В последние десятилетия сформировалось классическое представление о первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ) как о заболевании, которое чаще выявляется у женщин в постменопаузе, в большинстве случаев в виде мягких форм. Как правило, заболевание обусловлено солитарной аденомой околощитовидной железы (ОЩЖ) и приблизительно в 90-95% случаев является спорадическим [1]. Тем не менее, в 1 из 20 случаев ПГПТ может возникать как компонент одного из наследственных синдромов, к которым относятся: синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1), 2А типа (МЭН-2А), 4 типа (МЭН-4), синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome, HPT-JT), семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (familial hypocalciuric hypercalcemia, FHH) и семейный изолированный гиперпаратиреоз (familial isolated hyperparathyroidism, FIHP) [2].

Установление или исключение наследственной природы ПГПТ важно для пациента и его родственников первой линии родства. В случае подтверждения наследственной природы ПГПТ существует вероятность рецидива заболевания после оперативного лечения. При этом необходим регулярный пожизненный скрининг с целью раннего выявления и лечения других компонентов наследственных синдромов, а также молекулярно-генетическое обследование родственников первой линии родства для выявления бессимптомных носителей мутаций. В случае исключения наследственной природы ПГПТ возможно прогнозировать отсутствие рецидива ПГПТ после оперативного лечения в дальнейшем. Также исключается риск развития соответствующих компонентов наследственных синдромов, необходимость обследования родственников первой линии родства и риск развития заболевания у потомков [2].

Каждый наследственный синдром, в рамках которых может возникать ПГПТ, имеет свои характерные клинические особенности, которые будут рассмотрены далее в нашей статье.

Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1)

Синдром МЭН-1 (OMIM #131100) был впервые описан в 1954 году, и характеризуется сочетанным развитием опухолей ОЩЖ, аденогипофиза и островков поджелудочной железы (ПЖ) [2, 3]. Также в рамках синдрома встречаются опухоли надпочечников, нейроэндокринные опухоли (НЭО) тимуса, легких и желудочно-кишечного тракта. Неэндокринные проявления МЭН-1 включают ангиофибромы, коллагеномы, липомы, лейомиомы, менингиомы и другие опухоли [3]. Недавно рак молочной железы был описан как одно из проявлений синдрома [4]. В соответствии с международными клиническими рекомендациями от 2012 г, клинический диагноз синдрома МЭН-1 основывается на сочетании минимум двух из трех основных МЭН-1-ассоциированных эндокринных опухолей [3]. Распространенность МЭН-1 составляет 2–3 на 100 000 человек с одинаковым поражением и женщин, и мужчин [3]. МЭН-1 – это заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное герминальными мутациями в гене MEN1. Ген MEN1 был идентифицирован в 1997 г. и расположен на длинном плече хромосомы 11 (11q13) [5]. MEN1 является геном-супрессором опухолевого роста и кодирует менин – белок, состоящий из 610 аминокислотных остатков и преимущественно локализующийся в ядре. Функции менина до конца малоизучены [6].

