Бисфосфонаты (БФ) остаются наиболее широко используемыми препаратами для лечения системного остеопороза и профилактики переломов на его фоне. Фиксируясь на поверхности костной ткани в участках с высокой степенью ремоделирования [1], азотсодержащие бисфосфонаты (ибан-дронат относится к этой группе) ингибируют ме-валоновый путь в остеокластах, блокируя активность фар-незил пирофосфат синтазы. Возникающая вследствие этого воздействия посттрансляционная липидная модификация малых трифосфатазных сигнальных протеинов, требуемых для нормальной функции остеокластов и целостности цитоскелета, вместе с цитотоксическим угнетением протеин тирозин фосфатазы снижает функцию остеокластов и вызывает их апоптоз. Имея высокое сродство к костной ткани, бисфосфонаты очень быстро уходят из кровяного русла и в значительной концентрации накапливаются в местах с повышенным костным метаболизмом [2]. Однако их способность связывать ионы двухвалентного металла [3] может вызвать снижение уровня сывороточного кальция даже при кратковременной циркуляции в кровяном русле, что проявляется гипокальциемией [4]. Развитие на фоне гипокаль-циемии вторичного гиперпаратиреоза [5] снижает эффективность лечения и может стать причиной нежелательных осложнений. В связи с этим неотъемлемой частью терапии бисфосфонатами для коррекции гомеостаза кальция и уровня паратгормона является дополнительное назначение витамина Д. В повседневной клинической практике это чаще всего колекальциферол, основные биологические эффекты которого определяются действием его активной формы, кальцитриола (Д-гормон), окончательное превращение в которую из неактивных форм происходит в почечной ткани [6]. У части пациентов, особенно старшей возрастной группы, гидроксилирование 25(ОН)Д3 и превращение его в 1,25(ОН)2Д3 (кальцитриол) по ряду причин может быть нарушено [7], что, по мнению некоторых исследователей, требует применения в комбинации с бисфосфонатами аль-факальцидола [8]. Преимущество альфакальцидола перед колекальциферолом при лечении остеопороза показано в эксперементе на крысах [9] и клинических исследованиях [10,11], но эту точку зрения разделяют не все авторы [12,13]. Целью настоящего исследования стала сравнительная оценка влияния комбинации ибандроната с различными формами витамина Д3 на динамику МПК, показатели ремоделирования костной ткани и риск переломов у пациентов с постменопаузальной формой системного остеопороза. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В исследование были включены 144 женщины, средний возраст которых составил 59,6 лет, с длительностью менопаузы > 1 года, уровнем 25OHD3 < 20 нг/мл, сохранением при этом нормокальциемии и уровня ПТГ в пределах колебаний нормы, повышением хотя бы одного из исследуемых маркеров резорбции. Включенные в исследование пациентки были разделены случайным образом на 2 группы. 1 группа-110 женщин 12 месяцев дополнительно к ибандронату (БОНВИВА 3мг/3мл в/в 1 раз в 3 месяца) получали альфа-кальцидол (альфа Д3 тева) в дозе от 0,75 до 1,5 мкг/сутки ежедневно. Доза альфакальцидола корректировалась, исходя из показателей исходного уровня кальция крови и мочи. 2 группа-34 пациентки получали ибандронат по той же схеме, но в комбинации с колекациферолом (акадетрим) в суточной дозе 1500 МЕ. В обеих группах дополнительно назначался кальция карбонат в суточной дозе 1500 мг или в виде порошка кальция карбоната или комбинации порошка кальция карбоната (не менее 1000мг) и молочных продуктов, его содержащих (твердые сыры не менее 100 гр., молоко или кефир не менее 500 мл.). Статистически достоверных различий между исходными показателями (рост, вес, возраст, МПК, количество переломов, уровни маркеров резорбции и костеобразования) обеих групп до лечения не было. В динамике (до лечения и спустя 12 месяцев от его начала) оценивалась МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра (Lunar Prodigy), уровни маркеров резорбции (sCTX крови и ДПИД -дезоксипиридинолин утренней мочи), маркеры костеобразования (остеокальцин, щелочная фосфатаза), уровень 25(ОН)Д3 , показатели гомеостаза кальция (общий и ионизированный кальций, фосфор крови, суточная экскреция кальция и фосфора с мочой), паратгормон. Исследование маркеров резорбции и остеокальцина (имму- ; e-mail: адрес:п^06@ inbox.ru 21 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ № 1/2014 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ нотурбометрия Architect c 8000, реактив Abbot), 25ОНД3 паратгормона (хемилюминисцентный иммуноанализ на микрочастицах, Architect i2000) проводилось в лаборатории ИНВИТРО. Измерения щелочной фосфатазы (ЩФ), кальция и фосфора крови и кальция суточной мочи проводилось в лаборатории ЦИТО (автоматический биохимический