Деносумаб (ДМБ) – первый разработанный и внедренный в широкую клиническую практику таргетный препарат для лечения остеопороза (ОП). Он представляет собой полное моноклональное человеческое антитело к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа бета (RANKL) – ключевой молекулы образования зрелых остеокластов, их функциональной активности и выживания [1]. По влиянию на костный обмен деносумаб относится к классу антирезорбтивных препаратов. От бисфософонатов (БФ) деносумаб отличается механизмом действия (он останавливает образование остеокластов из преостеокластов, а не нарушает функцию зрелых клеток), отсутствием накопления препарата в костной ткани и обратимостью своего действия [2]. В России ДМБ применяется с 2012 года.

Результатами многих исследований доказано, что ДМБ подавляет биохимические маркёры костного обмена, повышает минеральную плотность костной ткани (МПК) [3]. Препарат эффективен для предупреждения переломов тел позвонков, бедра и внепозвоночных переломов в течение 10 лет терапии у женщин с постменопаузальным ОП [4]. Доказана эффективность лечения ДМБ у мужчин с сенильным ОП [5].

ДМБ препятствует потере МПК и повышает её у мужчин на фоне андроген-депривационной терапии рака предстательной железы [6], и у женщин, получающих ингибиторы ароматазы при раке молочной железы [7].

Лечение ДМБ постменопаузального ОП приводит к  большему приросту МПК, измеренной двухэнергетической рентгеновской остеоденситометрией, количественной компьютерной томографией и высокоразрешающей количественной компьютерной томографией, по сравнению с алендронатом [8, 9]. Назначение ДМБ после терапии алендронатом, ибандронатом и золедроновой кислотой (ЗК) приводит к дальнейшей прибавке МПК [10]. Вышеуказанные свойства ДМБ, его клиническая эффективность и безопасность применения позволяют отнести его к препаратам первой линии лечения постменопаузального, сенильного ОП и ОП, связанного с андроген-депривационной терапией или лечением ингибиторами ароматазы.

К настоящему времени мы обладаем опытом лечения деносумабом более 170 пациентов с ОП при длительности терапии от двух до пяти лет. Приводим три клинических наблюдения.

Пациентка Т. 78 лет обратилась амбулаторно в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в 2013 году с жалобами на боли в спине, постепенное снижение в росте на 7 см. Из анамнеза: менопауза в 42 года, у отца перелом бедра в 82 года. ОП выявлен в 68 лет. Перелом правой лучевой кости в 70 лет, плечевой кости в 75 лет. Компрессионные переломы Th12 (2 степени) и L2 (3 cтепени) активно выявлены на рентгенограммах при обследовании в 75 лет. При измерении МПК в 2006 г. выявлены следующие показатели: поясничные позвонки (L1–L4) -3,5 SD, шейка бедра -3,0 SD по Т-критерию. Лечение до обращения в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России: алендронат 70 мг 1 раз в неделю внутрь – в течение 3 лет, ибандронат 3 мг внутривенно 1 раз в 3 месяца – в течение 3 лет. В первые годы лечения прирост МПК до 4% в позвонках и до 2,5% в бедре (табл. 1а). В 2012 году впервые измерен витамин D (25OHD) – выявлено его снижение до 10,6 нг/мл, в связи с чем к терапии добавлен колекальциферол. В 2013 г., на фоне лечения, произошел перелом левой лучевой кости при падении. На денситометрии – отрицательная динамика МПК: -6% в шейке бедра и -2% в L1–L4. При дообследовании в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России: уровни кальция (Са), фосфора (Р), креатинина, щелочной фосфатазы (ЩФ), Са в суточной моче – в пределах референсных значений. 25ОHD в крови – 18,2 нг/мл (30-–60), С-концевой телопептид коллагена 1 типа (СТх) – 0,654 нг/мл (верхняя квартиль референса), остеокальцин (ОК) – 32,4 нг/мл (верхняя квартиль референса). На рентгенограммах позвонков прогрессирование снижения высоты Th12 до 3 степени.

На основании данных анамнеза и обследования установлен диагноз: «Постменопаузальный остеопороз, тяжелая форма, прогрессирующее течение, с компрессионными переломами тел Th12 и L2, обеих лучевых костей, плечевой кости, отрицательная динамика по МПК и степени компресcии Th12 на терапии бисфосфонатами».

