Повсеместное старение населения ставит перед обществом серьезные экономические, психологические и, прежде всего, _ медико-социальные проблемы. Приоритет-j § ными направлениями развития здравоохранения многих стран становятся разработка специализированных алгоритмов профилактики возраст-ассоциированных заболеваний, улучшение качества их диагностики, усовершенствование методов лечения пожилых пациентов с учетом психологических и физиологических особенностей. Остеопороз, как широко распространенное системное заболевание, приводящее к тяжелым осложнениям, прочно занимает одну из ключевых позиций среди патологий пожилого возраста, ответственных за снижение качества жизни и инвалидизацию населения. Значимость корректного и своевременного оказания помощи больным с остеопорозом обусловлена также экономическими аспектами заболевания. Как для отдельно взятого пациента, так и для системы здравоохранения страны в целом, профилактические мероприятия неоспоримо менее финансово обременительны в сравнении с затратами на длительную реабилитацию после переломов. Согласно статистическим данным продолжительность жизни около 20% пациентов после перелома шейки бедренной кости не превышает 12 месяцев, а более чем 50% больным не удается в полной степени восстановить утраченные функции [1]. Современная диагностика остеопороза базируется на совокупной оценке анамнестических данных о наличии низкотравматичных переломов, сопутствующих факторах риска развития нарушения костного метаболизма (согласно FRAX калькулятору) и показателей минеральной плотности костной ткани (МПК) по результатам двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии [2-4]. По мнению большинства экспертных ассоциаций по остеопоро-зу основную группу скрининга составляют постменопаузальные женщины в возрасте старше 65 лет, среди пациенток после 50 лет рекомендации относительно проведения обследования базируются на наличии факторов риска [2-4]. Критерии выбора временного интервала до повторного скрининга в случае первичного отсутствия признаков остеопоротических изменений в настоящее время четко не определены и составляют в среднем от 1 до 5 лет в зависимости от исходных показателей минеральной плотности костной ткани и риска развития переломов [5]. Механизм действия большинства препаратов для лечения остеопороза основан на подавлении резорбции костной ткани: бисфосфонаты, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, деносумаб, эстрогены в составе заместительной гормональной терапии. Непосред ственный выбор препарата для лечения остеопороза в конечном итоге сводится к оценке выраженности снижения МПК, наличия переломов в анамнезе, побочных эффектов и противопоказаний, потенциальной вторичной пользе от использования того или иного препарата. Группа бисфосфонатов прочно закрепила за собой право терапии первой линии при лечении остеопороза различного генеза. Основной принцип действия бисфос-фонатов заключается в нарушении функционирования остеокластов за счет снижения проникновения последних в костную ткань, разобщения межклеточных сигналов и нарушения формирования цитоскелета. Антире-зорбтивный эффект приводит к улучшению биомеханических характеристик кости за счет повышения костной массы и повышения качества архитектоники [6]. Бисфос-фонаты для перорального применения (алендронат, ри-зедронат) снижают риск развития переломов позвонков и бедренной кости приблизительно на 50%, переломов других локализаций - на 30%, применение ибандроно-вой кислоты продемонстрировало хороший эффект в отношении повышения МПК позвоночного столба, золе-дроновой кислоты - снижение частоты переломов позвоночника до 70%, шейки бедра - до 40% [7]. Ввиду высокой эффективности, приемлемой лекарственной формы, выгодной для пациента кратности применения золедро-новая кислота занимает лидирующие позиции при выборе стартовой терапии остеопороза и других нарушений костного метаболизма. Согласно проведенному крупному метаанализу Serrano A. и соавт., посвященному изучению эффективности золедроновой кислоты у пациенток с остеопоро-зом в постменопаузе и охватившему 