месяцу на фоне лечения деносумабом в дозе 60 мг и 180 мг отмечалось увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника на 3,0% и 4,0%, в шейке бедра на 1,3% и 1,6%, в целом по бедру — на 1,6% и 1,7% соответственно. В группе, получав обзоры литературы шей плацебо на фоне терапии метотрексатом, динамика этого показателя была достоверно менее благоприятной. При этом деносумаб не оказывал существенного влияния на активность РА, динамика которой оценивалась по критериям ACR, HAQ и DAS28. Частота нежелательных явлений при использовании деносумаба и плацебо была сопоставима. Таким образом, добавление двух инъекций деносумаба в год к проводимой терапии метотрексатом задерживало развитие структурных изменений у пациентов с РА в течение 12 месяцев и увеличивало МПК, не повышая число нежелательных явлений по сравнению с плацебо. В другом рандомизированном, двойном-слепом, плаце-бо-контролируемом клиническом исследовании II фазы [66] изучалось влияние деносумаба на МПК и костное ремоделирование у больных РА, получающих ГК или бисфосфона-ты в качестве сопутствующей терапии. Пациенты получали плацебо (n=75), деносумаб по 60 мг (n=71) или деносумаб по 180 мг (n=72) в начале и через каждые 6 месяцев. Длительность наблюдения составила 12 месяцев. Осуществлялась динамическая оценка МПК поясничного отдела позвоночника и бедра, уровней сывороточного СТП и сывороточного Ш-терминального телопептида проколлагена (P1NP). Через 12 месяцев у больных РА, получавших деносумаб, среднее значение МПК поясничного отдела позвоночника и бедра увеличилось (p<0.001) по сравнению с плацебо независимо от исходного уровня этого показателя, содержания маркеров, сопутствующей терапии бисфосфонатами или ГК. Концентрация маркеров резорбции и костеобразовании (СТП и P1NP) снижалась к третьему месяцу после введения препарата, но к 6 месяцу вновь нарастала. заключение Нарушение метаболизма костной ткани вследствие воспалительного процесса, который лежит в основе патогенеза РА, увеличивает риск развития вторичного ОП и может рассматриваться как своеобразный показатель «тяжести» заболевания и активности воспаления. Вторичный ОП и связанные с развитием ОП переломы костей скелета — одно из наиболее часто встречающихся и тяжелых осложнений РА. Вторичный ОП при РА возникает во всех возрастных группах, не зависит от пола и длительности заболевания. Прогресс в изучении этой проблемы связан с внедрением в клиническую практику новых методов лабораторной и инструментальной диагностики, углублением знаний об эпидемиологии, факторах риска, патогенезе заболевания. Получены данные о тесной взаимосвязи между деструктивным процессом в суставах и развитием генерализованного ОП, что отражает наличие общих патогенетических механизмов костной деструкции и генерализованной потери костной массы. Важное значение в развитии деструкции суставов и генерализованного ОП при РА играют провос-палительные цитокины — ФНОа, ИЛ6 и, вероятно, ИЛ17, изучение которых занимает центральное место в проблеме «остеоиммуннологии». Основными мишенями для этих ци-токинов являются RANKL/OPG — важнейшие регуляторы резорбции. Нарушение баланса в системе RANKL\RANK\ ОПГ играет фундаментальную роль в патогенезе костной резорбции при РА и, вероятно, является одним из важнейших механизмов развития генерализованного ОП. Применение ГИБП, в первую очередь ФНОа, произвело переворот в лечении РА. Ингибиторы ФНОа были первыми ГИБП, которые позволили перенести фундаментальные достижения в изучении механизмов иммунопатологии РА в реальную клиническую практику. Изучение эффективности и безопасности ГИБП, остеотропных эффектов этих препаратов, появление новых лекарственных средств, в том числе ингибиторов RANKL, дает основание надеяться на снижение частоты возникновения переломов, улучшение качества жизни больных РА.