СД2 предопределяет развитие множественных осложнений со стороны органов-мишеней, среди которых до недавнего времени не выделяли костную ткань. Установлено, что СД2 является независимым фактором риска переломов, не связанным с увеличением индекса массы тела и повышенной частотой падений [1,2]. Данные эпидемиологических исследований показывают, что пожилые люди с СД2 имеют более высокий риск остеопоротических переломов, при этом риск переломов конечностей увеличивается на 50-80% [3,4].

Известно, что МПК определяет примерно 70% общей прочности кости [5,6], однако данный параметр у пациентов с СД2, как правило, выше общепопуляционного уровня. [7] Этот парадокс объясняется тем, что показатель МПК не учитывает другие факторы, влияющие на прочность кости, такие как трабекулярная микроархитектура, кортикальная макрогеометрия и скорость костного ремоделирования. [8-10]

Трабекулярный костный индекс (ТКИ) – это новый тканевой показатель, оценивающий пиксельные отклонения по шкале градаций серого на денситометрических изображениях поясничного отдела позвоночника [11]. ТКИ ассоциирован с микроархитектоникой костной ткани и является независимым параметром, определяющим риск низкотравматичных переломов вне зависимости от МПК [12-14]. В крупном когортном исследовании было показано, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа ТКИ имеет лучшее прогностическое значение в отношении переломов, чем МПК. [15]

Во всем мире для определения 10-летней вероятности риска переломов и необходимости начала антиостеопоротической терапии используется алгоритм FRAX [16, 17, 18], который, однако, не учитывает СД2 в качестве причины вторичного остеопороза и основывается на МПК, таким образом, недооценивая риск переломов в когорте больных с СД2. Тем не менее, модифицированный алгоритм FRAX, скорректированный по ТКИ, возможно использовать для оценки риска переломов у пациентов с вторичным остеопорозом, в том числе вследствие СД2.

Ряд экспертов предлагает выделить остеопороз, возникший вследствие СД2, в отдельную нозологическую единицу под названием «диабетопороз». Необходимость введения новой категории в классификацию вторичного остеопороза обусловлена особенностями патогенеза нарушения прочности кости при СД2, потребностью в определении четких критериев ранней диагностики остеопороза при данном заболевании для инициации медикаментозной терапии до возникновения низкотравматичных переломов. Согласно современным представлениям о заболевании можно предположить, что для диабетопороза характерны низкий костный обмен, нормальная МПК и низкий ТКИ. Кроме того, актуальным является вопрос выбора препарата при диабетопорозе, учитывая, что рандомизированные клинические исследования по оценке качества костной ткани на фоне лечения различными типами остеопоротических препаратов в данной когорте пациентов не проводились.

Следует обратить внимание, что у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет, страдающих СД2, по результатам денситометрии можно выявить снижение МПК, что, как описано выше, не характерно для диабетопороза. В этом случае патогенетически дефицит половых гормонов превалирует над глюкозотоксичностью в отношении костной ткани, поэтому такой вариант остеопороза имеет смысл лечить и оценивать как первичный остеопороз, осложненный СД2. Кроме того, иногда наблюдается развитие низкотравматичных переломов костей у пациентов с СД2 с нормальным костным обменом и показателями МПК и ТКИ, что свидетельствует о необходимости поиска как новых биомаркеров костного ремоделирования [19], так и новых методов оценки параметров костной ткани, влияющих на прочность костей.

В данной статье мы приводим описание диабетопороза на примере клинического случая пациентки с СД2, низкотравматичным переломом и сопутствующей эндокринной патологией.

Пациентка Л., 63 лет поступила в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ ЭНЦ с жалобами на боли в правой голени в покое и при ходьбе, частые падения (5 за год) и колебания уровня гликемии от 16 до 28 ммоль/л.

