Фенотипы состава тела у больных с системной склеродермией

ОБОСНОВАНИЕ

В основе ревматических заболеваний (РЗ) лежит хроническое воспаление соединительной ткани, обусловленное развитием аутоиммунных патологических процессов. Разнообразие клинических проявлений РЗ связано с наличием соединительнотканных элементов практически во всех органах и системах человеческого организма. Наиболее часто поражаемой структурой при РЗ являются суставы, что обусловливает большую распространенность функциональных нарушений у пациентов, приводя к ограничениям двигательной активности.

Системная склеродермия (ССД) — аутоиммунное заболевание соединительной ткани, которое характеризуется прогрессирующим избыточным фиброзом кожи и внутренних органов, вазоспастическими реакциями (феномен Рейно) с фиброинтимальной пролиферацией микрососудов [1]. Микрососудистое повреждение поддерживается аутоиммунным ответом и воспалением, в которое вовлечены различные иммунные клетки, индуцирующие фиброз за счет активации миофибробластов и отложение внеклеточного матрикса. Микрососудистая структура и функция капилляров являются ключевыми аспектами нормального функционирования тканей и органов, в связи с чем было высказано предположение, что разрежение капилляров может предшествовать клиническим скелетно-мышечным осложнениям ССД, таким как остеопороз (ОП) и саркопения (СП) [2][3]. Кроме того, повышенная концентрация провоспалительных цитокинов, снижение физической активности, сопутствующие гормональные нарушения, а также применение глюкокортикоидов (ГК) способствуют дисбалансу в содержании костной, мышечной и жировой тканей в составе тела [4–6]. Поражение желудочно-кишечного тракта и возникающая на его фоне мальнутриция также могут приводить к уменьшению как мышечной, так и костной массы у больных ССД [7]. Нарушение питания, с одной стороны, и снижение двигательной активности — с другой, частое использование в схемах лечения ГК также могут приводить к метаболическим нарушениям и развитию ожирения. Кроме того, изменения количественных соотношений костной, мышечной и жировой ткани особенно значимы для женщин в постменопаузе, когда имеется эстрогеновая недостаточность, способствующая дисбалансу состава тела.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить композиционный состав тела и установить частоту изолированных и комбинированных патологических фенотипов у женщин с ССД и определить факторы, ассоциированные с величиной мышечной массы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проводилось в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой».

Время исследования. Исследование проводилось в 2021–2022 гг.

Критерии включения: в исследование вошли 85 женщин в постменопаузе (медиана возраста 59 [ 51; 63] лет), в том числе 46 пациенток — с ССД (30 человек с лимитированной и 16 — с диффузной формой заболевания) и 39 человек — без РЗ (контроль). ССД диагностировалась в соответствии с критериями ACR/EULAR 2013 г. Все женщины подписали информированное согласие.

Критерии невключения: были наличие overlap-синдромов, миопатий в анамнезе или выявленных при обследовании, эндопротезов крупных суставов, онкологических заболеваний, сахарного диабета, гипертиреоза, первичного гиперпаратиреоза, выраженной недостаточности функции печени и почек, когнитивных и психических нарушений.

Дизайн исследования

Исследование было одноцентровым одномоментным контролируемым.

Методы

Проводилось анкетирование по оригинальному унифицированному опроснику, разработанному в соответствии с целями настоящего исследования. Определение состава тела и минеральной плотности костей (МПК) в поясничном отделе позвоночника (L1–L4), шейке бедра (ШБ) и общем показателе бедра выполнялось на аппарате двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (dual-energy X-ray absorptiometry, DXA, Lunar Prodigy Advance, USA).

В зависимости от результатов DXA выделили следующие фенотипы состава тела: нормальный, остеопоротический (ОП хотя бы в одной области измерения), саркопенический (сниженная АММ/АМИ), остеосаркопенический (ОП и сниженная АММ/АМИ), ожирение (ОЖМ>35%), остеопеническое ожирение (ОП и ОЖМ>35%), саркопеническое ожирение (сниженная АММ/АМИ, ОЖМ>35%), остеосаркопеническое ожирение (ОП, сниженная АММ/АМИ, ОЖМ>35%).

