Влияние дефицита витамина D на состояние зубочелюстной системы: обзорная статья

Витамин D относится к группе жирорастворимых секостероидных соединений. Его поступление в организм обеспечивается двумя путями: алиментарным (с принимаемой пищей и пищевыми добавками) и посредством эндогенного синтеза в коже под действием ультрафиолетового излучения.

Широко распространенная недостаточность витамина D во всем мире повысила интерес к данному соединению и потребовала более детального изучения его влияния на различные органы и системы человека [1][2].

Наиболее изученные и доказанные эффекты витамина и его производных — регуляция фосфорно-кальциевого обмена и костного ремоделирования. Связываясь с внутриклеточным рецептором клетки-мишени, витамин D инициирует продукцию генов, увеличивающих синтез белков, которые обеспечивают всасывание кальция и фосфора в кишечнике, транспорт ионов кальция из энтероцитов в кровь, что обеспечивает поддержание уровня кальция, необходимого для минерализации костной ткани. В почках витамин D увеличивает реабсорбцию кальция и фосфора. Также витамин D стимулирует костную резорбцию посредством активации остеокластов через активацию остеобластов.

Кроме того, обнаружение рецепторов витамина D во многих клетках и органах, например, макрофагах, моноцитах, дендритных клетках, клетках плаценты, паращитовидной железы и простаты, остеобластах, клетках гладкой мускулатуры и эпителиоцитах десневого прикрепления, способствовало открытию его «внекостных» эффектов [3][4]. Участию витамина D отводят значительную роль в развитии иммунных процессов, в формировании противовоспалительного и антимикробного компонента, в замедлении клеточной пролиферации и стимуляции дифференцировки клеток.

Вопрос влияния витамина D на челюстно-лицевую область в современной стоматологии остается малоизученным и требует проведения дальнейшей исследовательской работы.

В настоящей статье представлен обзор современной литературы о влиянии витамина D на твердые и мягкие ткани ротовой области.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Основной поиск осуществлялся в базе данных PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), Google Академия (https://scholar.google.ru/schhp?hl=ru), elibrary (https://www.elibrary.ru) с использованием комбинации ключевых слов: “дефицит витамина D”, “остеоинтеграция”, “пародонтит”, “дентальная имплантация”, “слизистая полости рта” “vitamin D deficiency”, “osseointegration”, “dental implantation”, “oral mucosa”, “periodontitis”. Временные критерии поиска — 2011–2020 гг. Соответствующая дополнительная литература была включена после ручного поиска в списках литературы включенных статей. Журналы, посвященные эндокринологии, имплантации и пародонтологии, были изучены вручную, с целью поиска статей (рис. 1).

МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА D

Существует две основные природные формы витамина D: витамин D₂ (эргокальциферол), который содержится в растительной пище (дрожжах, грибах, зерновых культурах) и поступает в организм только с продуктами питания, и витамин D₃ (холекальциферол) — животного происхождения, который содержится в рыбе, сливочном масле, молоке, яйцах и может поступать в организм как с пищей, так и путем синтеза в коже из провитамина D₃ (7-дегидрохолестерол) под действием УФ-лучей. Производные витамина D попадают в межклеточное пространство, а затем, связываясь с белками крови, — в кровеносное русло. Обе формы являются неактивными и подвергаются дальнейшему метаболизму в организме. Первоначальное гидроксилирование происходит в печени под действием 25-гидроксилазы до 25(OH)D (кальцидиола). 25(OH)D является основной циркулирующей формой витамина D. Именно этот показатель используется для количественной оценки сывороточного уровня витамина D в клинической практике, так как имеет длительный период полувыведения — до 3 нед [5]. Согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, адекватным уровнем витамина D считается показатель более 30 нг/мл (75 нмоль/л). Рекомендуемые целевые значения 25(OH)D при коррекции дефицита витамина D — 30–60 нг/мл (75–150 нмоль/л), снижение до 20 нг/мл (50 нмоль/л) рассматривается как недостаточность, а показатели ниже 20 нг/мл интерпретируются уже как дефицит витамина D [2].

Последующий этап метаболизма витамина D, катализируемый 1α-гидроксилазой, происходит главным образом в почках, в меньшей степени — в костной ткани, легких, печени, околоушных железах и кератиноцитах с образованием 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)₂D или кальцитриола), который является конечной активной формой витамина D, обуславливающей все его эффекты [5][6][7].