Некоторые клинические особенности ПГПТ в рамках МЭН-1, отличающие его от спорадического ПГПТ, хорошо известны [7]. ПГПТ развивается у 75–95% пациентов с МЭН-1 и обычно является первым проявлением синдрома (около 75%) [7, 8, 9]. В целом, частота МЭН-1 при ПГПТ оценивается как 1-18% [3, 7]. Дебют ПГПТ в рамках МЭН-1 обычно приходится на возраст 20–25 лет, в отличие от спорадического ПГПТ, при котором типичный возраст дебюта – 50–55 лет [3, 7, 10]. Также отмечается одинаковое поражение женщин и мужчин (1:1 vs 3:1 при спорадическом ПГПТ) [3, 7]. Клинические проявления различны: у пациентов может быть как асимптомная гиперкальциемия, так и нефролитиаз, фиброзно-кистозная остеодистрофия, симптомы, ассоциированные с гиперкальциемией (полиурия, полидипсия), или пептические язвы. Обычно гиперкальциемия выражена умеренно, а тяжелая гиперкальциемия, приводящая к гиперкальциемическому кризу встречаются редко [3]. В отличие от спорадического ПГПТ, обусловленного в большинстве случаев солитарной аденомой ОЩЖ, ПГПТ при МЭН-1 вызван множественным поражением (гиперплазией, аденомами) ОЩЖ [3, 7]. Дооперационные визуализирующие методики (УЗИ и сцинтиграфия с технетрилом) имеют ограниченные возможности в связи с потенциальным вовлечением всех ОЩЖ в патологический процесс. Рекомендации по объему хирургического лечения противоречивы: следует ли выполнять субтотальную или тотальную паратиреоидэктомию (ПТЭ) и когда выполнять оперативное вмешательство (на ранних или более поздних стадиях заболевания). Рекомендуется проводить двустороннюю ревизию шеи (в противоположность минимально инвазивной ПТЭ при спорадическом ПГПТ), поскольку в большинстве случаев поражены все четыре ОЩЖ (множественные аденомы или гиперплазия), хотя в некоторых случаях дифференцировать их гистологически может быть сложно [3, 7]. Необходимо отметить, что злокачественное поражение ОЩЖ крайне редко, но может встречаться у пациентов с синдромом МЭН-1: в литературе описаны единичные случаи (около 12) рака ОЩЖ в рамках МЭН-1 [11, 12, 13]. При ПГПТ в рамках МЭН-1 чаще развивается рецидив после оперативного вмешательства по сравнению со спорадическим ПГПТ [7, 8, 9].

В единственной найденной нами работе, посвященной изучению особенностей течения синдрома МЭН-1 у пациентов в возрасте до 21 года, из 160 молодых пациентов с МЭН-1 ПГПТ был первым проявлением у 90 пациентов (56%), и в большинстве случаев был выявлен при биохимическом скрининге (71/90, 79%) [14]. В целом ПГПТ был выявлен у 122 (76,25%), из них у 110 (90%) – в возрасте старше 10 лет. У 21 пациента (17%) наблюдались клинические симптомы (18 (86%) – нефролитиаз, 7 (33%) утомляемость, 2 (1%) боли в костях), при этом самый ранний возраст манифестации был 8 лет (нефролитиаз). Только у 3 пациентов ПГПТ возник в возрасте до 6 лет и имел асимптомное течение [14].

В исследовании C. Eller-Vainicher и коллег определялись клинические и биохимические признаки ПГПТ, по которым можно заподозрить синдром МЭН-1, а также сравнивалась тяжесть ПГПТ в рамках МЭН-1 и спорадического ПГПТ [7]. При сравнении 469 пациентов со спорадическим ПГПТ и 64 пациентов с ПГПТ в рамках МЭН-1 было показано, что у пациентов с МЭН-1 были более низкие показатели Z-критерия в позвонках и шейке бедра, а также более низкие показатели уровня сывороточного фосфора и паратгормона (ПТГ). При исследовании только пробандов, МЭН-1 был ассоциирован с показателями уровня ПТГ в пределах референсных значений и более молодым возрастом. Сочетание показателей ПТГ в пределах нормальных значений с возрастом менее 50 лет имело сильную ассоциацию с наличием синдрома МЭН-1. В заключении авторы делают вывод, что пациенты с ПГПТ в рамках МЭН-1 имеют более тяжелое поражение костей, но одинаковое поражение почек, несмотря на более мягкие биохимические показатели в сравнении с пациентами со спорадическим ПГПТ [7].