17 крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) с длительностью периода наблюдения не менее 1 года, в сравнении с плацебо показано достоверное снижение суммарного отношения рисков развития переломов бедренных костей на 38% (Rr 0,62; 95% CI 0,46-0,82, р=0,001), переломов позвонков на 62% (RR0,38; 95%Ci0,22-0,67, р<0,001)[8]. По результатам метаанализа DavisS. и соав., обобщившего результаты 46 РКИ, и согласно которому применение золедроновой кислоты при различных формах остеопороза в сравнении с плацебо ассоциировалось с выраженным терапевтическим эффектом в отношении снижения вероятности переломов позвоночника (HR 0,41; 95% Crl 0,28-0,56), и процентной динамики изменения минеральной плотности кости в шейке бедра с приростом 3,2% ( 95% Crl 2,52-3,86) [9]. kpigarova@gmail.com 23 ОБЗОРЫ № 3/2016 Остеопороз и остеопатии В метаанализе J.Zhou и соав. с включением 36 РКИ преимущество золедроновой кислоты над плацебо при анализе риска переломов позвоночника по отношению шансов составило 0,34 (95% CI 0,26-0,44), значимо превышая таковые показатели среди других бисфосфона-тов: 0,52 (95% CI 0,42-0,65) для алендроната; 0,64 (95% CI0,52-0,80) - для ибандроната; 0,57 (95% CI 0,47-0,70) для ризедроната, что позволило авторам выделить золе-дроновую кислоту в качестве неоспоримого лидера данного класса у пациентов с высокой вероятностью развития никотравматических повреждений позвонков [10]. У женщин в постменопаузе золедроновая кислота широко используется не только при лечении остеопороза, но также в качестве активной профилактики при осте-опеническом синдроме. Согласно результатам крупного исследования, включившего более тысячи пациенток на фоне терапии 5 мг 1 раз в год, отмечено значимое снижение маркеров костной резорбции и повышение плотности кости в области поясничного отдела позвоночника до 5,18%, шейки бедренной кости - до 2,2% в сравнении со снижением данного показателя в группе плацебо на 1,32% и 1,35% соответственно. Аналогичные результаты были получены при профилактическом назначении золедроновой кислоты 1 раз в 2 года [11]. Остеопороз у мужчин - явление менее распространенное, однако по его причине происходит 20% всех переломов позвонков и 30% переломов шейки бедра. Согласно клиническим рекомендациям по лечению остеопоро-за у мужчин препаратами выбора являются бисфосфона-ты, в частности препараты алендроната, ризедроната и золедроновой кислоты [12]. По результатам метаанализа ZhouJ. и соав., включившего 10 РКИ, содержащих данные о лечении остеопоротических переломов у мужчин, применение золедроновой кислоты ассоциировалось с наиболее выраженным в сравнении с другими представителями данного класса препаратов снижением риска развития переломов позвоночника ( OR 0,32; 95% Ci 0,15-0,69)[13]. С 2009 года когорта пациентов с показаниями к назначению золедроновой кислоты расширилась за счет больных с глюкокортикоидным остеопорозом. По результатам исследования WattsN. и соавт., включившего 833 пациента с остеопоротическими изменениями на фоне приема гормональной терапии, применение золедроновой кислоты в группе лечения характеризовалось практически двукратным преимуществом в отношении увеличения МПК в позвонках в сравнении с ризедронатом (4,6% против 2,71%, соответственно), а в группе профилактики - практически четырехкратным (2,6% против 0,64%, соответственно) [14]. Эффективность применения золедроновой кислоты в восстановительный период после низкотравматичных переломов прицельно изучалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании HORIZON-Recurrent Fracture Trial (RFT) [15], охватившем 2127 пациентов в возрасте после 50 лет, получавших препараты золедроновой кислоты (5 мг однократно) или плацебо в первые 3 месяца после хирургического лечения перелома шейки бедренной кости. Несмотря на достаточно высокую частоту повторных переломов в группе активного лечения, составившую 8,6% против 13,9% в группе плацебо, отмечено значимое снижение относительного риска развития новых переломов любой локализации на 35%, в том числе переломов позвонков - на 46%. Высокая доказанная