Атипичный перелом бедренной кости на фоне лечения бисфосфонатами пациентки с постменопаузным остеопорозом

АКТУАЛЬНОСТЬ

Остеопороз является системным заболеванием скелета, характеризующимся снижением костной массы и нарушением ее качества (микроархитектоники), что приводит к повышенной хрупкости костей, проявляющейся переломами даже при незначительной травме. Наиболее типичными для остеопороза являются компрессионные переломы тел позвонков, переломы проксимального отдела бедренной кости (шейки и вертельной области), а также проксимального отдела плечевой кости и дистального отдела костей предплечья [1, 2].

Для фармакотерапии остеопороза во всем мире наиболее часто назначаются антирезорбтивные костные препараты из группы бисфосфонатов (БФ), применяющиеся в клинической практике уже около 50 лет. Их эффективность в отношении повышения минеральной плотности костной ткани и предупреждения типичных остеопорозных переломов доказана множеством качественных клинических исследований [3, 4, 5, 6, 7]. Однако, начиная с 2005 года [8], в специальной литературе появляется все больше публикаций о случаях развития на фоне длительного лечения бисфосфонатами диафизарных переломов бедренной кости, локализация которых не характерна для низкоэнергетических переломов костей, связанных с остеопорозом [9, 10].

По современным представлениям к атипичным переломам бедренной кости (АПБК) относят диафизарные переломы на уровне дистальнее малого вертела и проксимальнее дистальных надмыщелков бедренной кости, развившиеся при низкоэнергетической травме или без таковой на фоне длительной (более трех лет) терапии антирезорбтивными костными препаратами, чаще всего – бисфосфонатами. При этом исключаются переломы шейки бедренной кости, большого и малого вертелов и вертельной зоны, переломы, ассоциированные с эндопротезированием крупных суставов, а также патологические переломы, связанные с первичными или метастатическими опухолями костной ткани или различными заболеваниями костей (например, болезнью Педжета или фиброзной дисплазией). Согласно специальному докладу American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), опубликованному в 2014 году, для АПБК, помимо определенной локализации, характерны также специфические «большие» и «малые» клинические критерии, представленные в таблице 1 [11]. При этом для постановки соответствующего диагноза должны присутствовать 4 из 5 «больших» критериев, а «малые» критерии также могут присутствовать у пациента, но не являются обязательными.

Таблица 1. Критерии диагноза «Атипичный перелом бедренной кости»

Следует отметить, что в отечественной научной литературе встречаются лишь единичные обзорные публикации, посвященные рассматриваемому вопросу [12, 13], в которых не содержится описаний собственных клинических случаев. Поэтому характерное клиническое наблюдение, описанное и обсужденное в настоящей статье, может представлять, по мнению авторов, интерес для специалистов различного профиля, занимающихся лечением пациентов с остеопорозом.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

У пациентки К., 1940 года рождения, проживающей в Санкт-Петербурге, в 2008 году были выявлены спонтанные компрессионные переломы тел двух позвонков (Th12 и L1) неизвестной давности. В 2012 году у нее произошел типичный для остеопороза низкоэнергетический перелом дистального метаэпифиза лучевой кости, однако специфической антиостеопоротической терапии она не получала.

В апреле 2014 года на основании данных анамнеза и результатов двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) у пациентки был диагностирован тяжелый постменопаузный остеопороз, осложненный множественными компрессионными переломами тел позвонков и низкоэнергетическим невертебральным переломом. Пациентка начала прием алендроната в комбинации с холекальциферолом (70 мг/140 мкг в неделю) и препаратами кальция (1000 мг в сутки) и продолжала лечение на протяжении 3,5 лет до сентября 2017 года. Результаты ДРА на аппарате Lunar iDXA в период приема алендроната приведены в таблице 2.

Таблица 2. Показатели минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и Т-критерия по результатам ДРА у пациентки К. в динамике в период приема алендроната

Сравнение данных ДРА в динамике показывает, что в первый год приема антиостеопоротической терапии МПКТ и Т-критерий в поясничных позвонках у пациентки К. практически не изменились, но через 3 года и 5 месяцев приема алендроната была отмечена отчетливая положительная динамика в значениях указанных показателей. При этом в сентябре 2017 года по данным лабораторных тестов уровни ионизированного кальция и фосфора в крови пациентки определялись в пределах референсных значений, а уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) (55 ед/л) также был в пределах нормы (от 30 до 117 ед/л). Поэтому ей было рекомендовано продолжать назначенную антиостеопоротическую терапию.

Однако 30 августа 2017 года пациентка споткнулась на улице и на вершине напряжения мышц почувствовала резкую боль в верхней половине правого бедра. Несмотря на выраженный болевой синдром, она самостоятельно дошла до дома. К врачу не обращалась, использовала для местного лечения различные мази с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). При этом боль тупого ноющего характера постоянно возникала при ходьбе локально в верхней половине левого бедра, а в состоянии покоя купировалась.