В работе D.M. Lourenço Jr и коллег была обследована группа из 36 пациентов с ПГПТ из 8 неродственных семей с МЭН-1 [9]. При этом пациенты были разделены на две группы в соответствии с возрастом – моложе 50 лет (21 человек) и старше 50 лет (15 человек). Было показано, что поражения костей и почек (нефролитиаз) при МЭН-1-ассоциированном ПГПТ возникают раньше, чаще, являются более выраженными и прогрессирующими, по сравнению со спорадическим ПГПТ. Уровни ПТГ и кальция крови при МЭН-1-ассоциированном ПГПТ были умеренно повышены, несмотря на, в целом, большой процент выявленной деминерализации костей (77,8%). В подгруппе молодых пациентов (<50 лет) чаще встречалась деминерализация в дистальной 1/3 лучевой кости, и она была более выраженной. В группе пациентов старше 50 лет была выше частота деминерализации костей во всех зонах. Нефролитиаз возникал раньше (<30 лет), чаще (75%) и был ассоциирован с сопутствующими почечными осложнениями (50%) и почечной недостаточностью в группе пациентов старшего возраста (33%). Примечательно, что на момент диагностики ПГПТ 27/36 (75%) имели манифестную форму заболевания (нефролитиаз). Девять из 36 (9%) пациентов не имели симптомов, однако у 2 развился нефролитиаз спустя 6 и 36 месяцев после диагностики ПГПТ, соответственно. 8 из 9 асимптомных пациентов были моложе 30 лет, и все 9 были статистически достоверно моложе симптомных пациентов. Авторы делают вывод, что асимптомная фаза при МЭН-1-ассоциированном ПГПТ длится относительно недолго, поскольку 60% пациентов моложе 30 лет имели симптомы ПГПТ (нефролитиаз). Механизмы, лежащие в основе большей предрасположенности к нефролитиазу при МЭН-1-ассоциированном ПГПТ по сравнению со спорадическим ПГПТ остаются неясными [9].

По данным пилотного эпидемиологического исследования в России, распространенность синдрома МЭН-1 среди пациентов с ПГПТ составила 6,6%, и была значительно больше среди пациентов с рецидивом ПГПТ (21,6%) [15]. Течение ПГПТ и нарушения фосфорно-кальциевого обмена при МЭН-1 не зависят от того, являлся ли ПГПТ первым компонентом МЭН-1 или был выявлен при скрининге среди пациентов с опухолями эндокринных желез. У пациентов с МЭН-1 в сравнении с пациентами со спорадическим ПГПТ значимо меньше возраст дебюта заболевания и уровень ПТГ, чаще свойственно множественное поражение ОЩЖ и малосимптомное течение ПГПТ, особенно в возрасте до 30 лет. Пациенты с возрастом дебюта ПГПТ до 40 лет в сочетании с умеренным повышением уровня ПТГ (не более 2,5 раз выше верхней границы референсного диапазона) имеют большую вероятность наличия у них ПГПТ в рамках МЭН-1 (в 12,5 раз) вне зависимости от пола и клинических проявлений ПГПТ (специфичность 97%, прогностическая ценность — 66,7%) [15].

В международных рекомендациях по синдрому МЭН-1 от 2012 г. приведены следующие показания к анализу гена MEN1: пациент с двумя и более основными МЭН-1-ассоциированными опухолями (опухоли ОЩЖ, аденомы гипофиза, НЭО ПЖ); родственники первой линии родства известных носителей мутаций в гене MEN1; у пациентов, подозрительных на наличие синдрома МЭН-1 (например, у лиц с опухолями ОЩЖ, возникшими до 30 лет; одновременное поражение нескольких ОЩЖ, гастриномы или множественные НЭО ПЖ независимо от возраста; у пациентов с двумя и более МЭН-1-ассоциированными опухолями, но не из классической триады, например при сочетании ПГПТ и опухоли надпочечника) [3].

Синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН-2А)

Синдром МЭН-2А (OMIM#171400) является клиническим вариантом синдрома МЭН-2, проявляется медуллярным раком щитовидной железы (100%), феохромоцитомой (50%), ПГПТ (20–30%), и обусловлен герминальными мутациями в гене RET [2]. Примечательно, что при синдроме МЭН-2А в подавляющем большинстве случаев ПГПТ не бывает первым проявлением синдрома, а выявляется либо во время операции по поводу медуллярного рака щитовидной железы, либо спустя годы после операции по поводу медуллярного рака. Средний возраст на момент диагностики составляет 38 лет [2, 16]. Нами было найдено описание единичного клинического случая девочки 5 лет из семьи с МЭН-2А, у которой перед проведением профилактической тиреоидэктомии (в отсутствие патологии щитовидной железы) был диагностирован ПГПТ [17]. Обычно ПГПТ при МЭН-2А обусловлен солитарной аденомой ОЩЖ, хотя может встречаться и гиперплазия нескольких ОЩЖ [16].