эффективность в профилактике и лечении остеопороза, а также удобный режим дозирования (однократная инъекция в 12 месяцев) способ ствовали значимому повышению комплаентности пациентов и определили золедроновую кислоту в качестве лидера при выборе антиостеопоротической терапии в различных клинических ситуациях [4,16,17]. Тем не менее, препараты золедроновой кислоты не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями клубочковой фильтрации (СКФ менее 35 мл/мин/1,73 м2), отягощенным аллергостатусом. Среди общего спектра побочных явлений в 30 - 40% часто внутривенная инфузия золедроно-вой кислоты сопровождается развитием так называемого гриппо-подобного синдрома в легкой или средней степени тяжести, протекающего с повышением температуры, миалгиями, артралгиями [18,19]. Патофизиологический механизм развития такого рода побочных явлений вероятно обусловлен стимуляцией выброса провоспалитель-ных цитокинов - фактора некроза опухоли и интерлейкина-6 [20]. Ограничение применения золедроновой кислоты у пациентов со снижением СКФ менее 35 мл/мин 1,73 м2 связано с развитием на фоне лечения пререналь-ной азотемии и лекарственно-индуцированной тубулопа-тии [21]. Профилактические мероприятия в случаях повышенного риска снижения СКФ должны включать адекватную гидратацию, корректное проведение инфузии. Среди других редких, но достаточно тяжелых побочных явлений отмечено развитие остеонекроза нижней челюсти [22], возникающего на фоне предсуществующих отягощающих факторов - злоупотребление алкоголем и никотином, периодонтоз, прием глюкокортикоидов, - что, в совокупности с блокадой функции остеокластов, приводит к аваскуляризации и местной некротизации костной ткани [23]. В связи с этим перед проведением инъекции целесообразно проведение санации ротовой полости. В исследовании HORIZON-PFT отмечено некоторое увеличение риска развития аритмий после терапии золедро-новой кислотой, однако в последующих работах корреляция данных событий подверглась серьезным сомнениям [24]. При длительном лечении препаратами золедро-новой кислоты ряд авторов указывают на возникновение атипичных переломов [25], согласно другим исследованиям риск данных побочных явлений невысокий [19,26]. Неотъемлемой частью положительного ответа костной ткани на антирезорбтивное лечение является проведение подготовительного этапа, заключающегося в нормализации фосфорно-кальциевого обмена и насыщении витамином D [4,19,27,28]. Так, гипокальциемия является прямым противопоказанием к назначению лечения зо-ледроновой кислотой. Во всех исследованиях, приведенных в обзоре, проводилась коррекция уровня кальция и витамина D в насыщающих дозах перед проведением ин-фузии, а также после нее в поддерживающих. Таким образом, в настоящее время накоплено значительное количество данных о положительных эффектах золедроновой кислоты в профилактике и лечении осте-опоротических изменений костной ткани различного ге-неза у женщин и мужчин, а также применении препарата в восстановительный период после переломов. В то же время в литературе появляются все новые данные о плюсах назначения препаратов золедроновой кислоты вне прямых показаний. В 2009 году опубликована статья об эквивалентной эффективности золедроновой кислоты и памидроната у детей с несовершенным остеогенезом [29]. Аналогичные данные представили Vuorimiesl. и соав., акцентировав внимание на более приемлемом протоколе лечения золе-дроновой кислотой, как чрезвычайно важном аспекте в педиатрической практике [30]. Как и у детей, у взрослых 24 № 3/2016 Остеопороз и остеопатии ОБЗОРЫ пациентов с несовершенным остеогенезом на фоне лечения золедроновой кислотой (5 мг 1 раз в год) отмечен статистически значимый прирост МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости соответственно до 11,3%, и 13,7%. При анализе маркеров костного метаболизма уровень щелочной фосфатазы снизился на 37,3%, С-концевого телопептида коллагена I rarn(CTX) на 63,6% [31]. Учитывая патофизиологические особенности фармакологического действия препарата, а именно снижение уровня кальция в крови в постинъекционный период, вполне