Из анамнеза известно, что сахарный диабет 2 типа диагностирован на фоне ожирения в 1999 году в возрасте 45 лет при профилактическом осмотре, гликемия при постановке заболевания - 7 ммоль/л. С 2003 года пациентка получала терапию пероральными сахароснижающими препаратами в различных сочетаниях, в том числе с инсулином пролонгированного действия. Самоконтроль гликемии был неудовлетворительный (1-2 раза в неделю), а с лета 2016 года уровень гликемии пациенткой не измерялся. Согласно медицинской документации, компенсации углеводного обмена на протяжении всего периода заболевания не отмечалось (гликированный гемоглобин в 2014-2016 годах HbА1c 8-8,5%).

Из осложнений сахарного диабета в 2008 году диагностирована препролиферативная диабетическая ретинопатия, а в 2015 году пациентка перенесла лазерокоагуляцию сетчатки обоих глаз в связи с прогрессированием заболевания до пролиферативной ретинопатии. В 2014 году выявлена нейроишемическая форма синдрома диабетической стопы с развитием гнойно-некротических ран на поверхности 1 пальца правой стопы с последующей ампутацией 1 и 2 пальцев.

Также известно, что с 30 лет пациентка страдает гипертонической болезнью с максимальным подъемом артериального давления (АД) до 190/100 мм рт. ст. Кроме того, в 2008 году пациентка перенесла верхнюю лобэктомию левого легкого в связи с диагностированным туберкулезом. В 2015 году – экстрафасциальная тиреоидэктомия по поводу папиллярного рака щитовидной железы, подтвержденного результатом гистологического исследования. В послеоперационном периоде принимала левотироксин натрия в заместительной дозе.

В июне 2016 года при падении с высоты собственного роста у пациентки развился перелом правой большеберцовой кости (рисунок 1), который в связи с образованием ложной мозоли в месте перелома привел к резкому ограничению подвижности пациентки. В течение 3-х месяцев после травмы пациентка передвигалась исключительно с помощью кресла-каталки. Возможность самостоятельного передвижения, опираясь на трость, появилась только в январе 2017 года спустя 7 месяцев после перелома. Лабораторное и инструментальное исследование фосфорно-кальциевого обмена и минеральной плотности костной ткани не проводилось.

При осмотре в апреле 2017 года: рост 173 см, вес 98 кг, ИМТ = 32,7 кг/м2. Отмечается хромота на правую ногу при ходьбе, передвижение самостоятельное с помощью трости, в пределах комнаты – без опоры.

Рисунок 1. МСКТ правой голени: перелом в нижней трети правой большеберцовой кости с признаками формирования костной мозоли.

При поступлении в стационар выявлена декомпенсация углеводного обмена – гликированный гемоглобин 11,6%. Пациентка переведена на традиционную базис-болюсную инсулинотерапию инсулинами продленного и ультракороткого действия, и на фоне коррекции терапии уровень гликемии достиг индивидуальных целевых значений. Также было проведено комплексное обследование на предмет прогрессирования микрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа: подтверждена пролиферативная диабетическая ретинопатия обоих глаз, диабетической болезни почек не выявлено – СКФ 87мл/мин/1,73м3, анализ мочи на микроальбуминурию не проводился в связи с обострением хронического цистита.

Учитывая неконсолидированный перелом правой большеберцовой кости, выполнена мульти спиральная компьютерная томография (МСКТ) правой нижней конечности - отмечена умеренно положительная динамика за последние 2 месяца. По результатам ультразвукового дуплексного сканирования вен нижних конечностей патологических изменений и нарушений кровотока не выявлено. Пациентка осмотрена специалистом кабинета «Диабетическая стопа», рекомендована функциональная разгрузка правой нижней конечности, постоянное ношение голеностопного ортеза в течение 2-3 месяцев до полной консолидации перелома.

Кроме того, в виду наличия первичного гипотиреоза в исходе тиреоидэктомии по поводу папиллярного рака щитовидной железы, пациентке проведено ультразвуковое исследование -  данных за рецидив заболевания щитовидной железы не выявлено; уровень тиреоглобулина в пределах референсных значений. Отмечено повышение ТТГ выше референсных значений, в связи с чем была увеличена доза левотироксина натрия.