Синдром множественных эндокринных неоплазий 4 типа (МЭН-4)

Синдром МЭН-4 (OMIM #610755) был впервые описан в 2002 г. A. Fritz и коллегами как «МЭН-подобное» аутосомно-рецессивное заболевание у крыс [18]. В течение первого года жизни у животных развивались двусторонние феохромоцитомы, множественные параганглиомы, медуллярный рак щитовидной железы, двусторонняя гиперплазия ОЩЖ, аденомы гипофиза, при отсутствии мутаций в генах RET и MEN1 [18]. В 2006 г. N. Pellegata с коллегами выявили мутацию в гене CDKN1B, кодирующем ингибитор клеточного цикла р27, у крыс с «МЭН-подобным» фенотипом (развитие опухолей, характерных как для МЭН-1, так и для МЭН-2) [19]. Первым доказанным случаем заболевания у человека, которое в последующем было названо МЭН-4, стала семья из Германии с семейными аденомами гипофиза, ПГПТ, ангио­мио­ли­по­мой почки и раком яичек среди различных членов семьи. Генетическое исследование показало наличие нонсенс-мутации в гене CDKN1B в отсутствие мутаций в гене MEN1 [19]. Вскоре после этого, герминальная гетерозиготная мутация со сдвигом рамки считывания в гене CDKN1B была описана в другом «МЭН-1-подобном» случае, негативном по мутации в гене MEN1: женщина из Голландии с мелкоклеточной карциномой шейки матки, АКТГ-продуцирующей аденомой гипофиза и гиперпаратиреозом [20]. Ген CDKN1B расположен на коротком плече 12 хромосомы (12р13) и кодирует повсеместно экспрессирующийся белок р27 (Kip1), состоящий из 198 аминокислотных остатков. Он принадлежит, совместно с р21 и р57, к семейству циклин-зависимых ингибиторов киназ (KIP/CIP), регулирующих переход клеточного цикла из фазы G1 в S фазу. Менин и RET также являются компонентами р27-зависимого пути, который регулирует тканеспецифическую клеточную пролиферацию. К 2013 г было описано 12 случаев герминальных мутаций в гене CDKN1B [21], в дальнейшем было описано еще несколько случаев [22, 23]. С учетом небольшого количества выявленных пациентов, описать фенотип МЭН-4 сложно. Возраст манифестации клинических проявлений обычно на 20 лет позже, чем при МЭН-1 (36–79 лет), чаще около 50–60 лет. ПГПТ имеет высокую пенетрантность (81%) и часто бывает первым клиническим проявлением. В большинстве случаев поражаются несколько ОЩЖ. Аденомы гипофиза являются вторым по частоте клиническим проявлением (46%) [21]. Другие опухоли включают карциноиды бронхов, энтеропанкреатические НЭО, рак яичек, опухоли надпочечников, ангиомиолипомы почек [24]. Диагноз МЭН-4 может быть заподозрен у пациентов с фенотипом МЭН-1 в отсутствие мутаций в гене MEN1 (фенокопий МЭН-1).

Синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome, HPT-JT) (OMIM #145001) является редким заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования [25]. Синдром характеризуется развитием ПГПТ, оссифицирующих фибром нижней и/или верхней челюсти, опухолями матки и, реже, поражением почек [24, 26]. Истинная распространенность синдрома HPT-JT до сих пор неизвестна. К 2015 г было описано менее 300 случаев заболевания из приблизительно 100 семей [24]. Несмотря на название синдрома, опухоли челюсти встречаются лишь в 30–40% случаев [26]. Оссифицирующие фибромы являются доброкачественными, но могут нарушать нормальное расположение зубов и приводить к косметическим дефектам. Опухоли иногда могут быть двусторонними/мультифокальными и могут рецидивировать или продолжать расти при отсутствии хирургического лечения. Указанные опухоли следует дифференцировать от бурых опухолей при агрессивно протекающем ПГПТ, рост которых останавливается и обычно наблюдается их регрессия после наступления ремиссии ПГПТ [27, 28]. Опухоли матки (лейомиомы, гиперплазия эндометрия, аденосаркомы, аденофибромы, множественные аденоматозные полипы) встречаются у 57,3% больных женщин [24]. Поражение почек (гамартомы, поликистоз почек, опухоли Вильмса, аденокарциномы) встречается в 13,3% случаев HPT-JT [24]. Также сообщалось о выявлении аденокарциномы ПЖ, смешанных герминогенных опухолей яичка, рака щитовидной железы и толстой кишки, но данные о том, что их частота выше при HPT-JT по сравнению с общей популяцией, отсутствуют [26].

HPT-JT обусловлен герминальными мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста CDC73 (cell division cycle protein 73 homolog), расположенном на длинном плече 1 хромосомы (1q31.2), идентифицированном в 2002 г. и ранее обозначавшимся как HRPT2 [29]. Ген кодирует белок парафибромин, состоящий из 531 аминокислотного остатка [29]. Парафибромин является одной из пяти субъединиц ассоциированного с полимеразой комплекса 1 (polymerase-associated complex 1, PAF1) – ключевого регулирующего транскрипцию комплекса, который взаимодействует непосредственно с РНК-полимеразой II [30]. До сих пор не было выявлено корреляций генотип-фенотип для мутаций в CDC73.

ПГПТ является основным проявлением HPT-JT и выявляется приблизительно в 95% случаев [26]. Частота ПГПТ увеличивается с возрастом, и хотя обычно ПГПТ манифестирует в раннем молодом возрасте (самый ранний описанный возраст дебюта ПГПТ – 7 лет [31], самый ранний описанный возраст при карциноме ОЩЖ – 20 лет [32]), дебют ПГПТ может быть и на шестом десятке жизни [33]. ПГПТ может протекать мягко, однако в случае карциномы ОЩЖ течение может быть тяжелым, с гиперкальциемическими кризами. ПГПТ в рамках HPT-JT обычно вызван единичной доброкачественной аденомой ОЩЖ, кистозной или с атипичными гистологическими характеристиками [24]. В отличие от других наследственных вариантов ПГПТ, карцинома ОЩЖ в рамках HPT-JT встречается в 10–21,6% случаев [24, 26]. Мультигландулярное поражение встречается редко при первичной операции (20% случаев), вторая аденома ОЩЖ может возникнуть метахронно, спустя годы или десятилетия после возникновения первичной опухоли (23,9% случаев) [24].

Оптимальный хирургический подход при ПГПТ в рамках HPT-JT пока не разработан. Ранее рядом авторов предлагалось проведение двусторонней ревизии шеи и субтотальной ПТЭ или тотальной ПТЭ с или без аутотрансплантации, в связи с риском мультигландулярного поражения и злокачественности [24]. Однако аутотрансплантация может быть ассоциирована с диссеминацией раковых клеток. В последнее время чаще предлагается селективная ПТЭ при поражении одной ОЩЖ и отсутствии подозрения на злокачественность. Такая стратегия обеспечивает меньший риск развития гипопаратиреоза [24, 34]. В случае подозрения на рак ОЩЖ (большие образования ОЩЖ с инфильтративным ростом, крайне высокие показатели кальция и ПТГ) предпочтительно выполнение резекции единым блоком с удалением ипсилатеральной половины щитовидной железы, прилежащих мягких тканей и ипсилатеральной ОЩЖ с целью предотвращения повреждения опухоли и риска диссеминации [24].

