У сестры в возрасте 14 лет при обследовании в связи с появлением жалоб на боли в коленных суставах выявлено повышение паратиреоидного гормона (ПТГ) до 996 пг/мл (15-65), значительное повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) до 4623 Ед/л (10-150), а также маркеров костной резорбции (C-концевой телопептид - 2,27 нг/мл, при норме 0,01-0,7) и костеобразования (остеокальцин - 63,2 нг/мл, N=14-46), при этом наблюдались низконормальные уровни общего Са и Р сыворотки крови и низкая фракция ионизированного Са (Са-, - 2,06-2,2 ммоль/л, Са - 0,69-0,97 ммоль/л, Р - 0,69-0,89 общ ’ ион ’ ’ 7 7 7 ммоль/л); в анализе суточной мочи отмечена гипокальциурия и гипофосфатурия (Са - 0,7-0,9 мг/кг/сут, Р - 6,8-9,7 мг/кг/ сут). Учитывая данные рентгенографии (варусная деформация коленных суставов), а также признаки селективной почечной резистентности к ПТГ (гипофосфатурия и низконормальная кальцемия при повышенном ПТГ) состояние было расценено как псевдогипопаратиреоз (рис.1). Пациентка была консультирована медицинским генетиком, который по клиническим и лабораторным показателям подтвердил этот диагноз, однако генетическое исследование проведено не было. Диагноз этого редкого генетического заболевания предполагает пожизненный прием высоких доз альфакальцидола или кальцитриола. Годом позже был обследован брат, с детства предъявляющий жалобы на артралгии, оссалгии, головные боли, головокружение. У него обнаружено повышение ПТГ до 440 пг/мл, ЩФ до 968-1259 Ед/л, изменения биохимических показателей обмена Са и Р сыворотки крови и мочи также были аналогичны таковым у сестры (Саобщ - 2,092,33 ммоль/л, Саион - 0,81-0,9 ммоль/л, Р - 1,29-1,47 ммоль/л, суточная экскреция кальция с мочой составляла -0,38-0,71 мг/кг/сут, фосфора - 7,7-9,8 мг/кг/сут); кроме того, была выявлена остеопения по данным денситометрии поясничного отдела позвоночника (Z-критерий L1-L4 =1,6). В это же время на фоне приема альфакальцидола и препарата оссеин-гидроксиапатитного соединения (осте-огенон) у сестры было отмечено улуч- Рисунок 1. Варусная деформация коленшение в виде уменьшения болей в ко - пых суставов у сестры и физиологическая стях и суставах, расширения двигатель- норма у брата ной активности, снижения ПТГ (170 пг/мл), снижения ЩФ до 1400 Ед/л, нормальных уровней Саобщ (2,25 ммоль/л) и Р (0,9 ммоль/л) сыворотки крови. В связи с положительным эффектом от заместительной терапии 1 а-гидроксилированными метаболитами витамина D у сестры и семейным характером биохимических изменений диагноз был изменен на псевдо-витамин D-дефицитный рахит (дефицит 1а-гидроксилазы), доза альфакальцидола и остеогенона была увеличена. При обследовании сестры через 2 года наблюдалась положительная динамика (снижение ПТГ до 58 пг/мл, ЩФ до 402 Ед/л; Саобщ 2,39 ммоль/л, Саион 1,00 ммоль/л, Р 1,14 ммоль/л). Впоследствии по социально-экономическим причинам пациентами был самостоятельно прекращен прием альфа-кальцидола. Через 2 года прекращения приема препарата в возрасте 22 и 23 лет (сестра и брат соответственно) пациенты были обследованы в ЭНЦ. Уровни ПТГ, ЩФ, Саобщ и Саион у обоих пациентов сохранялись в пределах референсных значений, однако также сохранялась на прежнем уровне активность маркеров костного метаболизма (остеокальцин - 69,9 нг/мл у сестры и 55,0 нг/мл у брата, С-концевой телопептид - 1,2 нг/мл и 0,81 нг/мл соответственно); у сестры выявлена начальная остеопения в проксимальном отделе бедренной ко -сти (Z-критерий = -1,2), а также гипер-фосфатурия (212 ммоль/сут, N=13-42). Выявлены крайне низкие концентрации 25(OH)D - 5,5 нг/мл у сестры и 6,8 нг/мл у брата, что соответствовало тяжелому дефициту витамина D (согласно Клиническим рекомендациям РАЭ по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D [1] адекватными считаются уровни более 30 нг/мл; уровни менее 10 нг/мл относятся к диапазону выраженного дефицита). С целью коррекции уровня витамина D пациентам была назначена насыщающая доза колекальциферола с переходом на поддерживающую дозу (50 000 Ед еженедельно в течение 8 недель, далее по 6000 Ед еженедельно). ОБСУЖДЕНИЕ При