Пахидермопериостоз (первичная гипертрофическая остеоартропатия, синдром Турена–Соланта–Голе) – это редкое генетическое заболевание с рецессивным или аутосомно-доминантным типом наследственности с неполной пенетрантностью [1], характеризующееся тремя основными клиническими признаками: пахидермией лица (гипертрофия и гиперплазия всех слоев кожи), периостозом (невоспалительное изменение надкостницы) и изменением дистальных фаланг пальцев рук по типу «барабанных палочек» [1, 2]. Кроме того, могут наблюдаться себорея, гипергидроз, артропатия, миелофиброз, язвенная болезнь и болезнь Крона [1–3]. В ряде случаев пахидермопериостоз манифестирует в раннем детском возрасте в виде позднего закрытия родничков на черепе и присоединения дерматологических симптомов в дальнейшем. Вместе с тем характерно развитие клинической картины с периода полового созревания и прогрессирование патологических изменений в течение 5–20 лет до стабилизации состояния [4].

Впервые пахидермопериостоз был описан Фридрайхом в 1868 г. [5], однако его выделение в качестве отдельной нозологической единицы было осуществлено в 1935 г. Туреном, который выявил 3 формы заболевания: полную (включает в себя 3 основных симптома), неполную (только периостоз) и форму пахидермии с минимальными скелетными проявлениями [6, 7]. Распространенность пахидермопериостоза, согласно данным исследования Jajic, составляет 0,16% [8] и чаще встречается у мужчин, чем у женщин (7:1), отличаясь более тяжелым течением [9, 10].

Пахидермопериостоз является генетически гетерогенным заболеванием. В настоящее время выявлено 2 гена, мутации в которых отвечают за развитие патологии [11, 12]. В 2008 г. Uppal идентифицировал мутацию в гене HPGD, кодирующем NAD+-зависимую 15-гидроксипростагландин дегидрогеназу (15-PGDH) [11]. Данный фермент способствует катаболизму простагландинов E2 (PgE2), F2 и B1. Мутация в гене HPGD приводит к стабильному повышению уровня PgE2 в сыворотке крови [13], которое способствует экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Последний стимулирует костное ремоделирование и образование соединительной ткани, что обусловливает костные и дерматологические проявления заболевания [14]. Другой ген, ассоциированный с пахидермопериостозом, был выявлен в 2012 г. Мутация в гене SLCO2A1, отвечающего за синтез трансмембранного транспортера PgE2, оказалась характерна для корейской, китайской и японской популяций [12–14].

В статье приводится описание дифференциальной и молекулярно-генетической диагностики пахидермопериостоза, а также обсуждаются возможности медикаментозного лечения заболевания на примере клинического случая.

ДНК из цельной периферической крови выделялась с помощью набора QIAamp DNA BloodMiniKit (Qiagen) на автоматической станции QIAcube (Qiagen). Концентрация ДНК измерялась на спектрофотометре NanoVuePlus (GE Healthcare) и составляла 30–50 нг/мкл. Подготовка библиотек для секвенирования осуществлялась с помощью NexteraRapidCaptureExome (Illumina) по протоколу, рекомендованному производителем. Секвенирование проводилось на приборе NextSeq (Illumina). Картирование прочтений на референсную последовательность генома человека (hg19) проводилось при помощи алгоритма BWA-MEM, качество исходных данных, выравнивания, обогащения и покрытия целевых регионов проверялось с помощью FastQC, BAMQC и NGSrich. Среднее покрытие составило 117х, доля корректно картированных прочтений – 98,5%, доля целевых регионов с покрытием выше 30x – 96,5%.

После удаления дупликатов поиск нуклеотидных вариаций выполнялся с помощью GATK 3.6 (HaplotypeCaller+UnifiedGenotyper), полученный объединенный VCF-файл обрабатывался с помощью программы SnpSift (глубина прочтения более 10) и аннотировался с помощью SnpEff (анализ всех транскриптов) и ANNOVAR (анализ частот аллелей в ExAC, 1000G и ESP6500, алгоритмы проверки функциональной значимости SIFT, PolyPhen2, MutationTaster, FATMM, CADD), баз данных dbSNP, ClinVar, HGMD Professional 2017.2.

Пациент М., 19 лет обратился в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ ЭНЦ с жалобами на укрупнение кистей и стоп, выраженную потливость, отечность и боли в коленных суставах.