Через две недели в связи с сохранением болевого синдрома пациентка обратилась к хирургу в поликлинику по месту жительства, где клинически был диагностирован артроз правого тазобедренного сустава, но дополнительные исследования не проводились. Была назначена терапия пероральными НПВП и магнитотерапия (местно), но характерный болевой синдром в правом бедре сохранялся.

В ноябре 2017 года с теми же жалобами пациентка обратилась к травматологу-ортопеду в поликлинику по месту жительства. Ей была выполнена рентгенография правого тазобедренного сустава, по данным которой были выявлены признаки коксартроза 2-ой стадии. Тогда же пациентке была проведена магниторезонансная томография (МРТ) правого бедра. По результатам этого исследования было описано лишь умеренное повышение МР-сигнала в средней трети диафиза правой бедренной кости и минимальный отек мягких тканей в этой области. Однако при ретроспективной оценке (в октябре 2018 года) результатов указанного МРТ-исследования специалистом в области лучевой диагностики из РНИИТО имени Р.Р. Вредена была выявлена характерная картина незавершенного диафизарного перелома правой бедренной кости, встречающаяся при атипичных переломах на фоне длительного приема бисфосфонатов. Приводим далее соответствующие срезы МРТ (Рис. 1 а, б, в) и заключение специалиста.

Рис. 1. Показательные срезы МРТ-исследования правого бедра пациентки К. от 09.11.2017 г.

Примечание:

а) локальное утолщение кортикального слоя правой бедренной кости за счет частично ассимилированных эндостальных наслоений;

б) прерывание контура кортикального слоя бедренной кости в центе описываех изменений с наличием неполного по поперечнику щелевидного дефекта костной структуры толщиной до 2 мм, протяженностью по ширине поперечника кости до 16,3 мм;

в) зона реактивного отека костного мозга бедренной кости шириной до 45,1 мм в месте описываемых изменений.

В средней трети диафиза правой бедренной кости по латеральной стороне отмечается локальное утолщение кортикального слоя: максимально – до 10,2 мм, шириной до 11,7 мм и на протяжении 19,3 мм за счет частично ассимилированных эндостальных наслоений (Рис. 1а). Определяется прерывание контура кортикального слоя кости в центе описанных изменений с наличием неполного по поперечнику щелевидного дефекта костной структуры толщиной до 2 мм, протяженностью по ширине поперечника кости до 16,3 мм, проявляющегося гипоинтенсивным сигналом на Т2, Т1 и PD-FS (Рис. 1б), с зоной реактивного отека костного мозга бедренной кости шириной до 45,1 мм (Рис. 1в). Целостность кортикального слоя бедренной кости на остальном протяжении сохранена. Мягкие ткани бедра без признаков патологических изменений. В визуализируемых зонах контралатерального (левого) бедра признаков патологических изменений не выявлено.

К сожалению, эти весьма характерные изменения не были замечены и описаны в ноябре 2017 года. Поэтому пациентке К. был подтвержден диагноз остеоартроза правого тазобедренного сустава 2 стадии и назначена терапия пероральными НПВП и витаминами группы В, которая не дала положительного эффекта.

Через 3 месяца после возникновения болей в области правого бедра – в декабре 2017 года пациентка во время передвижения по своей квартире внезапно почувствовала резкую боль в области правого бедра, нога, с ее слов, «подломилась», она упала и не смогла подняться. Далее она была госпитализирована в городской травматологический стационар, где на основании рентгенографии (Рис. 2) был диагностирован диафизарный перелом правой бедренной кости в средней трети типа 42A1 по классификации Ассоциации остеосинтеза. Пациентке был выполнен интрамедуллярный остеосинтез штифтом с блокированием. При этом прием алендроната был прекращен. Послеоперационный период протекал без осложнений и уже через 8 недель по данным контрольной рентгенографии перелом консолидировался (Рис. 3). Далее через 4 месяца после перелома функция правой нижней конечности была восстановлена практически в полном объеме, а болевой синдром был полностью купирован.

Рис. 2. Рентгенограмма правой нижней конечности пациентки К. в день поперечного диафизарного атипичного перелома правой бедренной кости типа 42A1 по классификации Ассоциации остеосинтеза, от 04.12.2017 года.

Рис. 3. Рентгенограмма правого бедра пациентки К. через 8 недель после интрамедуллярного остеосинтеза бедренной кости штифтом с блокированием, от 26.01.2018 года.

Во время обследования пациентки авторами статьи в октябре 2018 года на основании анализа клинических данных и результатов инструментальных исследований был ретроспективно заподозрен атипичный перелом правой бедренной кости (АПБК) на фоне продолжительного (3.5 года) систематического приема алендроната. По данным лабораторных исследований у нее была выявлена недостаточность витамина D – 23,31 нг/мл (норма 30–150 нг/мл). Однако остальные изученные показатели крови были в пределах референсных значений: общий кальций – 2,05 ммоль/л (референсный диапазон 2,02–2,6 ммоль/л), фосфор – 1,07 ммоль/л (референсный диапазон 0,87–1,45 ммоль/л), щелочная фосфатаза – 56 ед/л (референсный диапазон 30-117 ед/л). Для исключения АПБК вследствие взрослой формы гипофосфатазии пациентке был проведен контроль уровня пиридоксина сыворотки крови, который оказался в норме – 12,58 нг/мл (референсный диапазон 8,7–27,2 нг/мл).