Обращало на себя внимание отсутствие снижения маркера костной резорбции СТх на фоне терапии ибандронатом, сохраняющийся дефицит 25OHD. Таким образом, были следующие показания к коррекции лечения: возникновение новых переломов, отсутствие снижения маркеров костного обмена, снижение МПК в шейке бедра на 6%. В 2013 г. назначено: колекальциферол 50000 МЕ в неделю в течение 6 недель, затем поддерживающая доза 15000 МЕ в неделю, кальция карбонат 500 мг после ужина, через 2 недели после увеличения дозы колекальциферола начато лечение ДМБ 60 мг подкожно 1 раз в 6 месяцев.

Через три месяца от первой инъекции ДМБ: СТх 0,08 (снижение на 78%), 25ОНD – 31 нг/мл, Са, креатинин, Р, ЩФ в пределах референсных интервалов. Нежелательных явлений терапии не было. Дополнительно назначена лечебная гимнастика, ходьба 3–5 тыс. шагов в день. Через шесть месяцев пациентка отмечает улучшение общего состояния, отсутствие болей в спине, расширение двигательной активности; падений не было. Через год от начала лечения ДМБ: сохраняются целевые значения 25ОНD, снижение СТх до 0,09 нг/мл. Прирост МПК в позвонках +3,2%, в бедренной кости +3,4%. Новых переломов и снижения роста не отмечено, значительно расширилась двигательная активность. Через 4 года лечения ДМБ: новых переломов и снижения роста нет. Витамин D – 34,2 нг/мл, СТх 0,11 нг/мл. Прирост МПК за 4 года в позвонках +8,4%, в бедренной кости +4,7% (табл. 1 и 1а). Рекомендации по дальнейшему лечению: продолжить лечение ДМБ 60 мг 1 раз в 6 месяцев подкожно еще 2 года, колекальциферол 15000 МЕ в неделю, препараты кальция – 500 мг после ужина – ежедневно, гимнастика, ходьба до 5–7 тыс. шагов ежедневно.

Таблица 1. Динамика показателей уровня витамина D, маркера костного метаболизма, у пациентки Т.

Таблица 1а. Динамика МПК у пациентки Т.

Особенности представленного случая: тяжелое прогрессирующее течение ОП с переломами, неэффективность бисфосфонатов, начиная с пятого года лечения, недостаточная компенсация дефицита витамина D. При переводе на ДМБ после шестилетней терапии бисфосфонатами и адекватной компенсации дефицита витамина D достигнуты отличные результаты лечения как по суррогатным критериям – приросту МПК во всех отделах скелета, целевое снижение маркера костной резорбции и повышение уровня 25ОНD, так и по клиническим показателям – отсутствие новых переломов за 4 года, улучшение качества жизни, расширение двигательной активности.

Пациент Ш.76 лет, обратился амбулаторно в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в 2011 году с жалобами на боли в тазобедренных суставах, слабость в ногах. Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, нестабильная стенкардия, состояние после двух стентирований коронарных артерий (1999 г. и 2012 г.); гипертоническая болезнь 3 ст.; распространенный спондилоартроз со вторичным корешковым синдромом; коксартроз. В 2011 г. выявлен ОП без переломов со снижением МПК в шейке бедра до -2,8 SD, L1-L4 до -1,3 SD и в средней трети лучевой кости до -3,6 SD по Т-критерию. При обследовании в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России выявлена гиперкальциемия 2,6–2,75 ммоль/л (2,15–2,55), повышение паратиреодного гормона (ПТГ) до 180 пг/мл (15–65), СТх 0,94 нг/мл (норма до 0,63), остеокальцин 56 нг/мл (норма до 43), гиперкальциурия 8,6 ммоль/сутки (2,5–7,5) При ультразвуковом исследовании околощитовидных желез (УЗИ ОЩЖ) – гиперплазия трех ОЩЖ, размерами от 0,9х0,7 до 1,2х0,9 см. По данным УЗИ почек: конкременты до 0,6 см; клинических проявлений мочекаменной болезни нет.