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ВИТАМИНА D

Механизм действия активной формы витамина D аналогичен механизму действия других стероидных гормонов и обусловлен его связыванием с ядерным рецептором [8]. 1,25(OH)₂D является высокоаффинным лигандом для рецептора витамина D (VDR), который присутствует не только в кишечнике, костной ткани и почках — ключевых органах, ответственных за состояние фосфорно-кальциевого обмена, но и более чем в 38 различных органах-мишенях [9]. Их взаимодействие приводит к образованию гормон-рецепторного комплекса, изменяющего экспрессию генов путем связывания своего специфичного домена с регуляторной нуклеотидной последовательностью ДНК [10]. Таким образом происходит активация синтеза одних белков (например, кальций-связывающего белка, остеокальцина, остеопонтина) и угнетение образования других (провоспалительных цитокинов: ИЛ-6, 8) [11][12].

В большом количестве наблюдательных работ показано наличие взаимосвязи низкого уровня витамина D с рядом различных системных заболеваний, например, сахарным диабетом, ИБС, застойной сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, аутоиммунными заболеваниями (такими как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, болезнь Крона), хронической болезнью почек и др. [13][14][15][16][17].

Регуляция витамином D фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани, а также оказание противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов, влияние на клеточную пролиферацию и дифференцировку могут существенно сказываться на состоянии полости рта [6][18][19]. В ряде работ продемонстрирована ассоциация низкого уровня витамина D с развитием и частотой рецидивов хронического афтозного стоматита, течением и ответом на лечение плоскоклеточной карциномы полости рта, тяжестью заболеваний пародонта, процессами остеоинтеграции и костного ремоделирования при дентальной имплантации и костно-пластических операциях [18][20][21][22][23][24][25][26].

СЛИЗИСТАЯ ОБОЛОЧКА РТА

Хронический рецидивирующий афтозный стоматит (ХРАС) — хроническое заболевание слизистой оболочки полости рта, проявляющееся высыпаниями одиночных болезненных эрозий округлой или овальной формы с некрозом в центре и венчиком по периферии. Этиология данного заболевания до сих пор остается неизвестной, однако нарушение регуляции иммунного ответа относят к факторам риска наряду с генетическими дефектами, местной травмой, эмоциональным стрессом и дефицитом витаминов [18][27][28].

Существенное участие витамина D в системе врожденного и приобретенного иммунитета, влияние на синтез провоспалительных цитокинов, обнаружение VDR на макрофагах, дендритных клетках, Т- и В-лимфоцитах может объяснять его потенциальную связь с патогенезом ХРАС [19][20][21].

Согласно ряду исследований [18][20][21], у пациентов с ХРАС уровень сывороточного 25(OH)D был значительно ниже, чем у здоровых людей с аналогичными возрастными и гендерными параметрами. Таким образом, Aynure Öztekin and & Coşkun Öztekin [18] рекомендуют прием витамина D в качестве поддерживающего лечения у пациентов с рецидивирующим афтозным стоматитом. Однако другое исследование, Ewa Krawiecka et al. [28], продемонстрировало отсутствие существенной разницы относительно уровня витамина D в сыворотке крови.

ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЛОСТИ РТА

Одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований области головы и шеи является плоскоклеточная карцинома полости рта, которая ежегодно насчитывает более 300 000 новых случаев во всем мире [29].

Под действием экзогенных и эндогенных факторов (курение табака, употребление алкоголя, воздействие вирусных инфекций, таких как вирус папилломы человека (ВПЧ), вирус Эпштейна–Барр, вирус гепатита С, ВИЧ) происходят молекулярные и клеточные изменения [30], которые проявляются в возникновении устойчивости к апоптозу раковых стволовых клеток, что продлевает их жизненный цикл [22][31]. Нарушение запрограммированной гибели клеток является ключевым фактором канцерогенеза плоскоклеточного рака полости рта и проявляется в выраженной устойчивости к радио- и химиотерапии, большинству стандартных противоопухолевых препаратов [31][32].

В связи с этим возник значительный интерес к изучению химиопрофилактического и терапевтического потенциала витамина D [33].

Противоопухолевая активность 1,25(OH)₂D₃ в ряде клеток обеспечивается его способностью индуцировать апоптоз, ингибировать инвазию, клеточную пролиферацию и ангиогенез опухоли [31][32][34].

В раковых клетках 1,25(OH)₂D₃ активирует ингибиторы циклинзависимых киназ (p21, p27), митогенные факторы роста (IGF-1, EGF) и способствует активации TGF-β, таким образом проявляя антипролиферативные свойства [35].

