Состояние костной ткани при сахарном диабете 2 типа (СД2) длительное время дискутируется при известном факте повышенного риска низкотравматичных переломов [1]. Если по данным рентгеновской денситометрии, общепринятого метода оценки минеральной плотности костной ткани (МПК) не вызывает сомнения раннее развитие остеопении и остеопороза при СД1, то при СД2 её характеристики не столь очевидны. Трансформация взглядов на эту проблему — от снижения до повышения МПК — детально изложена в обзоре литературных данных [2]. Однако в последние годы практически сформировалось преобладающее мнение о повышении МПК при СД2 [3]. Попытка объяснения внешнего противоречия повышенной МПК с подверженностью низкотравматичным переломам при наличии анаболического эффекта гиперинсули-немии, в противовес гипоинсулинемии при низкой МПК у больных СД 1 типа, не состоятельна. По мнению Brandi [1], она приводит к спекуляциям относительно объяснений различий качества кости при двух типах СД. Обсуждаются различные механизмы: гликирование коллагеновой основы с изменением биомеханики кости, ассоциация гипергликемии с отрицательным костным балансом, эффекты паратгормона и др [1]. Важное значение имеет коморбидность и осложнения при СД 2 типа, включая микро-, макроангиопатии и нейропатию, а также эстрогенный дефицит в постменопаузе. В результате подобной ситуации привлекают к себе внимание параметры костного метаболизма, изучение которых в настоящее время представлено лишь фрагментарно. Именно они позволяют уточнить патогенетические особенности повреждения костной ткани при конкретной нозологии и, соответственно, обосновать назначение антиостеопоретиче-ских препаратов комплементарного действия. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оценить параметры костного ремоделирования у женщин с СД 2 типа в пре- и постменопаузе. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В одномоментное пилотное исследование включили 80 женщин: 40 с СД 2 типа (СД) и 40 без нарушения углеводного обмена (К), разделенных на подгруппы пременопаузы (пре) и естественной постменопаузы (пост) — по 20 пациенток в каждой. Больные СДпре были в возрасте 47,95±2,33 (стаж болезни 6,60±5,30 лет), СДпост — в возрасте 56,70±4,27 лет (стаж болезни 9,00±5,46). Женщины без СД составили аналогичные подгруппы сравнимого возраста: К и К 48,95±2,68 и 56,25±3,13 лет соответственно. Длительпост 7 7 7 7 ность постменопаузы у больных СД и без него (5,80±3,16 и 5,60±2,50 лет соответственно) и возраст наступления менопаузы (50,90±1,45 и 50,65±1,79 лет) в указанных группах были сравнимы (p>0.05). Больные СД получали одно-трех-компонентную терапию препаратами метформина, сульфо-мочевины, глиптинов. Критерии исключения: тяжелые соматические заболевания, другие кроме СД2, эндокринопатии. Уровни HbA1c определяли на приборе Siemens DCA Vantage, уровень С-пептида твердофазным хемилюминес-центным иммуноанализом. Исследовали маркеры костного метаболизма: уровни общего кальция, щелочной фосфата-зы (ЩФ) с помощью колориметрии с О-крезолфталеином и р-нитрофенолом соответственно; остеокальцин методом твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа — IMMULITE 2000 Osteocalcin (рабочий диапазон: 2 — 100 нг/мл); субформу 5b тартрат-резистентной кислой фосфатазы (ТРКФ), секретируемую остеокластами, методом BoneTRAP®; пиридинолин в сыворотке крови набором Metra Serum PYD. Параметры костного метаболизма (M±STD) у женщин в пре- и постменопаузе с различным состоянием углеводного обмена ^'’'''''''''''Группы Показатели Сахарный диабет 2 типа Группа контроля СД пре СД пост К пре К пост TRACP, Ед/л 0,83±0,59 0,86±1,04 1,06±0,67 0,61±0,40· 0,96±1,19 0,76±0,89 Пиридинолин, нмоль/л 2,91±0,67 2,74±0,59 2,83±0,57 2,98±0,76 2,68±0,66 2,79±0,53 Остеокальцин, нг/дл 1,44±0,76 1,76±1,89 1,68±0,98 1,20±0,30 1,98±2,33 1,53±1,32 Кальций общий, ммоль/л 2,01±0,21 2,09±0,18 2,02±0,21 2,00±0,21 2,12±0,18 2,07±0,19 Щелочная фосфатаза, Ед/л 126,2±27,21 125,1±26,4 128,2±30,75 124,2±23,78 123,4±27,34 126,8±26,04 Примечания: · — достигнутый уровень значимости различий внутри группы р < 0,05. Статистическую обработку проводили с помощью программ STATISTICA (версия 6.0), используя непараметрические критерии, с определением описательных статистик ^±STD), критерия Спирмена (R), чувствительности (SE), специфичности (SP), доверительного интервала (ДИ). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Уровни кальция (табл.1) были сравнимы в группе СД2 и контроле без различий в пре- и постменопаузе. У женщин без СД показатели кальция приближались к возрастной норме в К (2,15—2,5 ммоль/л) с некоторым снижением в К . пре v 5 5 ' * пост Некоторая тенденция к снижению уровней кальция в группах СД (на 4—5%) согласуется с подобным известным фактом у лиц старше 50 лет [4]. Абсорбция кальция снижается и по мере длительности постменопаузы [5] и у пациентов с остеопорозом [6]. Среди оцененных параметров костного метаболизма ключевым является ТРКФ, поскольку активность этого фермента остеокластов определяет темпы последующих этапов костного ремоделирования [7]. Полученные данные (табл.1) свидетельствуют о снижении ТРКФ в постменопаузе, явном у пациенток с СД 2 типа. Напротив, в группе СДпре уровни фермента имели тенденцию к повышению в сравнении с Кпре на 9,6%: 1,06±0,67 и 0,96±1,19 Ед/л. Изменение остальных исследованных маркеров костного метаболизма проявило себя лишь в виде тенденции. Полагаем, это связано с не длительным постменопаузальным периодом с ранними изменениями костного ремоделирования. При этом важно помнить, что тартрат-резистентная кислая фосфатаза, продукт резорбции, служит стимулятором остеосинтеза, являясь, по сути, показателем тонкой настройки ремоделирования/резорбции кости. Средние уровни ЩФ, маркера костного формирования [7], в группе СД не отличались от контроля. Изменение показателей ЩФ в процессе менопаузального перехода было разнонаправленным: при снижении у пациенток СДпост (на 3,2%), в группе Кпост отмечался его прирост (на 2,4%). Полученные данные отражают тенденцию к снижению активности остеобластов при СД 2 типа в постменопаузе. Отметим, что повышение уровней ЩФ в динамике антиостеопорети-ческой терапии используются в качестве критерия её адекватности [8]. В литературе мы не встретили данные анализа ЩФ и ТРКФ при СД2 в процессе менопаузального перехода. Наиболее часто анализируется остеокальцин как характеристика нового белкового синтеза. В нашей работе его уровни достоверно не различались по группам, хотя у женщин в постменопаузе отмечается тенденция к снижению его средних показателей как в группе с СД (на 40,0%), так и в группе контроля (на 29,4%). При сравнении в зависимости от состояния углеводного обмена, в группе СДпре средний уровень остеокальцина был ниже на 17,8% в отличие от К , а в СД соответственпре пост но на 27,5%. Сообщено о низких уровнях остеокальцина при СД2 как для мужчин, так и женщин коррелирующих с высоким риском вертебральных переломов [9]. Уровни остеокальцина были снижены у больных СД с ожирением в сравнении с группой с ожирением и нормогликемией [10], а также у пациенток с СД 2 в постменопаузе [11]. Принципиально, что уровни остеокальцина, маркера формирования кости, были снижены во всех исследованиях, независимо от разнородности групп по верификации менопаузы, возрасту или гендерным различиям, свидетельствуя о нарушениях этой стороны костного ремоделирования. При этом важно, что тартрат-резистентная кислая фосфатаза, продукт резорбции, служит стимулятором остеосинтеза, являясь, по сути, показателем тонкой настройки ремоделирования/резорбции кости. Тенденция к некоторому его дисбалансу по результатам анализа белковых компонентов кости, вероятно, вторична, поскольку оценка активности клеточного звена костного ремоделирования показала снижение активности остеокластов по данным ТРКФ. Представленные данные предполагают возможность разнонаправленного повреждения костного ремоделирования. В одних вариантах может в первую очередь изменяться активность клеточного звена костного ремоделирования, остеокластов и остеобластов. В других процесс может стартовать с повреждения синтеза белковой матрицы кости. Известны попытки выявить связи между уровнями остеокальцина и параметрами углеводного обмена. Обнаружены обратные корреляции остеокальцина с НвА1с у женщин в постменопаузе с СД2 [12], а также с риском