Статистический анализ

Этическая экспертиза

Исследование получило одобрение локального этического комитета ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» (протокол № 32 от 20.12.2018 и №02 от 27.01.2022).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациенты с ССД и контроля не различались по возрасту, времени наступления менопаузы, длительности постменопаузы, числу сопутствующих заболеваний и суточному потреблению кальция с пищей. Среди больных с ССД значимо чаще встречались лица с переломами в возрасте после 40 лет, чем в контрольной группе (табл. 1).

Женщины с ССД не отличались от лиц в контрольной группе по ИМТ. Ожирение по результатам DXA (ОЖМ>35%) также встречалось с одинаковой частотой в этих группах. В то же время АММ у больных ССД была в среднем значимо меньше, чем улиц без РЗ, и в этой группе было больше женщин с АММ менее 15 кг, что является пороговым значением для саркопенического фенотипа. Женщины обеих групп не различались по АМИ в среднем, однако среди больных ССД было значимо больше лиц с АМИ менее 5,5 кг/м2 (табл. 2). Низкий АМИ выявлен у 5 (31,3%) пациенток с диффузной формой и 9 (30,0%) женщин, страдавших лимитированной формой заболевания (р>0,05). Не получено различий по общему содержанию КМ в составе тела (р>0,05) между группами обследованных лиц (табл. 2).

ОП хотя бы в одной области измерения диагностирован у 21 (45,7%) женщины с ССД и у 8 (20,5%) — в группе без РЗ (р=0,001). Средние значения МПК значимо различались между группами во всех областях измерения (табл. 3). ОП значимо чаще встречался у лиц с диффузной формой по сравнению с пациентами с лимитированной формой ССД (56,0 и 36,4%, р=0,047).

В зависимости от количественного содержания костной, мышечной и жировой массы была определена частота патологических фенотипов состава тела у женщин с ССД и в контрольной группе (табл. 4).

Нормальный фенотип состава тела встречался у 13,0% женщин с ССД и в 25,6% случаев среди здоровых женщин. Комбинированные патологические фенотипы значимо чаще выявлялись у пациенток с ССД (р<0,001), в то время как в контроле изолированные фенотипы преобладали (р=0,014). В обеих группах самым частым фенотипом было изолированное ожирение, реже других определялись изолированные остеопоротический и саркопенический фенотипы. Совокупная частота изолированного саркопенического фенотипа и в комбинации с другими фенотипами у больных ССД составила 43,5%, а в контрольной группе — 5,1% (р<0,001). Наиболее значимое нарушение состава тела — остеосаркопеническое ожирение, выявлено у 19,6% женщин с ССД и только у 2,6% лиц без РЗ (р=0,02) (табл. 4).

Для определения возможных факторов, влияющих на величину мышечной массы, был проведен корреляционный анализ между мышечной массой и некоторыми клиническими и лабораторными параметрами ССД. Выявлены обратные корреляционные связи между величиной АМИ и наличием остеолиза ногтевых фаланг, кумулятивной дозой ГК (Rs=-0,43, р<0,05) и прямые — с величиной МПК ШБ и ПОБ (Rs=0,47, р<0,05 и Rs=0,52, р<0,05 соответственно), суммой баллов по опроснику MNA (Rs=0,51, р<0,05), значением ИМТ (Rs=0,70, р<0,05), с окружностями плеча недоминантной руки, талии, бедер (Rs=0,68, р<0,05, Rs=0,66, р<0,05, Rs=0,72, р<0,05 соответственно), бедра и голени недоминантной ноги (Rs=0,71, р<0,05, Rs=0,81, р<0,05 соответственно). В последующем при однофакторном линейном регрессионном анализе обнаружены позитивные коэффициенты регрессии между величиной АМИ и показателями МПК в ШБ и ПОБ, значением ИМТ, окружностями плеча недоминантной руки, талии, бедер и голени недоминантной ноги (p<0,001), а отрицательные — с количеством баллов кожного счета по Роднану (p<0,012) и кумулятивной дозой ГК (p<0,001) (табл. 3). Не было получено связи между АМИ и возрастом, длительностью заболевания и постменопаузы, стажем курения, числом падений в предшествующем году, суточным потреблением кальция, статусом питания по MNA, длительностью приема и дозой ГК в настоящее время, продолжительностью терапии генно-инженерными биологическими препаратами и ингибиторами протонной помпы, уровнями общего и ионизированного кальция, щелочной фосфатазы, С-реактивного белка (СРБ), креатинина, общего белка, альбумина, мочевой кислоты, 25(ОН)D, скоростью оседания эритроцитов, скоростью клубочковой фильтрации, величиной МПК в L1–L4.