Согласно исследованию [22], более чем у 74% пациентов с плоскоклеточной карциномой полости рта обнаружено снижение уровня сывороточного витамина D по сравнению с контрольной группой, не имеющей рака в анамнезе. Положительная связь между риском возникновения плоскоклеточной карциномы и дефицитом витамина D, особенно при уровне ниже 25 нг/мл, повышает вероятность развития злокачественного новообразования в 1,65 раза [22].

Anand et al. пришли к заключению, что пациенты с плоскоклеточной карциномой полости рта, получавшие витамин D₃ в дозе 1000 МЕ в день на протяжении 3 мес, показали уменьшение побочных эффектов, связанных с химиотерапией. Отмечались снижение выраженности орального мукозита (уменьшение гиперемии, отека, изъязвлений и боли), улучшение функции глотания и повышение качества жизни по сравнению с пациентами, которые не получали витамин D₃ [32].

ОСТЕОИНТЕГРАЦИЯ

К наиболее изученным и доказанным эффектам витамина D относят поддержание фосфорно-кальциевого гомеостаза и регуляцию костного ремоделирования, которые реализуются через повышение абсорбции кальция в кишечнике, усиление реабсорбции в почечных канальцах, подавление синтеза и секреции паратиреоидного гормона, активацию остеокластов, увеличение продукции внеклеточного матрикса остеобластами и экспрессии генов остеокальцина, остеопонтина, кальбиндина и 24-гидроксилазы [36][37][38][39][40]. Исходя из этих данных, витамин D может играть существенную роль в регенерации костной ткани при дентальной имплантации и костно-пластических операциях.

Достижение долгосрочного функционирования дентальных имплантатов обеспечивается их остеоинтеграцией, которая характеризуется прямой прочной связью между костью и поверхностью имплантата при отсутствии фиброзной ткани. Данное явление зависит от многих факторов: материала, конструкции и поверхности имплантата, хирургической техники и ортопедического протокола лечения, а также качества кости и регенеративных возможностей организма [41][42].

Процесс остеоинтеграции дентальных имплантатов, состоящий из нескольких этапов, сопровождается активной остеокластической резорбцией недифференцированного костного вещества [43][44]. Формирование кости после костнопластических операций происходит через резорбцию трансплантата и замену трансплантата собственной костной тканью пациента [23]. В этих метаболических процессах остеокласты выполняют активную роль наравне с остеобластами [43].

Поскольку остеоинтеграция дентальных имплантатов зависит от способности кости к регенерации, предполагается, что образование костной ткани вокруг имплантата снижается при дефиците витамина D [39][41][45].

Fretwurst et al. [36] предоставили два клинических случая раннего отторжения имплантата у пациентов с дефицитом витамина D. В этой статье показано, что последующая установка имплантатов была успешной после приема витамина D и корректировки его уровня в сыворотке крови.

Клинический случай, продемонстрированный Bryce G., MacBeth N. [24], говорит об отсутствии интеграции спустя 5 мес после одномоментной имплантации у пациента с выраженным дефицитом витамина D, который мог способствовать отторжению дентального имплантата.

В своем исследовании Schulze–Späte et al. [23] отмечают значительную связь между повышенным уровнем сывороточного витамина D и присутствием остеокластов вокруг частиц трансплантата при аугментации, что может указывать на более выраженную метаболическую активность, которая способствует локальному ремоделированию в зоне аугментации.

Однако систематический обзор Javed et al. [39] показал, что влияние уровня витамина D на остеоинтеграцию имплантатов до сих пор остается спорным.

Mangano et al. [38, 46] в своих ретроспективных исследованиях смогли проследить тенденцию к увеличению частоты ранних отторжений имплантатов у пациентов с тяжелым дефицитом витамина D, однако доказать достоверность связи между этими фактами так и не получилось, так как статистически значимая разница не была выявлена.

Согласно исследованиям [46][47], предоперационный контроль уровня 25(OH)D в сыворотке крови и при необходимости назначение врачом витамина D за несколько недель до операции могут ускорить процесс заживления и предотвратить возникновение раннего отторжения имплантата.

Активная форма витамина D — 1,25(OH)₂ D может влиять на остеоинтеграцию и через процессы, связанные с заживлением и краевым прилеганием мягких тканей, окружающих имплантат, и способствовать снижению развития бактериальных инфекций и периимплантитов [48].