Вышеперечисленные жалобы впервые появились в возрасте 14 лет. На основании внешнего вида пациента в 17 лет (поперечные складки кожи лба, увеличение размера кистей и стоп) и клинической картины (артралгия, гипергидроз) был заподозрен пахидермопериостоз. Однако при проведении молекулярно-генетического анализа гена HPGD патологические мутации не были обнаружены.

На момент поступления пациента в ФГБУ ЭНЦ в 2017 г. изменения внешности стали более выраженными: резко очерченные складки кожи лба, утолщение кожи век, отечность коленных суставов, увеличение кистей и стоп, симптом «барабанных палочек» и «часовых стекол» (рис. 1–4). При осмотре: рост 178 см, вес 83 кг, индекс массы тела 26 кг/м2.

Рис. 1. Внешний вид пациента с пахидермопериостозом. Примечание: увеличенный размер стоп, кистей.

Рис. 2. Внешний вид кистей рук пациента с пахидермопериостозом. Примечание: увеличение размера кистей, изменение дистальных фаланг пальцев рук по типу «барабанных палочек» и ногтей по типу «часовых стекол».

Рис. 3. Пахидермия. Примечание: утолщение и складчатость кожи лица.

Рис. 4. Рентгенография кистей: Увеличенные фаланги и пястные кости, наслоение остеоидной ткани на корковое вещество диафиза костей предплечья.

Учитывая наличие фенотипических и клинических особенностей, характерных для акромегалии (крупные кисти и стопы, гипергидроз, артралгия), была осуществлена оценка гормональной активности гипофиза. Уровень инсулиноподобного фактора роста 1 оказался в пределах возрастной нормы, а уровень соматотропного гормона во время проведения глюкозотолерантного теста с 82,5 мг моногидрата глюкозы максимально снизился до 0,05 нг/мл, что соответствует нормальной реакции гипофиза на нагрузку глюкозой. Другие гормоны гипофиза также находились в пределах референсных значений (табл. 1). Согласно магнитно-резонансной томографии головного мозга, патологии гипофиза выявлено не было. Таким образом, диагноз акромегалии в данном случае был исключен.

Таблица 1. Показатели лабораторного исследования крови

При исследовании состояния костной системы, было выявлено повышение уровня маркеров костного ремоделирования (см. табл. 1), однако при денситометрии (DEXA) не было обнаружено значимых изменений как минеральной плотности костной ткани, так и микроархитектоники (табл. 2). Вместе с тем при рентгенографическом исследовании кистей выявлено утолщение кортикальной костной ткани (рис. 4).

Таблица 2. МПК по результатам остеоденситометрии

Несмотря на отсутствие мутации в гене HPGD, характерной для пахидермопериостоза в европейской популяции, на основании фенотипических особенностей пациента, клинической картины, начала заболевания в пубертатном возрасте было решено провести повторное молекулярно-генетическое исследование, по результатам которого были обнаружены две патогенные мутации в компаунд-гетерозиготном состоянии в SLCO2A1. Одна из них уже была описана при пахидермопериостозе – p.Gly183Arg [15]. Другая же идентифицирована впервые – p.Cys444Gly и является, предположительно, патогенной, согласно данным компьютерного анализа.

Для уменьшения выраженности суставного синдрома и прогрессирования периостоза пациенту был рекомендован прием нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), как единственно возможный в настоящее время способ воздействия на активность PgE2.

Пахидермопериостоз встречается крайне редко, обладает довольно неспецифическими клиническими проявлениями и может мимикрировать под различные по своему генезу заболевания, в связи с чем его диагностика представляет значительные трудности. В 95% случаев данный симптомокомплекс развивается вторично на фоне онкологических заболеваний [16], тяжелой патологии дыхательной и сердечно-сосудистой системы [14, 17], цирроза печени [18]. Кроме того, дифференциальную диагностику необходимо проводить с акромегалией, псевдоакромегалией, синдромом Марфана, болезнью ван-Бухема, сифилитическим периостозом, болезнью Педжета и хроническими воспалительными ревматическими заболеваниями. Поэтому только молекулярно-генетический анализ крови может подтвердить диагноз пахидермопериостоза [19].