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия 1, 2, 3 типов

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (familial hypocalciuric hypercalcemia, FHH), впервые описанная в 1972 году, является редким заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования [35]. Диагноз FHH можно заподозрить при сочетании гиперкальциемии и нормального или несколько повышенного уровня ПТГ и относительной гипокальциурии. Концепция относительной гипокальциурии при FHH заключается в сниженной экскреции кальция с мочой при сочетании с высоким уровнем кальция крови, что свидетельствует об отсутствии гиперкальциурического ответа на гиперкальциемию [2]. Поскольку экскреция кальция с мочой за определённый интервал времени значительно зависит от скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и продолжительности времени сбора мочи, общая экскреция кальция не является ценным показателем для дифференциальной диагностики случаев FHH от типичного ПГПТ. Поэтому с целью дифференциальной диагностики ПГПТ и FHH используется расчет отношения почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина (UCCR), который при FHH составляет менее 0,01 (формула для расчета CaCl/CrCl = [Cau x Crs]/[Cru x Cas], где CaCl – клиренс кальция, CrCl – клиренс креатинина, Cau – концентрация кальция в моче (ммоль/л), Crs – концентрация креатинина в сыворотке крови (мкмоль/л), Cru – концентрация креатинина в моче (мкмоль/л), Cas – концентрация кальция в сыворотке крови (ммоль/л)) [2, 24]. Для ПГПТ индекс UCCR обычно составляет более 0,02, однако в исследовании S.E. Christensen и коллег было продемонстрировано, что отрезная точка UCCR менее 0,01 без исследования гена CASR выявит только 65% пациентов с FHH и неверно классифицирует 4% пациентов с ПГПТ как имеющих FHH. Показатель UCCR в пределах 0,01–0,02 имеют 33% пациентов с ПГПТ, и 35% с FHH имеют UCCR ≥ 0,01 [36].

У пациентов с FHH симптоматика обычно слабо выражена или отсутствует, и гиперкальциемия чаще выявляется случайно. Гораздо реже, чем при классическом ПГПТ, могут встречаться быстрая утомляемость, слабость и полидипсия, нефролитиаз. На рентгенограммах костей и рентгеновской денситометрии патологии обычно не выявляют. При FHH могут встречаться хондрокальциноз и преждевременная кальцификация сосудов, обычно не проявляющие себя клинически. Гиперкальциемия имеет 100% пенетрантность во всех возрастных группах [2, 24]. Субтотальная ПТЭ при FHH приводит лишь к транзиторному снижению уровня кальция сыворотки крови, с последующей персистенцией гиперкальциемии спустя несколько дней после операции, поскольку ПТЭ не позволяет скорректировать патологию кальций-зависимого порога секреции ПТГ. Из-за обычно доброкачественного течения заболевания и отсутствия ответа на субтотальную ПТЭ, только небольшое количество пациентов следует подвергать ПТЭ. В редких случаях, таких как рецидивирующий панкреатит, очень высокий уровень ПТГ, или очень высокий уровень кальция (постоянно выше 3,5 ммоль/л) может быть показана субтотальная ПТЭ или даже тотальная ПТЭ [2].

В настоящее время выделяют три типа FHH, обусловленных, соответственно: инактивирующими мутациями в гене кальций-чувствительного рецептора (CASR) (3q21.1) – FHH 1 типа (OMIM #145980), мутациями в гене GNA11 (19p13.3), кодирующем Gα11 – FHH 2 типа (OMIM #145981) [37], мутациями в гене AP2S1 (19q13.2–q13.3), кодирующем σ-2 субъединицу адаптор-связанного белкового комплекса 2 (adaptor-related protein complex 2, σ-2 subunit) – FHH 3 типа (OMIM #600740) [38]. Большинство случаев FHH обусловлено гетерозиготными инактивирующими мутациями в гене CASR. Кроме того, инактивирующие гомозиготные мутации в CASR приводят также к развитию неонатального тяжелого гиперпаратиреоза и аутосомно-доминантного мягкого гиперпаратиреоза [2]. Около 30% пробандов и семей с FHH не имеют мутаций в гене CASR, при этом у части из них выявляются мутации в генах AP2S1 и GNA11, но у некоторых мутации не обнаруживаются [39].