Одной из задач при обследовании данной пациентки с ранним развитием гипертонической болезни и ожирения, сахарным диабетом 2 типа и низкотравматичным переломом являлось исключение эндогенного гиперкортицизма. Было выявлено повышение свободного кортизола в слюне до 12,4 нмоль/л (0,5-9,4), при этом малая проба с 1 мг дексаметазона была положительной и уровень свободного кортизола в суточной моче не превышал референсных значений, поэтому согласно современным алгоритмам [20] эндогенный гиперкортицизм был исключен.

Из целого ряда тяжелых заболеваний, имеющихся у пациентки, доминирующим симптомом, резко ухудшающим качество жизни, являлся длительно неконсолидированный перелом правой большеберцовой кости. Поэтому важно было оценить состояние костной системы и минерального обмена, а также определить вероятность возникновения новых низкотравматичных переломов.

Для подсчета 10-летней вероятности риска переломов посредством алгоритма FRAX были собраны недостающие клинические данные, которые представлены в таблице 1. Учитывая наличие в анамнезе низкотравматичного перелома голени, были исключены компрессионные переломы тел позвонков с помощью проведения МСКТ позвоночного столба. По результатам денситометрии (DXA) снижения МПК в поясничных позвонках и шейке бедренной кости не было выявлено (таблица 2), однако отмечался низкий ТКИ L1-L4 1,186 (рисунок 2), ассоциированный с высоким риском новых низкотравматичных переломов. В результате, при подсчете 10-летней вероятности риска переломов FRAX с учетом МПК и поправкой на показатель ТКИ риск перелома шейки бедра составил 0,6%, а общих остеопоротических переломов - 25%, что в совокупности с уже случившимся низкотравматичным переломом голени безусловно определяло необходимость начала антиостеопоротического лечения.

Рисунок 2. Трабекулярный костный индекс пациентки Л.: несмотря на отсутствие снижения минеральной плотности кости в поясничных позвонках (Т-критерий 0.3), у больной имеется деградированная микроархитектоника с ТКИ 1.186 и Т-критерием -3.1 в той же зоне скелета (L1-L4).

Таблица 1. Факторы риска остеопороза пациентки Л.

1Сахарный диабет 1 типа, несовершенный остеогенез, длительно нелеченный гипертиреоз, гипогонадизм или ранняя менопауза (<45 лет), хроническое недоедание или мальабсорбция и хроническое заболевание печени

Таблица 2. МПК по результатам остеоденситометрии

При лабораторном исследовании крови было выявлено снижение уровня маркеров костного ремоделирования (остеокальцина) и витамина D (таблица 3). Уровень кальция крови был приближен к нижней границе референсного интервала (таблица 3), а паратгормон снижен до 10,42 пг/мл (15-65), что позволило сделать вывод о наличии послеоперационного гипопаратиреоза в исходе тиреоидэктомии с сохранением компенсаторного синтеза паратгормона не удалёнными околощитовидными железами. Учитывая низкую скорость костного обмена, а также риск развития гипокальцемии, терапия бисфосфонатами или деносумабом была противопоказана. Анаболическая терапия терипаратидом (1-34 фрагментом паратгормона) являлась патогенетически оправданной и единственно возможной в данном клиническом случае.

Таблица 3. Показатели фосфорно-кальциевого обмена

До начала антиостеопоротической терапии был назначен колекальциферол в лечебной дозе для компенсации дефицита витамина D. После инициации терапии терипаратидом в дозе 20 мкг в сутки уровень остеокальцина через 10 дней терапии значимо не изменился (табл. 3), как наблюдается при лечении постменопаузального остепороза, т.к. нарушение костного ремоделирования при сахарном диабете 2 типа отличается низкой скоростью костного обмена и процесс выраженного увеличения костеобразования в первые месяцы терапии не ожидается. Пациентке было рекомендовано продолжить лечение терипаратидом 20 мкг/сут в сочетании с препаратами витамина D на максимально возможный период, указанный в инструкции к терипаратиду, – 2 года.