целесообразным представляется применение золедороновой кислоты у пациентов с гиперпаратирео-зом для получения двойного эффекта - повышение МПК и нормализации или улучшения показателей кальциевого гомеостаза. Так, в одном из пилотных исследований показано значимое снижение уровня кальция при гиперпа-ратиреозе в первые дни после инъекции с поддержанием достигнутых показателей до 6 - 9 месяцев в совокупности со стойким снижением CTX[32]. Гиперкальциемия также послужила одним из показаний к назначению бисфосфонатов и, в частности, золе-дроновой кислоты (5 мг), при болезни Педжета [33]. В сравнительном исследовании ризедроната и золедроно-вой кислоты у 357 пациентов с болезнью Педжета, частота нормализации уровня щелочной фосфатазы через 6 месяцев лечения соответственно составила 58% и 89%. При этом терапевтический эффект сохранялся спустя 12 месяцев после однократной инъекции практически в 100% случаев [34]. Интересные сведения о назначении золедроновой кислоты пациентам после костно-пластических операций на фоне малотравматичных переломов представлены LinT. и соавт. В ретроспективный анализ было включено 1646 пациентов после вертебропластики. В послеоперационный период 51 пациенту проводились трехратные инъекции золедроновой кислоты (5 мг 1 раз в год), 1595 - антиосте-опоротическая терапия не назначалась. Согласно результатам исследования в группе лечения наблюдалось значимое снижение частоты повторных вертебропластик в сравнении с группой контроля - 4% против 13% (р=0,032) [35]. Вопросы имплантации зубов у пациентов с остеопоро-зом являются дискуссионными, однако в последнее время большое внимание уделяется роли бисфосфонатов при дентопротезировании. При изучении особенностей остеоинтеграции имплантов на животных моделях (мыши с остеопорозом после двусторонней овариоэктомии) в 12 из 13 исследований получены положительные результаты влияния золедроновой кислоты на стабильность системы «имплант-кость» [36]. Следует отметить, что только два из них касались имплантации в челюстной области [37,38]. Согласно результатам J. Abtahi и соавт. придентопроте-зировании титановыми имплантами, покрытыми тонким слоем фибриногена и бисфосфонатов, не только не отмечено развития некротических процессов, а, наоборот, продемонстрировано значимое усиление стабилизации конструкции в сравнении с имплантами без покрытия [39]. Аналогом золедроновой кислоты в нашей стране является препарат Резокластин 5 мг. Учитывая реалии современной экономической ситуации и тенденции к развитию импортозамещения, все актуальнее становится вопрос о соотношении качества и эффективности аналогов лекарственных препаратов, производимых за рубежом. В связи с этим актуально проведение сравнительных исследований оригинального препарата и дженерика в различных клинических ситуациях и популяционных группах. В настоящее время накоплено достаточное количество данных о применении Резокластина 5 мг. Так, в 2014 году опубликованы результаты ретроспективного анализа клинического опыта применения Резо-кластина 5 мг у пациентов с остеопорозом в российской популяции [40]. В исследовании приняли участие 123 пациента в возрасте от 27 до 78 лет (118 женщин и 5 мужчин с различным генезом остеопороза), длительность терапии составила от 12 до 24 месяцев. На фоне лечения отмечена значимая положительная динамика прироста МПК: в поясничном отделе позвоночника на 3,4%, в проксимальном отделе бедра на 2,6% через 12 месяцев лечения и на 5,7% и 3,8% в соответствующих локализациях через 24 месяца, что в целом было сопоставимо с результатами, представленными при применении оригинального препарата золедроновой кислоты. Наиболее частым нежелательным явлением (НЯ) при терапии Резо-кластином 5 мг отмечено развитие гриппоподобного синдрома, возникающего в 38,2% случаев после первой ин-фузии и в 1,8% - после второй. Несколько большая частота гипокальциемий, по мнению авторов, была обусловлена неадекватной коррекцией кальциевого обмена и дефицита витамина D перед назначением антирезорбтивного препарата. В другом исследовании с участием 38 женщин (средний возраст 62,4±5,3) с постменопаузальным остеопо-розом без переломов в анамнезе выявлено достоверное повышение МПК в пределах от 7,8% (на уровне L3) до 14,58% (на уровне L4) с нарастанием терапевтического эффекта в зависимости от выраженности исходного осте-опоротического поражения костей. В первые 3 суток после инфузии у 13 женщин отмечены НЯ в виде повышения температуры, гриппоподобного синдрома, болей в мышцах, легких головных болей, купирующихся приемом нестероидных противовоспалительных средств [41]. В исследовании Куляева Е.