Установлен диагноз: «Первичный гиперпаратиреоз с гиперкальциемией, гиперкальциурией, гиперплазией трех околощитовидных желез, костно-висцеральная форма (остеопороз смешанного генеза без переломов, нефролитиаз)». От предложенного хирургического лечения пациент категорически отказался. С 2011 г. назначено капельное введение золедроновой кислоты 5 мг 1 раз в год с целью лечения ОП и смягчения гиперкальциемии. К декабрю 2012 г., через год после инъекции золедроновой кислоты, прирост МПК в бедренной кости до 4%, в поясничных позвонках и в лучевой кости – без динамики. Колебания уровня кальция – от 2,6 до 2,7 ммоль/л, гиперкальциурия до 8,0 ммоль/сутки, нефролитиаз не прогрессировал, что расценено как стабилизация патологического процесса. В 2014 г. после трех вливаний золедроновой кислоты отмечена отрицательная динамика МПК: в шейке бедра -5,2%, в луче -2,4%, а через 6 месяцев после введения золедроновой кислоты нет снижения маркера костной резорбции (СТх 0,68 нг/мл), содержание 25ОНD в крови – 21,8 нг/мл Уровень кальция крови в пределах 2,68–2,67–2,71 ммоль/л, ПТГ 208 – 230 пг/мл (7,6–69). В связи со снижением эффективности бисфосфоната по динамике МПК, отсутствием снижения СТх, сохранением умеренной гиперкальциемии, с марта 2014 г. назначено лечение ДМБ 60 мг подкожно 1 раз в 6 месяцев и прием колекальциферола 10000 МЕ 1 раз в неделю. При отсутствии снижения уровня кальция планировалось добавить к лечению цинакальцет. Однако, на фоне инъекций ДМБ уровень кальция удерживался в пределах 2,54–2,6 ммоль/л, СТх стойко снижался до 0,1 нг/мл К настоящему времени сделано 8 инъекций ДМБ, последняя – в сентябре 2017 г. В сентябре 2017 г. кальций 2,55, ПТГ 166 пг/мл, фосфор 1,01 ммоль/л, СТх – 0,069 нг/мл. остеокальцин – 14 нг/мл, Са в суточной моче – 8,0 ммоль/сутки, 25ОНD – 35 нг/мл, креатинин – 88 мкмоль/л, СКФ – 64 мл/мин/1,73 м2, ЩФ – 59 ЕД/л. Денситометрия: L1–L4 -0,8 SD (+9,4%), шейка бедра -2,4 SD (+5,6%), средняя треть лучевой кости -3,3 SD (+2,6%) (табл. 2). УЗИ ОЩЖ и почек – без отрицательной динамики. Переломов костей и падений не было. Планируется продолжить лечение еще два года.

Таблица 2. Динамика показателей обмена кальция, маркера костного метаболизма, прироста МПК у пациента Ш.

Примечания: ЗК – золедроновая кислота (акласта), ДМБ – деносумаб

Особенностью представленного случая является назначение ДМБ пожилому пациенту с первичным гиперпаратиреозом, основным проявлением которого был ОП смешанного генеза (сенильный и вследствие гиперпаратиреоза) и умеренная гиперкальциемия, при отказе больного от хирургического лечения. Известно, что наряду с эффективным лечением сенильного ОП у мужчин [11], ДМБ обладает гипокальциемическим эффектом [12], в литературе имеются единичные сообщения о лечении им гиперкальциемии [13]. В результате лечения ДМБ и колекальциферолом у нашего пациента удалось достичь повышения МПК до уровня остеопении в бедренной кости, существенно повысить МПК в лучевой кости, удержать уровень кальция в пределах верхних границ референсного интервала и существенно снизить активность костной резорбции, что в совокупности способствует профилактике переломов у этого больного.

Пациентка А. 58 лет обратилась в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России для коррекции лечения гипотиреоза. Из анамнеза известно, что в 2011 году проведена тиреоидэктомия, радиойодтерапия по поводу папиллярного рака щитовидной железы. До 2016 г. пациентка получала супрессивные дозы левотироксина, далее – заместительную терапию левотироксином в дозе 125 мкг. Менопауза с 50 лет (с 2005 г.). В 2013 г. проведена правосторонняя мастэктомия, лучевая терапия с последующей терапией ингибитором ароматазы – анастрозолом по поводу рака молочной железы (Т2, N1, M0). В январе 2014 г. произошел перелом левой лучевой кости при низком уровне травмы. По данным обследования в марте 2014 г. в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России: Са – 2.31 ммоль/л (2,15–2,55) 25ОНD – 17,1 нг/мл (30–60), креатинин – 55 мкмоль/л, ТТГ 0,009 мЕД/л (0,35–4,0), св. Т4 16 пмоль/л, тиреоглобулин 0,1 нг/мл, СТх – 0,74 нг/мл (норма до 0,63), Са в суточной моче 3,69 ммоль/сутки (2,5–7,5). Денситометрия: МПК в L1–L4 -3,2 SD, в шейке бедра -1,9 SD, в лучевой кости -2,9 SD по Т-критерию. Снижения роста нет. На боковых рентгенограммах позвоночника – снижения высоты тел позвонков нет.