Мутации в генах HPGD и SLCO2A1 приводят к нарушению метаболизма PgE2, ключевую роль которого в патогенезе пахидермопериостоза предположили на основании его повышенного уровня в моче у всех гомозиготных и некоторых гетерозиготных носителей [11]. Различные клинические проявления заболевания сочетаются с плейотропным диапазоном физиологических действий простагландина Е2 в разных тканях:

В приведенном клиническом случае у пациента, проживающего в европейской части России, были выявлены мутации в гене SLCO2A1, характерные для китайской, японской и корейской популяций. Ген SLCO2A1, состоящий из 14 экзонов, расположен на хромосоме 3q21 [12]. По результатам секвенирования SLCO2A1 у пациента идентифицирована мутация p.Gly183Ar (chr3:133673888, NM_005630.2:c.547G>A), которая расположена на четвертой трансмембранной спирали, меняет трехмерную структуру гена и считается патогенной с вероятностью 1.000 по шкалам HumDIv и Humvar [15]. Впервые данная мутация была описана в китайской семье, при этом у пробанда, кроме изменений со стороны костной системы, кожных покровов и поражения суставов, отмечались эрозия и полипы желудка [15]. В другом исследовании была выявлена ассоциация данной мутации с развитием хронических неспецифических язв тонкого кишечника [25]. Другая мутация гена SLCO2A1 – p.Cys444Gly (chr3:133664070, NM_005630.2:c.1330T>G) выявлена впервые и не зарегистрирована в базе данных Genome Aggregation Database, которая содержит информацию о более чем 120 тысяч человек [26]. Качество выравнивания этой точки было проверено вручную, количество прочтений 152 (86/66). Учитывая большую физико-химическую разницу между аминокислотами Cys и Gly, данная мутация с высокой степенью вероятности повреждает ген и является патогенной, что было подтверждено следующими тестами: SIFT (v6.2.0) – Deleterious (0.04); MutationTaster (v2013) – disease causing (p-value: 1); PolyPhen2 HDIV – probably damaging; PolyPhen2 HVAR – probably damaging; FATHMM – score: 0.927; CADD13 – score: 24.8. Таким образом, при отсутствии мутаций в гене HPGD у лиц, проживающих на территории Российской Федерации, при подозрении на пахидермопериостоз целесообразно проведение поиска мутаций в SLCO2A1.

Следует отметить, что тяжесть клинических симптомов заболевания зависит от характера и комбинации мутаций, которые обусловливают различную концентрацию PgE2 в сыворотке крови, моче и тканях [13]. При этом сравнительные исследования пациентов с мутациями в генах HPGD и SLCO2A1 показывают, что уровни PgE2 и его метаболита PGE-M в моче существенно выше у пациентов с мутацией в гене SLCO2A1 [15].

Алгоритма лечения пахидермопериостоза не существует, однако в большинстве случаев заболевания имеется тенденция к стабилизации состояния с течением времени [27]. Синтез PgE2 регулируется рядом ферментов, включая группу циклооксигеназ (ЦОГ). В свою очередь, ЦОГ-1 и ЦОГ-2 являются фармакологическими мишенями нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), благодаря чему НПВП могут блокировать синтез PgE2. Среди НПВП следует отметить эторикоксиб – селективный ингибитор ЦОГ-2, который способствовал снижению уровня PgЕ2 в моче, а также улучшению симптомов «барабанных палочек», пахидермии и артралгии через 3 мес терапии [28, 29]. Вместе с тем для уменьшения суставного синдрома возможно использовать бисфосфонаты [30–33]. Также имеется сообщение об эффективности тамоксифена при артралгии, не купируемой приемом НПВП и бисфосфонатов [34]. Выраженные изменения внешности, в частности складчатость кожи лица, могут снижать качество жизни пациента. Методы пластической хирургии способствуют устранению эстетических дефектов и довольно часто используются за рубежом [35–37].

Диагностика пахидермопериостоза в большинстве случаев основывается на триаде клинических симптомов (пахидермия, периостоз, симптом «барабанных палочек») и исключении причин вторичной гипертрофической остеоартропатии. Тем не менее, подтвердить диагноз можно только методами молекулярно-генетического анализа. В настоящем исследовании были идентифицированы две мутации гена SLCO2A1 (p.Gly183Ar и p.Cys444Gly), одна из которых (p.Cys444Gly) выявлена впервые. Результаты настоящей работы расширяют спектр возможных мутаций, ассоциированных с пахидермопериостозом, что способствует более быстрой генетической диагностике и интерпретации генетической информации при пренатальной диагностике и генетическом консультировании.

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания по теме: «Первичный остеопороз и вторичный остеопороз на фоне эндокринопатий, в том числе, нарушения метаболизма костной ткани при сахарном диабете; роль сочетанной эндокринной патологии, дефицита витамина D; генетические и метаболические характеристики орфанных заболеваний костной ткани».

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.