Неонатальный тяжелый гиперпаратиреоз (neonatal severe hyperparathyroidism, NSHPT)

NSHPT, описанный как единичный случай в 1947 г. и у двух членов одной семьи в 1964 г., является чрезвычайно редким заболеванием новорожденных (OMIM #239200) с жизнеугрожающей, тяжелой гиперкальциемией, очень высоким уровнем ПТГ, переломами ребер, гипотонией, респираторным дистресс-синдромом, и значительным увеличением всех ОЩЖ [40]. ПГПТ выявляется при рождении или в течение шести первых месяцев жизни и является причиной тяжелой симптоматической гиперкальциемии, деминерализации костей и задержки в развитии. Ранняя диагностика очень важна, поскольку при отсутствии лечения NSHPT может приводить к тяжелым расстройствам развития нервной системы. NSHPT обусловлен инактивирующими гомозиготными или компаунд-гетерозиготными мутациями в гене CASR [2]. Диагноз основан на клинических проявлениях и/или наличии FHH у родственников первой линии родства. Методом выбора в лечении является экстренная тотальная ПТЭ [2, 24].

Аутосомно-доминантный мягкий гиперпаратиреоз (autosomal dominant moderate (mild) hyperparathyroidism, ADMH)

ADMH (OMIM #601199) является редким синдромом, описанным T. Carling с коллегами в 2000 году в большой семье из Швеции: у 20 членов семьи были фенотипы FHH и FIHP, гиперкальциемия и гиперкальциурия, несоответственно высокий уровень ПТГ, а так же нефролитиаз у части пациентов. Генетическое исследование данных членов семьи показало атипичную герминальную инактивирующую мутацию в интрацитоплазматическом домене кальций-чувствительного рецептора (F881L) [41]. Методом выбора в лечении является хирургический, поскольку было показано, что после субтотальной или тотальной ПТЭ наблюдалась регрессия гиперкальциемии [42].

Семейный изолированный гиперпаратиреоз

FIHP (OMIM #145000) является редким заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующимся развитием опухолей одной или нескольких ОЩЖ и отсутствием других опухолей эндокринных и неэндокринных органов. FIHP диагностируют в семьях с ПГПТ как единственной эндокринопатией, в отсутствие специфических проявлений других синдромов (МЭН-1, HPT-JT, FHH) [2]. К 2013 г. было описано более 100 семей с FIHP, и у большинства из них генетическая причина остается неизвестной [2, 43]. Иногда FIHP может представлять собой неполный вариант других синдромов (МЭН-1, HPT-JT, FHH). В некоторых семьях с FIHP были выявлены герминальные мутации в генах MEN1 (20-23%) [44, 45, 46], CASR (14–18%) [43, 46] и CDC73 (0–33%) [26, 46]. Лечение FIHP хирургическое, однако оптимальная тактика не разработана. В случае солитарного поражения ОЩЖ возможно проведение ПТЭ. В случае мультигландулярного поражения рекомендовано проведение субтотальной ПТЭ. При выявлении мутаций в генах MEN1 или CDC73показано лечение как при соответствующих синдромах [24].

В 2016 г опубликована работа по секвенированию экзома в 8 семьях с FIHP, и в трех из них были выявлены три редких миссенс варианта в гене GCM2, кодирующем транскрипционный фактор, необходимый для развития околощитовидных желез [47]. Авторы предполагают, что GCM2 является протоонкогеном для ОЩЖ, и что активирующие мутации в GCM2 могут приводить к развитию FIHP [47].

В настоящее время известно шесть наследственных синдромов, в рамках которых возникает ПГПТ. Наследственный ПГПТ обычно возникает в более молодом возрасте по сравнению со спорадическим ПГПТ, встречается одинаково часто у мужчин и женщин. Верификация наследственной природы ПГПТ возможна с помощью молекулярно-генетических исследований, однако в ряде наследственных случаев (например, при FIHP), генетическая причина развития ПГПТ остается неизвестной. Точное установление диагноза спорадической или наследственной формы ПГПТ определяет объем хирургического вмешательства, тактику дальнейшего наблюдения и лечения, и необходимость обследования и лечения родственников первой линии родства.

Конфликт интересов. Обзор является частью диссертационной работы Мамедовой Е.О. Остальные авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи проведены на личные средства авторского коллектива.