анализатор Cobas). Эти показатели оценивались каждые 3 месяца. До начала лечения и спустя год выполнялись рентгенограммы грудного и поясничного отделов позвоночника, рентгенологическое исследование других отделов скелета проводилась только при наличии жалоб. Статистический анализ (программа SPSS 17). При парных сравнениях средних величин использовался независимый t-критерий (в случае нормального распределения критерий Колмогорова-Смирнова или в противном случае U критерий Манна-Уитни), при повторных измерениях- парный t критерий (нормальное распределение или критерий Уилкокссона). В случае множественных сравнений применялась поправка Бонферрони. Критическое значение оценивалось при уровне значимости 0,05%.Данные представлены как среднее значение ±стандартная ошибка. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Закончили исследование 96 пациенток (75 из первой группы и 21 из второй, что, соответственно, составило 68,2% и 61,8%). Основные причины прекращения лечения на сроках 3-6 месяцев представлены в табл.1. Таблица 1. Причины досрочного прекращения лечения пациенток исследуемых групп. Серьезные нежелательные явления в первой группе отмечены у одной пациентки: при контрольном обследовании через 3 месяца от начала лечения выявлены отклонения, свидетельствующие о начальной стадии ХПН. Что касается пациенток группы 2, то у одной из пяти на 4-ом месяце лечения диагностирован тромбоз глубоких вен правой нижней конечности, у 4-х больных (возраст от 55 до 76 лет) в сроки 3-6 месяцев от начала лечения, несмотря на прием 1500 МЕ выявлена гипокальциемия, которая не купировалась приемом 1500 МЕ колекальциферола и сопровождалась увеличением ( превышение нормы) уровня паратиреоидного гормона. У закончивших исследование пациенток обеих групп был отмечен прирост МПК относительно исходных значений (Рис.1,2). В поясничном отделе позвоночника (L1-L4) МПК в первой группе увеличилась с 0,836±0,018 до 0,871±0,018 г/см2, (p<0,001) или по Т-критерию с -2,62±0,13 до -2,36±0,12 стандартных отклонений (p<0,001). Во второй группе МПК в этом сегменте также достоверно увеличилась с 0,841±0,029 до 0,865±0,031 г/см2, (p=0,045) или по Т-критерию с -2,78±0,24 до -2,55±0,25 стандартных отклонений (p<0,029). Следует отметить, что прирост массы кости в сегменте L1-L4 в первой группе составил 4,1% против 2,8% во второй, однако различия между группами, как и до начала лечения, оставались недостоверными. Что касается МПК шейки бедра, то увеличение было достоверным только в первой группе: с 0,718±0,014 до 0,733±0,013 г/см2 (p=0,021) или на 2,08%, во второй группе в этой области от мечена только тенденция к повышению МПК (с 0.730±0.016 до 0.746± 0.018 г/см2). В обеих группах на фоне лечения увеличилась экскреция кальция с мочой, причем в первой группе этот показатель вырос достоверно с 5,5±0,37 до 7,3±0,37 ммоль/сут, (p<0,001), во второй группе изменения были недостоверными (с 4,5±0,56 до 5,2±0,36 ммоль/сут, р=0,273). Уровни ионизированного и общего кальция, а также фосфора и па-ратгормона крови на фоне проводимой терапии у пациенток, завершивших исследование, как первой, так и второй группы существенно не менялись. В то же время отмечено достоверное снижение маркеров резорбции: уровень ДПИД в первой группе с 7,5±0,25 до 5,7±0,25нмоль/л (р<0,001), sCTX с 0,468±0,21 до 0,235±0,2 нг/мл (р<0,001), во второй соответственно с 9,0±0,68 до 6,3±0,41нмоль/л (р<0,001) и с 0,463±0,053 до 0,223 ±0,025 нг/мл (р<0,001) Снижение маркеров резорбции относительно исходных значений в процентном отношении во второй групп было более выраженным, чем в первой группе: ДПИД соответственно 30% против 24%, sCTX - 51,8% против 49,8%. Однако эти различия были недостоверными. Также в обеих группах в этот период отмечено снижение маркеров костеобразования. Причем остеокальцин снизился достоверно как в первой группе с 21,50±1,71 до 11,57±0,81 нг/мл., р<0,001, так и во второй группе с 18,17±1,81 до 10,08±1,25 нг/мл р<0,001). В процентном отношении это снижение составило соответственно 45,1% и 40,3%,но так же, как и до начала лечения, различия между группами оставались недостоверными. Снижение щелочной фосфатазы (ЩФ) достоверным было только в первой группе (с 129,18±11,9 до 91,62±7,58 Ед/л (р<0,001), во второй группе- близким к достоверному (с 103,6±16,42 до 77,6±7,4 Ед/л (р=0,062)). В процентном отношении снижение показателя составило соответственно 29,1% против 25,4% Уровень 25(ОН)Д3 достоверно вырос у пациентов 2-й группы (с 15,18±3,54 до 38,96±2,71 нг/мл), в первой группе изменения оказались недостоверными (с 16,97±1,93 до 20,71±1 нг/мл). За период наблюдения в первой группе произошло 6 новых переломов тел позвонков, во второй группе-2 новых перелома тел позвонков, что составило соответственно 8 % и 9,5%. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Из-за тесной взаимосвязи функции остеокластов и остеобластов бисфосфонаты снижают не только интенсивность резорбции, но и интенсивность костеобразования [14]. Неизбежность однонаправленного изменения маркеров резорбции и костеобразования при назначении ибандроната была продемонстрирована и в нашем исследовании: достоверное снижение маркеров резорбции (ДПИД и sCTX) сопровождалось снижением маркеров костеобразования (остеокальцин достоверно в обеих группах, щелочная фосфатаза только в первой группе). Во второй группе снижение щелочной фосфатазы было близким к достоверному, что, возможно, связано с небольшим числом наблюдений. Угнетение ремоделирования, с одной стороны, и возможность БФ (даже при их кратковременном пребывании в кровяном русле) связывать кальций, с другой стороны, может привести к развитию гипокальциеми [5]. Для профилактики этого осложнения совместно с БФ назначается витамин Д, который за счет усиления почечной реабсорбции и всасывания кальция в кишечнике позволяет сохранять его уровень в норме. Эффективность использования ибандроната в комбинации с витамином Д при лечении системного остеопороза, убедительно показанная в работах последних лет [15], нашла подтверждение и в нашем исследовании: уровни ионизиро Причины вывода пациенток из исследования 1 группа 2 группа НЯ (нежелательные явления) 1 5 страх НЯ 1 1 Экономические 2 2 Отказ от терапии/нарушение режима 4 1 Потеря контакта 28 4 22 № 1/2014 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ванного и общего кальция, фосфора и паратгормона крови у всех пациенток, завершивших исследование, оставались в пределах нормы и существенно не менялись по сравнению с их исходными значениями. Исключением стали 4 пациентки второй группы, которые были выведены из исследования на интервале 3-6 месяцев от его начала. Развитие подобного осложнения при использовании БФ, несмотря на прием витамина Д, некоторые исследователи связывают с чрезмерным угнетением ремоделирования и как следствие - развитием низкооборотного остеопороза [16]. Гипокальциемию, как проявление низкооборотного остеопороза, при назначении БФ в комбинации с колекальциферолом [17] связывают не только с нарушением синтеза D3 в коже или нарушением синтеза активного метаболита витамина Д (кальцитриола) из-за снижения активности 1-а-гидроксилазы в почках [18]. Отсутствие чувствительности к витамину D в виде пищевой добавки может быть спровоцировано нефропатией, артериальной гипертензией, хроническими заболеваниями (ревматоидный артрит, хронический бронхит, болезнь Крона, сахарный диабет), атеросклерозом и сердечной недостаточностью [19]. Уменьшение плотности рецепторов D-гормона (VDR) и/или снижение аффинности этих рецепторов в органах-мишенях также снижает эффективность колекальци-ферола [19]. Перечисленные причины при назначении БФ по мнению авторов могут привести к эффектам, которые развиваются при истинном гиповитаминозе Д. Исходя из приведенного выше можно предположить, что у наблюдаемых нами 4 пациенток второй группы с гипокальциемией, выявленной после 2-кратного переливания ибандроновой кислоты, снижение чувствительности к витамину Д могло быть вызвано в 3 случаях - артериальной гипертензией, в одном-атеросклерозом. Следует отметить, что в первой группе, где ибандронат назначался в комбинации с альфа-кальцидолом, несмотря на присутствие у пациенток такой же патологии со стороны сердечно-сосудистой системы, ги-покальциемии не отмечено ни в одном случае. Анализируя полученные результаты сравнительного исследования, мы пришли к выводу, что в группе пациенток, принимавших вместе с БФ колекальциферол и закончивших исследование, в отличие от первой группы, помимо 4 случаев явной ги-покальциемии были случаи и скрытой гипокальциемии на фоне чрезмерного угнетения ремоделирования. Клиническим проявлением перехода ремоделирования на более низкий уровень является и меньший прирост МПК у пациенток второй группы в поясничном отделе позвоночника (2,8% против 4% у женщин первой группы) и отсутствие достоверного прироста МПК в шейке бедра. Наши данные подтверждают мнение [20],что угнетение ремоделирования до степени развития низкооборотного остеопороза не всегда сопровождается выраженными отклонениями маркеров и показателей гомеостаза кальция. Подобный механизм развития «скрытой» гипокальциемии на фоне низкооборотного остеопороза описан ранее при использовании памидроната [21] и при внутривенном введении БФ [22]. Назначение в комбинации с БФ альфакальцидола вместо колекальцифе-рола снижает риск развития низкооборотного остеопороза и гипокальциемии за счет того, что альфакальцидол уменьшает