В работе Acipinar S. et al. [49] было зафиксировано значительное снижение 25(OH)D в группе с периимплантитом в сравнении с контрольной здоровой группой.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПАРОДОНТА

В современной практике врача-стоматолога достаточно остро стоит проблема хронического генерализованного пародонтита. Это связано не только с высокой распространенностью этой патологии среди населения, но и с отсутствием ожидаемого эффекта от лечения как для пациента, так для врача [50].

Достаточно часто врачи-стоматологи сталкиваются с резистентностью лечения хронического генерализованного пародонтита, уменьшением сроков стойкой ремиссии и учащением агрессивного течения пародонтита. Представленные проблемы демонстрируют необходимость более тщательного изучения компонентов патогенеза хронического генерализованного пародонтита и поиска решений комплексного лечения на основании полученных данных [50].

Пародонтит характеризуется поражением тканей, окружающих зуб, вызванным иммуновоспалительным ответом организма на бактериальную инвазию. Поскольку витамин D играет решающую роль в метаболизме костной ткани и поддержании иммунного ответа, есть основание предполагать, что его дефицит может влиять на патогенез заболевания и негативно сказываться на состоянии пародонта [51][52].

Активный метаболит витамина D — 1,25(OH)₂D₃ участвует в специфической иммунной защите и оказывает противовоспалительный эффект, воздействуя на Т- и В-лимфоциты, ингибируя выработку провоспалительных ИЛ-6 и ИЛ-8, которые участвуют в развитии острого воспаления [25][52][53][54][55].

Регуляция неспецифического иммунного ответа происходит путем стимуляции синтеза антимикробных пептидов (дефензинов и кателицидина) через рецепторы витамина D (VDR), находящиеся в моноцитах, макрофагах, нейтрофилах и дендритных клетках [3][4].

Один из дефензинов — бета-дефензин 2 проявляет антимикробную активность против патогенов полости рта, включая бактерии, ассоциированные с развитием пародонтита (Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum и Aggregatibacter actinomycetemcomitans) [25][56].

Анализ данных, представленных Bashutski J.D. et al. [51], показывает, что дефицит витамина D приводит к менее эффективным результатам (более низкий уровень прикрепления мягких тканей и изменение глубины зондирования) после операций, производимых на пародонте.

Pinto et al. [57] в своем систематическом обзоре утверждают, что связь между заболеваниями пародонта и дефицитом витамина D может быть вполне обоснована, однако большинство исследований имеют значительные ограничения, что не позволяет подтвердить наличие данной связи.

Исследования Isola et al. [26], а также Anbarcioglu E. et al. [25] показали, что пациенты с пародонтитом имели более низкие уровни витамина D в сыворотке по сравнению со здоровыми пациентами. Более того, дефицит витамина D отрицательно влиял на течение заболеваний пародонта и повышал риск возникновения агрессивного пародонтита. Поскольку это исследование подтверждает связь между низким уровнем витамина D в сыворотке крови и развитием пародонтита, по мнению авторов, оценка уровня витамина D должна быть рекомендована в начале пародонтальной терапии, так как это может уменьшить риск развития данного заболевания [26].

В добавление к вышесказанному, исследование Garcia et al. демонстрирует, что препараты кальция и витамина D (1000 МЕ/день) оказывали умеренное положительное влияние на состояние пародонта и улучшили клинические параметры. Данные результаты подтверждают возможность положительного влияния витамина D на здоровье пародонта [58].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Витамин D, участвуя в фосфорно-кальциевом метаболизме костной ткани челюстно-лицевой области, оказывает активное влияние на процессы остеоинтеграции и ремоделирования кости. Данный эффект может способствовать снижению риска раннего отторжения дентальных имплантатов, благоприятному исходу костно-пластических операций при аугментациях, а также снижению деструктивных изменений при тяжелом течении пародонтита. Обнаружение «внекостных» эффектов витамина D позволило шире взглянуть на его значимость при заболеваниях челюстно-лицевой области. Участие витамина D в иммунных процессах, оказание противовоспалительного и антимикробного эффектов, замедление клеточной пролиферации и стимуляция дифференцировки обуславливают развитие и течение ХРАС, плоскоклеточной карциномы полости рта, пародонтита и заживление мягких тканей после имплантации и пародонтологических операций.

На сегодняшний день имеются отдельные работы, свидетельствующие о наличии ассоциации между низким уровнем витамина D и заболеваниями челюстно-лицевой области. Для уточнения причинно-следственной связи, а также для решения вопроса о целесообразности оценки статуса витамина D и необходимости компенсации его дефицита целесообразно проведение дальнейших исследований.