его развития у лиц 19—82 лет [13], отражая двусторонний характер связи. Так, LiebenL. С соавт. (2009) представили доказательства участия скелета в эндокринной регуляции гомеостаза глюкозы посредством «секреции» именно остеокальцина, одного из немногих остеобласт-специфических белков, который улучшает гомеостаз глюкозы путем пролиферации β-клеток и повышение секреции инсулина [14]. Этот взгляд на взаимосвязи остеокальцина и β-клеток позволяет сформулировать постулат о том, что снижение синтеза костной ткани при остеопорозе влечет за собой снижение секреции инсулина β-клетками, как и способность последних к поддержанию своего пула. С диабетологических позиций это означает, что СД2 будет неизбежно прогрессировать на фоне остеопороза. В то время как у лиц с нормогликемией и осте-опорозом создаются условия для нарушения углеводного обмена. Последний вариант особенно актуален у постменопаузальных женщин, с учетом тесной связи гипоэстрогении с инсулинорезистентностью [15], как важного фактора истощения β-клеток. 9 БИВАЛОС Стронция ранелат Вжценииюстеоартроза коленных итяобе/0нЬых суставов: ► тормозит разрушение хряща и уменьшает склероз субхондральной кости1·2 4 ► замедляет рентгено-клиническое прогрессирование56 .. р- уменьшает боль, скованность, увеличивает объём движений56 *ILJ' '** \в лечении постменопаузального Шшороза/ w остеопороза у мужчин: ■ ' ► единстренный препарат, который одновременно стимулирует образование и уменьшает резорбцию кости7 ► восстанавливает и нормализует физиологический обмен в костной ткани18 ► снижает риск переломов позвонков и шейки бедра910 Состав: Одно саше содержит: р/ействующее вещество: Стронция ранелат 2 г. Вспомогательные вещества: аспартам (Е951), мальтодекстрин, маннитол. Способ применения и дозы: Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 2 г (содержимое одного саше) в сутки. Рекомендуется принимать препарат БИВАЛОС® перед сном. Показания к применению: 1. Лечение остеопороза у женщин в периоде постменопаузы с целью снижения риска переломов позвонков и шейки бедра, лечение остеопороза у мужчин с целью снижения риска переломов. Свойства: БИВАЛОС® является негормональным лекарственным препаратом для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе. Стимулирует формирование и ингибирует резорбцию костной ткани, нормализует структуру кости, значительно уменьшает риск переломов позвонков и шейки бедра. 2. Лечение остеоартроза коленного и тазобедренного суставов с целью замедления прогрессирования разрушения хряща. Свойства: в исследованиях in vitro стронция ранелат: стимулирует образование хрящевого матрикса и замедляет резорбцию хрящевой ткани без стимуляции резорбции хряща, ингибирует синтез ключевых факторов резорбции в остеобластах субхондральной кости. В клинических исследованиях на фоне приёма стронция ранелата отмечено значимое снижение показателей биохимических маркеров деградации хряща по сравнению с плацебо. Противопоказания: Известная повышенная чувствительность к стронция ранелату и любому из вспомогательных веществ препарата. Лекарственный препарат БИВАЛОС® противопоказан следующим группам пациентов: пациентам с венозной тромбоэмболией или с венозной тромбоэмболией в анамнезе, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии; временно или длительно обездвиженным пациентам (например, при соблюдении строгого постельного режима в послеоперационном периоде, при длительном соблюдении постельного режима по иной причине). Взаимодействие с другими лекарственными средствами: Молоко и молочные продукты, а также лекарственные средства, содержащие кальций, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70%. В этой связи прием препарата БИВАЛОС® и указанных веществ должен разделяться промежутком времени не менее 2 часов. Прием антацидных препаратов через 2 часа после приема стронция ранелата. При назначении антибиотиков из группы тетрациклинового или хинолонового ряда лечение препаратом БИВАЛОС® следует приостановить. Побочное действие: общие: тошнота, диарея, головная боль и раздражение кожи. Данные эффекты выражены слабо, носят кратковременный характер и обычно не требуют прекращения приема препарата. Предосторожность в применении: В связи с отсутствием данных по безопасности применения стронция ранелата у больных с тяжелой почечной недостаточностью, препарат не рекомендуется назначать больным с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. Рекомендуется с осторожностью назначать стронция ранелат пациентам старше 80 лет с риском развития венозной тромбоэмболии. Наличие в БИВАЛОСЕ® вспомогательного вещества аспартам может вызвать нежелательную реакцию у больных фенилкетонурией. Перед назначением препарата, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по применению. 1 пакетик (саше) в день References: 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Бивалос. Изменение №3 от 13 ноября 2012 года. 2. Pelletier J.-P. et al. Osteoporosis Int. 2012.3. Alexandersen P. et al. Bone 2007;40:219-222. 4. Yu D.G., Ding H.F. et al. Act Pharmacol Sin. 2013;1:1-10.5. Reginster J.Y. et al. Osteoporos Int. 2012;23(Suppi 2):S57-S84:OC3.6. Cooper C. et al. CMRO. 2012;28:231-239.7. Marie P.J., Ammann P., Boivin G. et al. Calcif Tissue Int. 2001 ;69:121 -129.8. European Summary of Product Characteristics. 9. Meunier P.J., Roux C., Seeman E. et al. N Engl J Med. 2004;350:459-468.10. Rizzoli R., Reginster J.Y. Diaz-Curiel M. et al. Osteoporosis Int. 2004;15:S18. Abstract OC39. Ha правах рекламы № 3/2013 Остеопороз и остеопатии В этой связи интересны результаты проведенного нами корреляционного анализа, выявившего связи маркеров костного метаболизма с С-пептидом, при этом корреляция с пиридинолином была общей для постменопаузы у больных СД и в контроле (R=0,51—0,52; p=0,02). Отметим, что помимо тенденции к снижению уровней остеокальцина, таковая отмечена и к увеличению костной резорбции в постменопаузе по результатам определения пиридиноли-на (табл.1), характеризуя некоторый дисбаланс костного ремоделирования по показателям белковых компонентов кости. Данные литературы относительно белковых маркеров костной резорбции при СД2 фрагментарны и противоречивы. Показано как повышение уровней пиридинолинов при СД2 после улучшения контроля гликемии [16], так и снижение [17]. Кроме того, С-пептид в группе Кпост коррелировал также с уровнями кальция (R=0,56; p=0,01). У женщин в пременопаузе С-пептид коррелировал с разными ферментами: в СД с ЩФ (R= -0,45; p=0,05), в К с ТРКФ ’"'пре ' v 7 7 г ’ пре (R=0,51; p=0,02). Отметим, что уровни С-пептида не отличались (p>0,05) у больных СД и без него (1358,75±343,33 и 1263,75±362,07 пмоль/л соответственно), а также в СД е и СД (1304,00±355,06 и 1413,50±331,02), в К и К ^пост v 5 5 5 5/5 пре пост (1242,50±454,21 и 1285,00±248,65 пмоль/л). При анализе полученных результатов складывается впечатление, что изменения костной ткани у пациенток с СД2, проходят на более тонком, молекулярном уровне, малозаметны в кратко-среднесрочной перспективе. Возможно поэтому в постменопаузе уровни С-пептида положительно коррелировали с пиридинолином у женщин с различным состоянием углеводного обмена. Исключая возможность прямого влияния использованных сахароснижающих препаратов (метформин, сульфо-мочевина, глиптины) на костную ткань [18], можно предположить, что различие в корреляционных отношениях связано с принципиальным отличием групп, оцененному по HbA1c: 7,91±1,02 и 5,36±0,37 (р<0,01). При оценке его чувствительности и специфичности как маркера деления обследованных женщин на «норму-остеопороз», выявлена критическая точка (cut point), равная 6,6% (SE=65,12 SP=69,23 ДИ=48,2—85,6), четко совпадая с точкой разделения у HbA1c по диагнозу «сахарный диабет» [19]. Однако исследования патогенетических связей состояния костной ткани и углеводного обмена носят пилотный характер, требуя уточнения этих отношений на более компактных однородных и больших по размеру выборки группах по возрасту и полу, с учетом возможных этнических различий, как в особенностях течения СД2, так и остеопо-роза. Поэтому сравнение лимитированных данных различных исследователей также пока весьма условно. В попытке объяснить полученные нами данные, имеющие характер тенденции по трем из четырех оцененных показателей костного метаболизма, приводим результаты исследования Miazgowski T (2012) [20] с включением 57 женщин 50—78 лет с манифестным СД2. У этих женщин уровни костных маркеров в течение года оставались неизменными, что позволяет предположить определяющее влияние на изменение костного метаболизма феномена длительности: СД 2 типа, постменопаузы, возраста как такового. По контрасту с данными Miazgowski T., в нашей работе продолжительность постменопаузы была значительно меньше с учетом возраста (не более 65 лет), составив 5,8±2,8 лет, при большей длительности СД 7,8±4,3 лет. ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Нам не встретились исследования одновременно двух процессов костного ремоделирования при СД2: резорбции и формирования кости. В нашей работе у пациенток 45—65 лет при анализе маркеров костного метаболизма выявлено достоверное изменение только ТРКФ, одного из ключевых маркеров процесса, при отсутствии явной реакции ЩФ и характеристик коллагеновой структуры кости (пиридино-лина и остеокальцина). Полагаем, что полученные данные отражают снижение костного ремоделирования у пациенток с СД2 в постменопаузе. Этот факт важен для выбора антиостеопоретических препаратов в постменопаузе при СД2 с учетом особенностей костного ремоделирования. Так, бисфосфонаты, активные антирезорбенты, могут быть препаратами выбора в лечении остеопороза при заболеваниях с ускоренной костной резорбцией, в частности, тиреотоксикоза [21]. Однако данные в отношении использования этой группы при СД2 противоречивы: от схожих результатов на увеличение МПК независимо от наличия состояния углеводного обмена, до сниженного ответа на алендронат кортикальной кости (бедро, луч) и отсутствия влияния бисфосфонатов на снижение риска переломов [18]. В цитируемом консенсусном документе Garcia R.R. и соавт. [18] отмечают, что несовершенная функция остеобластов обосновывает применение в терапии остеопороза при СД2 препаратов анаболического действия (уровень доказательности низкий с учетом крайне ограниченного количества исследований с анализом результатов профилактики и лечения остеопороза при СД2). В ситуации снижения костного ремоделирования теоретически может быть целесообразно назначение препаратов анаболического действия, либо с двойным действием [22]. При этом важна способность препарата создавать новую, более прочную кость, как на уровне позвонков, так и шейки бедра — области с высоким риском переломов при СД2 [3]. Эффективность препарата стронция ранелат (СР) в этом отношении оценена в 10-летнем анализе у постменопаузальных женщин: несмотря на увеличение возраста и распространенности переломов в популяции, антипереломный эффект СР сохранялся стабильным (12,9%), как и в первые 5 лет лечения (13,7%) при хорошей переносимости терапии [23]. С известными механизмами действия СР [3] интересно суммируются результаты исследования его влияния на снижение оксидативного стресса у оварикэктомированных крыс [24]. Полученные данные важны применительно к СД с учетом реализации известного феномена «метаболической памяти» именно через механизмы оксидативного стресса [25]. В этот контекст также встраиваются данные Fernandez JM et al о предупреждении стронция ранелатом процессов гликирования при дифференцировке остеобластов из проге-ниторных клеток [26]. Процессы гликирования компонентов кости при СД2 [1], как полагают, могут быть ответственны за феномен более хрупкой кости при повышении её минеральной плотности. Kanis J. A. еt al в Европейских стандартах по остеопорозу уточняют, что риск переломов при СД2 не зависит от МПК, аналогично таким вариантам вторичного остеопороза, как ревматоидный артрит и терапия глюко-кортикоидами [3]. Заключение. Выявлены тенденции к снижению костного обмена у пациентов с СД2. Обнаружены значимо отрицательные взаимосвязи С-пептида с ЩФ при СД2 и положительные с ТРКФ в контрольной группе, хотя уровни С-пептида не различались у пациенток с СД2 и в контроль 11 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ № 3/2013 Остеопороз и остеопатии ной группе. Выявленные характеристики сниженного костного ремоделирования у больных СД 2 типа патогенетически обосновывают использование антиостеопоретических препаратов анаболического для лечения остеопороза при данной нозологии.