псевдогипопаратиреозе (селективной форме резистентности к ПТГ) специфическая резистентность проксимальных канальцев нефронов к kpigarova@gmail.com 36 № 3/2015 Остеопороз и остеопатии ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ Динамика биохимических и гормональных исследований пациентов СЕСТРА N 14л (2004 г) 15л 17л 19л 22г (2012г) ПТГ 15-65 пг/ мл 889-996 170 58 144 55,1 ЩФ 10-150 ед/л 3595-4623 1700-1400 402 134 144 Са общ 2,10-2,55 ммоль/л 2,2-2,06 2,49-2,25 2,39-2,23 2,49 Са ион 1,03-1,29 ммоль/л 0,69-0,97 0,95-0,98 0,97-1,00 1,05 1,3 1,14 Р 0,74-1,52 ммоль/л 0,69-0,89 0,9-1,68 1,14-1,11 1,19 Са мочи 2,5-8 ммоль/сут (до 300 мг/ сутки) 0,7-0,9 мг/кг/сут 3,98 ммоль/сут Р мочи 13-42 ммоль/сут 6,8-9,7 мг/кг/сут 212 ммоль/сут 25(ОН)Б 15-80 нмоль/л 5,5 -Остеокальцин -Бета-кросс лапс 14-46 нг/ мл 0,01-0,7 нг/ мл 63,2 2,27 69,9 1,2 Денсито метрия Варусная деформация коленных суставов; деструктивных изменений позвоночника нет (Rg) В проксимальном отделе бедренной кости - начальная остеопения (Total Z-score -1,2) Диагноз Псевдогипогиперпаратиреоз (селективная почечная форма резистентности к ПТГ) Псевдовитамин- Д-рахит (дефицит 1-альфагидроксилазы) Дефицит витамина Д. Витамин-Д-зависимый рахит с вторичным гиперпа-ратиреозом в анамнезе. Лечение остеогенон 1табл х 3р/д, альфа Д3 Тева 0,25 мкг 2 р/д остеогенон до 8 табл/сут, альфа Д3 Тева до 2 мкг/сут остеогенон до 4табл/ сут, альфа Д3 Тева 0,5 мкг/сут Х Вигантол (Акваде-трим) 50 000 Ед/нед (100 капель) - 8 недель, далее по 15 капель /нед. БРАТ N 16л (2005 г) 23г (2012г) ПТГ 15-65 пг/мл 440 44,0 ЩФ 10-150 ед/л 968-1259 80 Саобщ 2,10-2,55 ммоль/л 2,09-2,33 2,54 Саион 1,03-1,29 ммоль/л 0,81-0,9 1,13 Р 0,74-1,52 ммоль/л 1,29-1,47 0,92 Са мочи 2,5-8 ммоль/сут (до 300 мг/сутки) 0,38-0,71 3,7 ммоль/сут Р мочи 13-42 ммоль/сут 7,7-9,8 23,2 ммоль/сут 25(ОН)Б 15-80 нмоль/л 6,8 -Остеокальцин 14-46 нг/мл 55,0 -Бета-кросс лапс 0,01-0,7 нг/мл 0,81 Денситометрия Поясничный отдел позвоночника - остеопения (Z-критерий L1-L4 -1,6) Диагноз Псевдовитамин-Д-рахит (дефицит 1-альфа-гидроксилазы) Дефицит витамина Д. Витамин-Д-зависимый рахит с вторичным гиперпаратиреозом в анамнезе. Лечение остеогенон до 8 табл/сут, альфа Д3 Тева до 2 мкг/сут Вигантол (Аквадетрим) 50 000 Ед/нед (100 капель) - 8 недель, далее по 15 капель /нед. 37 описание клинических случаев № 3/2015 Остеопороз и остеопатии ПТГ определяет возможности терапии этого состояния: костная ткань не обладает резистентностью к ПТГ и потому подвержена его резорбтивному действию, а за счет ненарушенных процессов реабсорбции Са в дистальных канальцах поддерживается низкая кальциурия. В связи с низким риском превышения нормальных уровней кальциурии для нормализации уровня ПТГ допустима терапия кальцитриолом. Сходные с псевдогипопаратиреозом биохимические изменения могут наблюдаться при дефиците витамина D, и некоторые авторы предполагают, что псевдогипопаратиреоз типа 2, для которого свойственны меньшая выраженность почечной резистентности и ненаследственный характер проявлений, является проявлением дефицита витамина D, а не самостоятельной клинической формой. Псевдо-витамин D-дефицитный рахит биохимически характеризуется гипокальцемией и вторичным гиперпаратирео-зом; единственным отклонением, отличающим это состояние от дефицита витамина D, являются нормальные или повышенные уровни 25(ОН)Б, сопровождающиеся низкими уровнями кальцитриола. Еще одно заболевание, сходное по биохимическим проявлениям с дефицитом витамина D - наследственный витамин D-резистентный рахит, редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутацией рецептора /« кожа Холестерин л t DHCR7 7-дегидро холестерин V УФ-излучение J Пре-витамин D3 Спонтанная изомеризация Витамин D3 (колекальциферол) печень Витамин D из пищи Витамин D-связующий белок Рисунок 1. Схема метаболизма витамина D (по C. Evelo, L. Ribeiro, K. Hanspers, A Pico et aL, с изменениями. Цветом выделены этапы, нарушение которых может влиять на уровень 25(ОН)D сыворотки крови Неактивный 24,25(ОН)2-витаминный D CYP2R1 CYP27A1 25(OH)D (кальцидиол) почки CYP24A1 Л 25(OH)D (кальцидиол) * CYP27B1 1a25(OH)2-витамин D (кальцидиол) Витамин D-связующий белок Рецептор витамина D 38 № 3/2015 Остеопороз и остеопатии витамина D и нарушенным ответом органов на кальцитриол. Для этого заболевания характерны гипокальцемия, гипофос-фатемия и вторичный гиперпаратиреоз, однако уровни каль-цитриола бывают повышены [2]. При уточнении семейного анамнеза выяснилось, что у пациентов, проживающих в регионе с низкой инсоляцией (г. Мурманск), ближайшие предки принадлежали к национальностям, для которых характерно проживание в регионах с большим количеством солнечных дней в году (со стороны отца - бабушка индуска, с другой стороны - матери - дедушка чеченец), что, возможно, и обусловливает персисти-рующий дефицит витамина D. Известно, что у людей с более темным цветом кожи при равных условиях воздействия солнечного излучения продукция витамина D ниже, чем у светлокожих [3], несмотря на одинаковую по сравнению с людьми с белой кожей способность к усвоению препаратов витамина D [4,5] и идентичный ответ на повышенные дозы УФ-излучения [6]. Накоплено достаточно данных, указывающих на вклад генетических факторов в регуляцию уровня циркулирующего витамина D. Мета-анализы полногеномных исследований подтверждают связь уровней 25(ОН)Б сыворотки крови с полиморфизмами генов витамин D-связывающего белка, CYP24A1 (фермента, инактивирующего 1a,25-(OH)2 - витамин D), DHCR7 (редуктазы, катализирующей превращение 7-дегидрохолестерина в холестерин в коже) [7] (рис. 2); вариации в генах CYP24A1 и CYP2R1 (микросомальной 25-ги-дроксилазы печени) также могут влиять на эффективность терапии витамином D в рандомизированных клинических исследованиях [8]. Описан ряд генетически обусловленных случаев наследственного дефицита витамина D, связанных с мутациями гена CYP2R1, основным ферментом, осуществляющим 25-ги-дроксилирование у человека. Первой была описана мутация L99P у двух братьев из Нигерийской семьи с симптомами дефицита витамина D, включающими скелетные нарушения, гипокальциемию и гипофосфатемию, а также аномально низкими уровнями 25(ОН)Б крови и положительным ответом на терапию препаратами витамина D2 [10,11]; эта же мутация затем была описана Levine et al. еще в двух из десяти семей, в которых имелся рахит более чем у одного члена семьи [9], а также обнаружена в гетерозиготной форме при скрининге 50 нигерийцев [11], что может указывать на возможный эффект основателя. В эксперименте эта мутация делает фермент полностью неактивным в отношении витамина D3, однако сохраняется остаточная активность в отношении витамина D2 Две другие мутации CYP2R1 (367+1, G -> A; 768, iT) описаны в семье из Саудовской Аравии у сибсов с манифестным рахитом, низкой кальциемией, высоким уровнем щелочной фос-фатазы, вторичным гиперпаратиреозом и низкими уровнями 25(ОН)Б, с наблюдаемым улучшением симптомов и лабораторных показателей при терапии высокими дозами витамина D [12]. Авторы предполагают, что проведение молекулярного анализа CYP2R1 следует обсуждать у пациентов с ранними проявлениями хронического дефицита 25(ОН)Б, имеющими семейный характер, так как гомо- и гетерозиготные мутации этого гена, возможно, могут представлять собой новую форму витамин D-зависимого рахита. На рисунке 1 представлена схема метаболизма вит. D с указанием генов и белков, повреждение которых может влиять на возникновение кальций-фосфорных нарушений ЗАКЛЮЧЕНИЕ Дефицит витамина D широко распространен в общей популяции, особенно в весенне-зимний период. Вклад в широкую распространенность дефицита в том числе может вносить географическое расположение большей части Российской Федерации севернее 35 параллели северной широты. При своевременном выявлении дефицита витамина D кор ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ рекция его уровня насыщающей дозой колекальциферола с последующим переходом на поддерживающие дозы является эффективной и безопасной [1]. Представляемый нами семейный случай демонстрирует важность определения уровней 25(ОН)Б при дифференциальной диагностике различных видов гиперпаратиреоза и нарушений кальций-фосфорного обмена.