ОБСУЖДЕНИЕ

ССД — аутоиммунное заболевание с выраженной полиорганной патологией. Проведенное исследование продемонстрировало высокую частоту патологических фенотипов состава тела у лиц, страдающих данным заболеванием. Так, остеопоротический фенотип (ОП хотя бы в одной области измерения) диагностирован у 45,7% пациентов, при этом в контрольной группе — лишь в 20,5% случаев. По данным зарубежных авторов, частота ОП у больных ССД может достигать 51% [8], что сопоставимо с нашими данными. В представляемом исследовании значимо чаще ОП встречался у лиц с диффузной формой ССД. Аналогичные данные получены в работе Frediani В. и соавт. [9] и A Corrado и соавт. [10].

Изучение состава тела и проблемы СП у пациентов с ССД начаты с начала 21 века. В некоторых из них показано отсутствие различий по ИМТ и содержанию жировой и мышечной массы с контрольными группами лиц без РЗ [10][11]. В нашей когорте больных ССД также не получено различий по ИМТ, ОЖМ и частоте фенотипа ожирения по DXA, а также по количеству ОММ с контрольной группой, в то же время содержание АММ в среднем оказалось значимо меньшим по сравнению с пациентами без РЗ, и, соответственно, количество лиц с низким АМИ (саркопенический фенотип) было больше среди больных ССД. В то же время в работах Marighela T.F. и соавт. [12] и Souza R.B.C. и соавт. [8] получены достоверные различия по показателям как мышечной, так и жировой массы между пациентами с ССД и здоровым контролем. Кроме того, в первом исследовании показаны различия в мышечной массе у пациентов в зависимости от формы заболевания [12]. В нашей работе мы не обнаружили связи между количеством мышечной ткани и формой заболевания, что соответствует данным Corallo C. и соавт. [13] и Souza R.B.C. и соавт. [8].

Проведенное исследование продемонстрировало, что саркопенический фенотип состава тела диагностирован у 43,5% больных ССД, что было больше, чем в работах C. Caimmi и соавт. [14] и Лаврищевой Ю.В. с соавт. [15], в которых его частота составляла 20,7 и 21,1% соответственно. В то же время в исследовании итальянских авторов он встречался у 42% пациентов [11].

Изучение факторов, ассоциированных с низкой мышечной массой, показало, что в нашей выборке больных ССД возраст не оказывал влияние на ее величину, что совпадает с некоторыми зарубежными данными [14][16].

В исследовании T.F. Marighela и соавт. [12] ИМТ выделен как фактор риска низкой АММ, в то время как C. Caimmi и соавт. [14] не получили статистически значимой разницы в величине ИМТ у пациентов с низкой и нормальной мышечной массой. В нашем исследовании в результате проведения линейной логистической регрессии ИМТ значимо ассоциировался с величиной АММ.