синтез OPG, блокирующего взаимодействие системы КАЖЬ и КАЖ: и активируя образование остекластов и их предшественников, сохраняет достаточную интенсивность резорбции и соответственно костеобразования [23]. В нашем исследовании о более низкой степени «ответа» на лечение комбинации БФ с колекальциферолом по сравнению комбинации БФ с альфакальцидолом свидетельствует отсутствие достоверного увеличения МПК шейки бедра и ее меньший, чем в первой группе, (хотя и недостоверно) прирост в поясничном отделе позвоночника. Большая эффективность использования альфакальцидола в комбинации с бисфосфонатами была показана и другими авторами [8,24]. Рис. 1. Динамика МПК в L1-4 сравниваемых групп. Группа 1-получала альфакальцидол, группа 2 - колекальциферол. ; 0,730- 0,720- * ... 2 после лечения Рис. 2. Динамика МПК в шейке бедра сравниваемых групп. Группа 1-получала альфакальцидол, группа 2 - колекальциферол. Важной составляющей эффективности лечения является снижение риска новых переломов. В нашем исследовании в первой группе новых переломов было меньше, чем во второй группе, соответственно 8% против 9,5%. .Более низкий риск новых переломов в первой группе, возможно, связан с тем, что альфакальцидол, ингибируя 1а-гидроксилазу и активируя 24-гидроксилазу, способствует образованию 24,25(OH)2Д3. Этот минорный активный метаболит витамина D играет важную роль в процессе заживления микропереломов и формирования микроскопических костных мозолей, ускоряет синтез коллагена I типа и таких белков костного матрикса, как остеопонтин [25], что повышает прочность костей [26]. Альфакальцидол (как Д-гормон) нормализует гетерогенность (bone mineral density distribution- BMDD) костной ткани [27], которая может быть нарушена при назначении БФ из-за их способности тормозить созревание коллагена и повреждать его поперечные связи [28]. Именно с нарушением гетерогенности на фоне приема БФ и, как следствие, накоплением микроповреждений [29] связывают развитие низкоэнергетических переломов [30,31]. Таким образом, более высокая эффективность комбинации с БФ альфакальцидола 23 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ № 1/2014 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ может быть связана с его влиянием не только на количество, но и на качество костной ткани, что было ранее отмечено в обзоре по сравнительной эффективности альфакальцидола и витамина Д, проведенного в 2005 году [11]. Уровень паратгормона в нашем исследовании оставался неизменным на протяжении 12 месяцев у всех пациентов за исключением 4-х случаев из второй группы, когда колекаль-циферол не смог предотвратить понижения уровня кальция крови, что и привело к вторичному усилению функции па-ращитовидных желез и потребовало вывода пациенток из сравнительного исследования. Известно, что проведение терапии без корректировки гомеостаза кальция может привести к увеличению потери кости [5] и другим негативным последствиям гиперпаратиреоза. Полагаем, что в этих случаях следует в дальнейшем проводить лечение ибандро-натом только в комбинации с альфакальцидолом, так как в реальной клинической практике невозможно исключить нарушение метаболизма колекальциферола. О возможности нарушения превращения колекальциферола в активный метаболит витамина Д3 свидетельствует тот факт, что несмотря на повышение уровня 25(ОН)Д3 во 2-й группе, уровень выделения кальция с мочой оставался неизменным, в то время как в 1-й группе произошло достоверное увеличение этого показателя (в пределах референтных значений). Отмеченное повышение концентрации 25(ОН)Д3 в сыворотке крови у пациентов 2-ой группы, как видно из проведенного сравнительного анализа результатов, не гарантирует увеличения уровня Д-гормона. Короткий период сравнительного наблюдения (1 год) является недостаточным для вывода о существенных различиях между двумя препаратами витамина Д, используемыми в комбинации с ибандроновой кислотой. Тем не менее отмеченные особенности динамики МПК и особенно случаи ги-покальциемии, выявленные при комбинации ибандроновой кислоты с колекальциферолом, позволяют предположить, что у некоторых пациентов старше 55 лет при наличии у них сопутствующей патологии, способной в той или иной степени оказывать негативное влияние на превращение нативного витамина Д в его активную «работающую» форму (Д-гормон), целесообразно с ибандроной кислотой назначать альфакальцидол. В тех же случаях, когда в качестве дополнительного компонента при использовании ибандро-новой кислоты применяется колекальциферол, необходим контроль уровня кальция и паратгормона не реже одного раза в 3 месяца, что позволит своевременно диагностировать гипокальциемию и принять меры по ее устранению: замене колекальциферола на альфакальцидол.