Термин «Диабетопороз» был предложен профессором S Ferrari в 2015 году как особый тип нарушения качества костной ткани у пациентов с СД2.  [21].  S Ferrari объясняет изменение микроахитектоники кости в условиях гипергликемии и инсулинорезистености прямым повреждающим действием конечных продуктов гликирования на коллагеновые связи, низкой скоростью костного ремоделирования, окислительным стрессом, а также взаимодействием между молекулярными механизмами костеообразования и регуляцией метаболизма глюкозы. В исследовании Dhaliwal впервые была показана корреляция между уровнем гликемического контроля и ТКИ. [22] Таким образом, при СД2 в качестве предиктора низкотравматичных переломов большую роль играет именно ТКИ, ассоциированный с микроархитектоникой костной ткани, что было подтверждено рядом исследований. [15, 23] Алгоритм FRAX, скорректированный по ТКИ, также лучше прогнозирует 10-летнюю вероятность переломов в когорте пациентов с СД2. [24]

Характерный для диабетопороза низкий костный обмен лабораторно проявляется в виде снижения маркеров костной резорбции (С-концевой телопептид коллагена 1 типа) [25] и костного синтеза (костноспецифическая щелочная фосфатаза, остеокальцин, пропептид коллагена 1 типа). [26-28]. Интересно, что и уровень паратгормона при данном заболевании снижен на 20-50% [25-27]. Низкая скорость костного ремоделирования рассматривается некоторыми исследователями как независимый фактор риска низкотравматичных переломов. [27, 29]

Пациенты с СД2 имеют не только повышенный риск переломов, но также склонны к нарушению консолидации перелома [30], что было продемонстрировано в представленном клиническом случае. Как правило, ожидается, что в месте перелома у здоровых людей скорость костного ремоделирования увеличится. Однако при диабетопорозе при изначально низком костном обмене активность остеокластов возрастает незначительно, что приводит к менее эффективному удалению поврежденной кости и хряща, образующегося при эндохондральной оссификации. Как следствие ухудшается локальная стимуляция формирования новой кости и образуется ложная костная мозоль. [30] Экспериментальное исследование на грызунах с СД и переломом бедра показало, что введение препарата паратгормона способно снизить неблагоприятные эффекты СД на костный обмен. [31]

Антирезорбтивные препараты (бисфосфонаты, деносумаб) и анаболическая терапия (терипаратид) однозначно доказали свою эффективность при лечении постменопаузального и сенильного остеопороза [32-34], однако исследование применения терапии остеопороза при диабетопорозе не проводилось. Возможно, ввиду подавленного костеобразования и общего снижения костного ремоделирования, а также нарушения образования костной мозоли в данном случае анаболическая терапия терипаратидом является предпочтительней. [35] Интересным представляется использование при диабетопорозе принципиально новых лекарственных препаратов (антител к склеростину), которые, кроме мощного анаболического эффекта через стимуляцию канонического Wnt-сигнального пути, обладают и антирезорбтивным действием. [36] Данные препараты (ромосозумаб и блосозумаб) находятся в различных фазах клинических исследований.

Ввиду повышенного риска низкотравматичных переломов при СД2 и низкой чувствительностью существующих диагностических методов (FRAX, DXA) для данной категории пациентов необходимо внедрение новых методов ранней диагностики лиц c СД2 с повышенной склонностью к переломам с более широким внедрением трабекулярного костного индекса (ТКИ) при применении рутинной денситометрии и введением этого показателя в алгоритм FRAX. Необходимы также дальнейшие исследования по оценке эффективности различных методов лечения остеопороза при СД2 с учетом специфических патофизиологических изменений костной ткани при этом заболевании.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Остеопороз и остеопатии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.