По результатам обследования пациентке К. была рекомендована костноанаболическая терапия терипаратидом 20 мкг в день подкожно в течение года с последующим контролем денситомтерии в комбинации с препаратами кальция и витамина D (1000 мг/2000 МЕ в сутки).

ОБСУЖДЕНИЕ

Со времени первого описания Odvina CV et al., 2005 [8] атипичного перелома бедренной кости (АПБК) на фоне продолжительной терапии бисфосфонатами (БФ) прошло уже почти 15 лет, а количество научных публикаций на эту тему продолжает прогрессивно возрастать. Так, к концу 2018 года в системе PubMed было зарегистрировано уже 603 публикации по ключевым словам «атипичный перелом» и «бисфосфонаты», что говорит о несомненной актуальности обсуждаемой проблемы.

В настоящее время связь АПБК с продолжительным приемом БФ не вызывает сомнений. В отношении патогенеза этой патологии с самого начала было выдвинуто предположение о ее развитии вследствие избыточного подавления костной резорбции на фоне лечения БФ. Как известно, бисфосфонаты ингибирует активность и индуцируют апоптоз остеокластов, что тормозит резорбцию костной ткани и в целом «замораживает» костный обмен. Такое действие, с одной стороны, приводит к росту минеральной плотности костной ткани (МПКТ), но, с другой стороны, ее механическая прочность при этом может снижаться за счет сохранения скомпрометированных костных балок с наличием множества микротрещин [1, 3, 4]. Эта гипотеза подтверждается наблюдениями аналогичных атипичных переломов при гипофосфатазии у взрослых – редком генетическом заболевании, характеризующемся замедленным костным обменом [14], а также при длительном приеме другого (отличного от бисфосфонатов по механизму действия) антирезорбтивного костного препарата – деносумаба [15].

По современным данным риск развития АПБК у людей, принимающих БФ, выше в 1,7–2,7 раза, чем в общей популяции [6, 7]. В частности, такой риск составлял 1,78/100000 в год для тех, кто получает БФ менее двух лет. В той же популяции риск возрос до 38,9/100000 случаев в год на фоне приема БФ в течение 6–8 лет, и до 107,5/100000 в год у пациентов, принимавших БФ более 10 лет. Однако, следует особо отметить, что большинство авторов пишут о существенном превышении пользы от приема БФ у пациентов с остеопорозом по отношению к  риску всех известных побочных эффектов, в том числе – АПБК [3, 6, 7, 11, 16].

Необходимо также отметить, что для обсуждаемой патологии разработаны достаточно четкие диагностические критерии, представленные во введении нашей статьи, а также созданы клинические рекомендации по предупреждению АПБК и по ведению пациентов после случившихся атипичных переломов [4, 10, 11]. В частности, группа специалистов ASBMR рекомендует следующую стратегию лечения пациентов с АПБК: прервать прием бисфосфонатов (или деносумаба), обеспечить адекватный уровень потребления кальция и витамина D, а также использовать анаболическую костную терапию терипаратидом [11].

Несмотря на большое количество зарубежных научных публикаций, посвященных проблеме атипичных переломов бедренной кости на фоне длительной антирезорбтивной костной терапии, в отечественной литературе эта достаточно редкая патология описана явно недостаточно. В частности, представленное в настоящей статье описание характерного клинического случая у пациентки К., 78 лет, вероятно, является первым в нашей стране выявленным и подробно разобранным клиническим наблюдением. Поэтому многие отечественные врачи не имеют соответствующей научной и  клинической информации, что приводит к несвоевременной диагностике и определенным ошибкам в тактике лечения пациентов обсуждаемого профиля. Так, в представленном клиническом наблюдении достаточно характерные и яркие симптомы развивающегося АПБК, а также вполне однозначная картина МРТ-исследования, соответствовавшие всем пяти «большим» диагностическим критериям ASBMR (таблица 1), не были правильно интерпретированы и учтены, что привело к возникновению у пожилой пациентки диафизарного перелома бедренной кости. К счастью, качественно выполненный интрамедуллярный остеосинтез и отмена приема алендроната у пациентки К. позволили срастить перелом в обычные средние сроки и добиться практически полного восстановления функции поврежденной нижней конечности. Назначение ей анаболической костной терапии терипаратидом создает, на наш взгляд, необходимые условия для эффективного лечения тяжелого постменопаузного остеопороза и предупреждения повторных остеопорозных переломов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный и обсужденный клинический случай атипичного перелома бедренной кости у пациентки К., 78 лет, произошедший на фоне длительного (3,5 года) приема алендроната по поводу тяжелого постменопаузного остеопороза, является, на взгляд автором, достаточно ярким и поучительным примером, знакомство с которым может принести практическую пользу врачам различных специальностей в отношении диагностики, профилактики и лечения достаточно редкого, но тяжелого осложнения длительной терапии антирезорбтивными костными препаратами.

Дополнительная информация

Согласие пациента. Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в журнале «Остеопороз и остеопатии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи