Несовершенный остеогенез (НО) - это наследственное заболевание соединительной ткани, в подавляющем большинстве случаев вызванное мутациями в генах COL1A1 и COL1A2, ответственных за синтез коллагена 1 типа [1-4]. Включая классические I-IV типы НО по D.Sillence [5], в настоящее время известно 15 типов заболевания [6]. Клинически НО характеризуется повышенной хрупкостью скелета со склонностью к низкотравматичным переломам, также у пациентов с несовершенным остеогенезом отмечается гипермобильность суставов, сине-голубые склеры, нарушение формирования зубов и преждевременная потерю слуха [7]. Согласно статистическим данным в США и Канаде, заболеваемость НО составляет 1:10000-20000 случаев [8, 9].

Наиболее распространен I тип НО, который отличается мягким течением с прекращением переломов костей после полового созревания в виду завершения оссификации. При взрослении минеральная плотность кости (МПК) у таких пациентов становится сопоставимой с МПК здорового населения, а средняя продолжительность жизни незначительно ниже из-за риска фатальных переломов костей в детском возрасте [10]. II тип НО представляет собой летальную перинатальную форму заболевания, для которой характерны переломы основания черепа, позвонков и длинных трубчатых костей, а также очень маленький объем грудной клетки. Такие больные умирают в течение первого года жизни из-за легочной недостаточности или кровоизлияния в мозг [11].

III тип НО отличается наиболее тяжелым течением среди нелетальных форм заболевания, так как прогрессирующее течение сопровождается развитием множественных переломов и выраженных деформаций скелета. Средняя продолжительность жизни пациентов с III типом НО в целом значительно ниже общепопуляционной и составляет около 30 лет [11]. При IV типе НО тяжесть клинической симптоматики может различаться: от более легкой (как при I типе), до тяжелой (напоминает III тип). Продолжительность жизни при легком течении обычно не отличается от общепопуляционной, а при тяжелом – несколько ниже общепопуляционной [10].

Впервые пациент И. обратился в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в ноябре 2014 года в возрасте 36 лет с жалобами на периодические боли в спине, частые атравматичные переломы (до 10 в год), частичную потерю слуха.

При осмотре обращал на себя внимание внешний вид пациента: диспропорциональная низкорослость с резким укорочением и деформацией верхних и нижних конечностей во всех отделах, выраженный кифосколиоз с отклонением влево в грудном и вправо в поясничном отделах, бочкообразная грудная клетка, укорочение шейного отдела позвоночника, макроцефалия, опаловый цвет эмали зубов. Рост 110 см, вес 55 кг, ИМТ 45 кг/м2, абдоминальный тип ожирения. Из-за выраженной деформации и укорочения конечностей пациент передвигался исключительно с помощью кресла-каталки с автоматизированным управлением, а для выполнения повседневных действий ему была необходима помощь ухаживающего лица.

При сборе анамнеза стало известно, что НО заподозрен при рождении, с младенчества пациент развивался диспропорционально с постепенным формированием кифосколиоза и укорочением конечностей относительно туловища, в связи с чем самостоятельно никогда не ходил. С детства отмечал частичную потерю слуха, которая прогрессировала по мере взросления - в 28 лет развилась двусторонняя сенсоневральная тугоухость, в связи с чем был установлен слуховой аппарат. Проблемы с зубами также появились в детстве: опаловый цвет эмали, крошение зубов. С раннего детского возраста переломы костей происходили регулярно, с частотой 10-12 раз в год, при минимальном физическом воздействии. При этом, субъективно пациент ощущал «щелчок» в месте перелома, сопровождавшийся болевым синдромом, возникновением отечности и гематомы.

Пациент неоднократно проходил обследование состояния костно-мышечной системы в различных медицинских учреждениях, однако от рекомендованного лечения бисфосфонатами (БФ) отказывался на протяжении нескольких лет по личным убеждениям.

При госпитализации в ФГБУ ЭНЦ в 2014 году выявлено выраженное снижение МПК в поясничных позвонках (в L1-L4 -4,2SD, максимально в L4 до -6,9SD по Z-критерию). Для оценки количества и тяжести переломов, состояния позвоночника и грудной клетки проведена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) скелета. По результатам исследования выявлены множественные переломы тел позвонков с резко выраженным S-образным право-левосторонним сколиозом, укорочение длинных трубчатых костей, деформация костей таза и бедренных костей, вальгусная деформация коленных суставов (рис. 1). Признаки остеомаляции, вероятнее всего, обусловлены дефицитом витамина D при нормальных показателях фосфорно-кальциевого обмена (табл. 1). Костных мозолей на трубчатых костях, как подтверждения переломов, не выявлено, что объясняется высокой порозностью скелета и трудностями лучевой диагностики.

Рис. 1. Мультиспиральная компьютерная томография пациента И

Таблица 1. Показатели фосфорно-кальциевого обмена пациента И.

Учитывая деформацию грудной клетки, вынужденную иммобилизацию пациента, а также хронический бронхит в анамнезе, проведено обследование сердечно-сосудистой системы. Согласно эхокардиографическому исследованию, фракция выброса левого желудочка 57%, миокард желудочков не утолщен, камеры сердца не расширены, зон асинергии миокарда нет, признаки нарушения диастолической функции желудочков и начальной легочной гипертензии. При осмотре кардиологом артериальное давление ввиду выраженного укорочения конечностей измерить не представлялось возможным, однако отсутствие гипертрофии левого желудочка позволило сделать вывод о целевых цифрах артериального давления. Синусовый ритм на ЭКГ и умеренная легочная гипертензия согласно результатам ЭхоКГ указывали на отсутствие значимой кардиологической патологии.

Прогрессирующая деформация скелета, переломы костей, начиная с детского возраста, выраженный кифосколиоз, бочкообразная грудная клетка, нарушение оссификации и роста костей в длину, а также формирования зубов, потеря слуха во взрослом возрасте - характерны для НО III типа. Диагноз НО III типа был подтвержден генетически в декабре 2014 года, когда была найдена гетерозиготная мутация c.2260G>Т в гене COL1A2. Другая выявленная гетерозиготная мутация c.2096G>C в гене LEPRE1 (ген ассоциирован с НО VIII типа) вероятнее всего доброкачественная.

Для повышения МПК, снижения выраженности болевого синдрома в позвоночнике и возможного уменьшения риска новых переломов пациенту рекомендовано лечение золедроновой кислотой 5,0 мг в сочетании с препаратами кальция после восполнения тяжелого дефицита витамина D.

При повторной госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» через 2 года (в ноябре 2016 г) отмечено ухудшение состояния пациента по сравнению с 2014 годом: появился приступообразный малопродуктивный кашель с мокротой; при осмотре выявлена пупочная грыжа диаметром 8 см. При беседе с пациентом выяснилось, что рекомендованное лечение золедроновой кислотой 5,0 мг и препаратами кальция не получал, принимал только колекальциферол в профилактической дозе. По результатам МСКТ отмечено прогрессирование деформации позвоночного столба, признаки множественных переломов ребер, ателектаз в S3 левого легкого, признаки инфильтративных изменений в S9-10 левого легкого и в нижней доле правого легкого, конфигурация сердца не изменена. На ЭКГ выявлена синусовая тахикардия с ЧСС 102 уд/мин, признаки нарушения кровоснабжения миокарда в передне-перегородочной области и в проекции верхушки левого желудочка. Малопродуктивный приступообразный кашель трактован как проявление хронического фарингита, назначена соответствующая терапия. По поводу пупочной грыжи пациент ранее проконсультирован хирургом, рекомендовано хирургическое лечение в плановом порядке.

Атравматичные переломы костей продолжали возникать ежемесячно, кроме того, усилился болевой синдром в спине, поэтому пациенту вновь предложено антирезорбтивное лечение. От инфузии золедроновой кислоты 5,0 мг пациент категорически отказался, поэтому в качестве альтернативного варианта выполнена инъекция деносумаба 60 мг подкожно. Пациент выписан, рекомендован прием карбоната кальция 1000 мг/сут, колекальциферола 10000 МЕ в неделю, повторная инъекция деносумаба 60 мг через 6 месяцев. Кроме того, учитывая изменение конфигурации и объема левого легкого, а также признаки правожелудочковой сердечной недостаточности, пациенту рекомендована консультация пульмонолога.

Однако, в данном клиническом случае антирезорбтивное лечение начато поздно, уже после развития выраженного кифосколиоза и формирования бочкообразной грудной клетки, что несомненно послужило причиной возникновения функциональной деградации внутренних органов и дальнейшего ухудшения их состояния, и привело к развитию сердечно-легочной недостаточности, от которой пациент умер спустя 6 месяцев после выписки из стационара.

Причины смерти пациентов с III типом НО и продолжительность их жизни были описаны McAllion и Peterson при анализе 38 летальных исходов. Согласно данному исследованию, наиболее часто смерть наступала в детском или подростковом возрасте вследствие респираторных, сердечно-сосудистых или посттравматических осложнений. При этом средняя продолжительность жизни пациентов с III типом НО составляла 6,2 года (от 1 года до 28 лет) [12].

В Англии проведен анализ структуры смертности при НО на основании наблюдений 743 пациентов в период с 1980 по 1993 гг. В группе пациентов с I и IV типом НО значимого снижения продолжительности жизни не выявлено, однако случаи смерти в молодом возрасте происходили чаще, чем в здоровой популяции. При НО III типа отмечалась очень высокая смертность в детском возрасте, при этом риск смерти в постпубертатном периоде также значительно превышал общепопуляционный [13].

Другое крупное популяционное исследование, в котором изучалась продолжительность жизни и причины смерти в когорте пациентов с НО, основывалось на данных Национального регистра Дании с 1977 по 2013 годы. В исследование было включено 687 пациентов с различными типами НО, а контрольную группу составили 3435 человек из числа здорового населения. Средняя продолжительность жизни в когорте пациентов с НО составила 72,4 года у мужчин (против 81,5 лет в группе контроля) и 77,4 лет у женщин (против 84,5 лет в контрольной группе). В целом статистический анализ показал, что летальность в группе НО (без учета причины смерти) была в 3 раза выше, чем в группе контроля, сопоставимой по полу и возрасту. Пациенты с НО имели более высокий риск смерти от респираторных заболеваний, болезней желудочно-кишечного тракта и травм вследствие переломов по сравнению со здоровой популяцией. Исследование данных регистра, однако, не позволило провести анализ отдельно по каждому типу НО, поэтому результаты работы являются усредненными за счет включения как мягких форм НО, так и очень тяжелых (НО II и III типа) [14].

Несмотря на различный дизайн приведенных исследований, очевидно, что продолжительность жизни у пациентов с НО III типа значительно ниже, чем при нелетальных формах заболевания и в сравнении со здоровой популяцией, что связано с развитием сердечно-легочной недостаточности в молодом возрасте и посттравматических осложнений множественных переломов.

В мировой практике так же, как и в отечественной медицине [7,15], последние десятилетия практикуется лечение пациентов с НО бисфосфонатами, начиная с детского возраста. За счет снижения резорбции костной ткани, БФ способствуют увеличению МПК, однако никак не влияют на коллагеновые волокна. Dwan K, et al. представил анализ исследований и публикаций, посвященных лечению НО [1]. По результатам данного исследования, БФ при НО действительно способствуют увеличению МПК, однако не получено убедительных данных о снижении риска переломов в данной когорте пациентов. Кроме того, согласно проведенному анализу, уменьшения клинической симптоматики (снижение болевого синдрома, увеличение длины костей, увеличение подвижности) также не наблюдается. Таким образом, вопросы эффективности и безопасности длительной терапии БФ требуют дальнейшего изучения [1].

Проводятся попытки лечения остеопороза вследствие НО препаратами с отличным от БФ механизмом действия [16]. Терипаратид стимулирует костеобразование и способствует быстрому увеличению МПК, однако его влияние на риск переломов в когорте пациентов с несовершенным остеогенезом не изучено [17-20]. Кроме того, его использование у детей вызывает опасение в связи с риском неопластического процесса. Деносумаб, моноклональное антитело к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа бета (RANKL) [21], показал свою эффективность при лечении нескольких детей с НО VI типа, тогда как в силу особенностей патогенеза лечение БФ не приводило к увеличению МПК [22, 23]. Однако в настоящее время нет данных об безопасности использования деносумаба в детском возрасте.

В идеале, терапия остеопороза при НО должна быть направлена на повышение качества кости путем улучшения структурной целостности коллагена. С этой целью проводятся исследования с использованием различных лабораторных моделей in vivo по трансплантации костного мозга и мезенхимальных стволовых клеток при данном заболевании [22-24]. В первом клиническом испытании проводилось лечение детей с НО при помощью пересадки мезенхимальных стволовых клеток, полученных из аллогенного костного мозга, от братьев и сестер - спустя 6 месяцев наблюдалось увеличение скорости роста, повышение МПК, снижение частоты переломов [25, 26]. Таким образом, современные достижения медицины открывают новые возможности лечения наследственных заболеваний скелета.

Смертность пациентов с НО выше общепопуляционной и зависит от тяжести поражения соединительной ткани. Наибольшее число летальных исходов связано с респираторными и сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые прежде всего являются следствием переломов и костных деформаций грудной клетки, а также посттравматических осложнений. Лекарственная терапия остеопороза позволяет повысить МПК, однако нет убедительных данных о влиянии на снижение риска переломов при НО. Медикаментозное воздействие на ремоделирование кости с помощью клеточной терапии может оказаться перспективным направлением в лечении НО.

Необходимо отметить важность комплексного подхода к ведению пациентов с НО с привлечением врачей различных специальностей: эндокринологов, кардиологов, пульмонологов и хирургов.

Согласие пациента. Законные представители пациента добровольно подписали форму информированного согласия на публикацию персональной медицинской информации пациента в обезличенной форме в журнале «Остеопороз и остеопатии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.