А. и соавт. в группе 20 женщин с постменопаузальным и сенильным неосложненным остеопорозом через год лечения Резокластином 5 мг прирост МПК в области левого предплечья составил 5,42% и 3,89%, в области левого бедра - 5,42% и 0,31%, позвоночника - 3,62% и 7,01% соответственно по группам [42]. В 2014 году опубликованы результаты сравнительного исследования эффективности и безопасности отечественного дженерика и оригинального препарата золе-дроновой кислоты у пациенток с малоэнергетическими переломами тел позвонков на фоне тяжелого постменопаузального остеопороза (Т-критерий в поясничном отделе позвоночника менее -2,9 SD, в области бедренной кости менее -2,1SD). На фоне терапии Резокластином 5 мг через 12 месяцев лечения прирост МПК в поясничных позвонках достиг 5,3%, в проксимальном отделе бедренной кости - 2,1%, по данным рентгенографии у одной из 16 пациенток диагностирован повторный компрессионный перелом. На фоне терапии оригинальным препаратом положительная динамика МПК составила 5,2% в позвонках и 3,9% в бедренной кости, что свидетельствовало о сопоставимой эффективности лекарственных средств. При этом введение отечественного дженерика ассоциировалось с меньшей частотой развития гриппоподобной реакции в постинъекционный период - в 7% и 31% соответственно [43]. Как и в случае оригинального препарата, одним из показаний для назначения Резокластина 5 мг является профилактика остеопороза у пациенток в менопаузе с низкой МПК. Российские данные по применению аналога зо- 25 ОБЗОРЫ № 3/2016 Остеопороз и остеопатии ледроновой кислоты среди указанной категории пациентов, к сожалению, представлены малочисленными группами. Так среди 11 пациенток с МПК от -1,1 до -1,8 по Т-критерию через 12 месяцев лечения достоверное повышение минеральной плотности наблюдалось только в L2 поясничного отдела позвоночника - прирост 7,8% [41]. В другом исследовании у 10 женщин с остеопенией-по Т-критерию от -1,0 до -2,5 SD прирост МПК в области предплечья составил 4,68%, позвоночника - 3,82%, бедренных костей - 1,3% справа и 1,46% слева [42] В связи с бурным развитием высокотехнологичных и малоинвазивных методов хирургического лечения переломов перед специалистами остро встает вопрос о снижении осложнений эндопротезированияи коррекции нарушений костного метаболизма у пациентов с низкой МПК и остеопоро-зом после восстановительных операций. В 2016 году опубликовано исследование по результатам применения Ре-зокластина 5 мг у пациентов после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов и низкой МПК (Т-критерий от -1,0 до -4,5 SD). Инфузия лекарственного средства проводилась на 20 - 30 сутки после операции. При динамическом наблюдении по результатам рентгенологического исследования ни у одного из 50 пациентов не выявлено признаков дислокации или дестабилизации металлоконструкций, отсутствовали признаки новых переломов, согласно данным рентгенденситометрии отмечен прирост МПК во всех отделах. На фоне терапии больные отмечали снижение выраженности болевого синдрома, улучшилось качество ногтевых пластин [44]. Таким образом, в настоящее время, препараты золе-дроновой кислоты обладают мощным доказанным анти-резорбтивным действием и могут широко и безопасно применяться у пациентов с различными формами осте-опороза. Литературные данные об эффективном применении золедроновой кислоты при других заболеваниях и патологических состояниях скелета свидетельствуют о положительных свойствах лекарственного средства, требующих дальнейшего систематического анализа и проведения крупных рандомизированных исследований.