Нами выявлено, что у 57% пациентов с ОП была также снижена АММ, т.е. у них диагностирован остеосаркопенический фенотип состава тела. При оценке факторов, взаимосвязанных с наличием низкой АММ, была обнаружена позитивная ассоциация только с МПК ШБ и ПОБ. Различий по общему содержанию КМ между группами получено не было. Однако в более ранней работе R.B.C. Souza и соавт. [8] были, напротив, показаны значимые различия между больными ССД и здоровым контролем по общему количеству КМ и МПК не только в ШБ, но и в L1–L4. Проведенный авторами линейный регрессионный анализ выявил ассоциацию между общей тощей массой и МПК в L1–L4 и ШБ у больных ССД (р<0,001).

Анализ взаимосвязи специфических маркеров заболевания с наличием сниженной мышечной массы проводился в нескольких исследованиях. В единичных работах [12–14] длительность заболевания отнесена к фактору риска низкой АММ у больных ССД. По нашим данным, длительность заболевания не оказывала влияния на величину АММ, что совпадает с результатами исследования E. Siegert и соавт. [16]. В то же время выявлена негативная связь между суммой баллов кожного счета по Роднану и АММ, что согласуется с некоторыми опубликованными зарубежными работами [12][13]. Однако в исследовании, представленном C. Caimmi и соавт. [14], балл кожного счета не был связан с величиной АММ.

В основе вторичной СП лежит хроническое воспаление. В нашей работе не было выявлено взаимосвязи между уровнем СРБ и содержанием мышечной массы. Возможно, это обусловлено тем, что СРБ достоверно не отражает тяжесть течения ССД [17]. Наши данные совпадают с результатами других исследований [13][14]. Кроме того, не было выявлено связи между уровнем креатинина, скоростью клубочковой фильтрации, позитивностью по антицентромерным антителам или антителам к негистоновому хромосомному белку Scl-70 и величиной АММ, что также совпадает с результатами зарубежных авторов [15][18].

При проведении статистического анализа нами была обнаружена ассоциация между кумулятивной дозой ГК и величиной АММ. В опубликованных в настоящее время работах не получено аналогичных данных. Так, в исследованиях, в которых анализировалась частота приема ГК пациентами с ССД в зависимости от наличия саркопенического фенотипа, не было статистически значимых различий, что, возможно, связано с более редким назначением ГК [14][16].

Клиническая значимость результатов

Впервые получены данные исследования состава тела у больных ССД, которое выявило высокую частоту патологических фенотипов у данной категории пациентов с аутоиммунным поражением соединительной ткани. Обнаружено, что сниженная АММ встречалась в 43,5% случаев, а ОП — у 45,7% женщин, среди которых у 57% — сочетание СП и ОП, что может негативно влиять на течение и прогноз заболевания, увеличивая риск падений и переломов.

Ограничения исследования

Наше исследование имеет ряд ограничений: включено небольшое количество больных ССД; все пациенты были женского пола; больше половины пациентов принимали ГК; использовались пороговые значения низкой АММ и АМИ, разработанные для пожилых людей, из-за отсутствия общепринятых критериев для молодых людей и при хронических заболеваниях.

Направления дальнейших исследований

Необходимо проведение дальнейших исследований по изучению состояния скелетных мышц и выявлению специфических факторов риска СП для проведения профилактических мероприятий и ранней диагностики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование продемонстрировало значительную частоту патологических фенотипов состава тела у женщин с ССД, при этом комбинированные фенотипы встречались значимо чаще по сравнению с лицами без РЗ. МПК в проксимальном отделе бедра, ИМТ, окружности плеча, талии, бедер и голени позитивно, а кожный счет по Роднану и кумулятивная доза ГК негативно ассоциировались с величиной аппендикулярной мышечной массы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках научно-исследовательской работы ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой». Государственное задание № 1021051403074-2.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Торопцова Н.В. — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание текста; Сорокина А.О. — сбор и обработка материалов, анализ полученных данных; Добровольская О.В. — сбор и обработка материалов; Демин Н.В. — сбор материала.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.