Определены следующие факторы риска ОП и переломов: низкая масса тела, низкое потребление кальция в течение жизни, супрессивная терапия левотироксином, лечение ингибиторами ароматазы эстроген-чувствительного рака молочной железы

Установлен диагноз: «Послеоперационный гипотиреоз после тиреоидэктомии и радиойодтерапии по поводу папиллярного рака щитовидной железы. Состояние после правосторонней мастэктомии и лучевой терапии по поводу эстроген-чувствительного рака, терапия ингибиторами ароматазы. Остеопороз смешанного генеза, с максимальным снижением МПК в позвонках до -3,2 SD по Т-критерию и низкотравматичным переломом левой лучевой кости в 2014 г.; дефицит витамина D».

С марта 2014 г пациентке уменьшена доза левотироксина до 88 мкг в день, назначен ДМБ 1 раз в 6 месяцев (к сентябрю 2017 г. сделано 6 инъекций), 1000 мг кальция ежедневно, колекальциферол 50000 МЕ 1 раз в неделю в течение 6 недель, а затем 15000 МЕ 1 раз в неделю. При обследовании в мае 2017 г.: Са 2,42 ммоль/л, креатинин 67 мкмоль/л, 25ОНD 34,8 нг/мл, СТх 0,06 нг/мл, ТТГ 0,9 мЕД/л, св. Т4 15,3 пмоль/л, ПТГ 36,5 пг/мл, Са в суточной моче 6,6 ммоль/сутки. Денситометрия: динамика МПК за 3 года в L1–L4 с -3,2 SD до -2,6 SD, в шейке бедра с -1,9 SD до -1,6 SD, в правой лучевой кости с -2,9 SD до -2,7 SD по Т-критерию (табл. 3). Принято решение о продолжении терапии ДМБ до отмены ингибиторов ароматазы и до повышения МПК в позвонках до уровня остеопении. На фоне лечения левотироксином в дозе 88 мкг ежедневно и колекальциферолом 15000 МЕ в неделю достигнуты необходимые целевые показатели ТТГ и 25ОНD.

Таблица 3. Динамика показателей обмена кальция, маркера костного метаболизма, прироста МПК у пациентки А.

Особенностью данного случая является наличие ОП смешанного генеза – постменопаузальный и ятрогенный (вследствие супрессивной терапии левотироксином и лечения ингибиторами ароматазы) у женщины в 58 лет с множественными факторами риска ОП и переломов.

В течение ряда десятилетий тамоксифен являлся основным препаратом в терапии эстроген-чувствительного рака молочной железы [14]. Ингибиторы ароматазы показали большую эффективность в предотвращении рецидивов опухоли [15], они всё чаще включаются в стандартные схемы лечения рака молочной железы [16, 17], однако лечение этими препаратами сопровождается повышением интенсивности ремоделирования кости, что ведёт к снижению МПК и увеличению частоты переломов [18]. Клиническими исследованиями доказана эффективность ДМБ в профилактике снижения МПК и переломов у этой когорты пациентов [19, 20], и в показаниях к применению ДМБ обозначены пациентки, получающие терапию ингибиторами ароматазы. В связи с вышеизложенным, нашей пациентке с ОП была показана антирезорбтивная терапия, в частности ДМБ. Результат трехлетнего наблюдения показал терапевтическую эффективность.

Представленные клинические случаи демонстрируют эффективность и безопасность применения деносумаба при тяжелом постменопаузальном ОП при неэффективности бисфосфонатов; при ОП смешанного генеза на фоне супрессивной терапии левотироксином и ингибиторами ароматазы; при остеопорозе на фоне первичного гиперпаратиреоза, где ДМБ демонстрирует также свойство умеренного снижения гиперкальциемии. Во всех представленных случаях не было отмечено побочных эффектов лечения.

ДМБ – таргетный препарат для лечения остеопороза, применяющийся при постменопаузальном ОП, ОП у женщин, получающий лечение ингибиторами ароматазы, и у мужчин, получающих андроген-депривационную терапию. ДМБ обладает слабым гипокальциемическим действием и мощным антирезорбтивным эффектом и может применяться у женщин с постменопаузальным и у мужчин с сенильным ОП на фоне первичного гиперпаратиреоза [21]. ДМБ обладает доказанной эффективностью и хорошим профилем безопасности при длительном наблюдении за пациентами.

Согласие пациента. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Остеопороз и остеопатии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.