Длительная терапия бисфосфонатами: обзор клинических исследований

ВВЕДЕНИЕ

Клинические рекомендации предлагают пациентам с остеопорозом, перенесшим патологические переломы, продолжать длительную терапию бисфосфонатами (БФ), если они остаются в группе высокого риска после 3–5 лет их приема, но также констатируют, что существует мало доказательств относительно продолжительности терапии БФ [1]. В систематическом обзоре Dennison E.M. et al. (2019) сделан вывод, что у пациентов, прекративших прием БФ, риск новых клинических переломов на 20–40% выше, а риск переломов позвонков — почти вдвое выше по сравнению с периодом лечения [2], что указывает на то, что «лекарственные каникулы» показаны не всем пациентам, принимающим БФ. Несмотря на отсутствие долгосрочных доказательств, к лечению остеопороза, вероятно, необходимо подходить так же, как и к терапии любого другого хронического заболевания, например, артериальной гипертензии. Поэтому необходимы убедительные данные об эффективности длительного применения препаратов патогенетического лечения остеопороза, в том числе БФ.

РИЗЕДРОНАТ

В расширенном исследовании Vertebral Efficacy With Rizedronate Therapy-MultiNational (VERT-MN) женщины с постменопаузальным остеопорозом получали либо ризедронат в течение 7 лет (n=31), либо первые 5 лет — плацебо, а затем на 2 года их переводили на прием ризедроната (n=30). Обе группы прекратили терапию через 7 лет после начала исследования и наблюдались далее в течение 1 года после отмены терапии (8-й год исследования). Выявлено, что через год после прекращения приема ризедроната в обеих группах маркеры костного обмена повысились до исходного уровня. МПК в бедре в целом (total hip) и в большом вертеле бедренной кости снизилась как после 2-летнего, так и после 7-летнего приема ризедроната, однако риск новых переломов позвонков не увеличился [3]. Учитывая небольшое количество пациентов в каждой группе, трудно сделать какие-либо выводы из этих результатов, за исключением того, что после 1 года прекращения терапии эффект в отношении МПК у ризедроната не сохраняется [3].

АЛЕНДРОНАТ

В долгосрочном расширенном исследовании FLEX, которое является продолжением трехлетнего исследования FIT, сравнивалась эффективность алендроната у женщин с остеопорозом в постменопаузе, которые получали алендронат в среднем в течение 5 лет, ежедневно или с небольшими перерывами (n=428), и у женщин, которые продолжали прием алендроната еще в течение 5 лет, то есть всего в течение 10 лет (n=643). Увеличение МПК бедра стабилизировалось в обеих группах после трех лет лечения алендронатом. У женщин, прекративших терапию через 5 лет, наблюдалось постепенное увеличение маркеров костного ремоделирования и постепенное снижение МПК: через 5 лет после прекращения терапии алендронатом значения МПК в бедренной кости приблизились к исходному уровню до начала лечения [4].

Риск клинических переломов позвонков был значительно ниже в группе, продолжавшей прием алендроната до 10 лет, по сравнению с лечившимися 5 лет (5,3% против 2,4%; относительный риск — 0,45; 95% доверительный интервал — от 0,24 до 0,85) [4]. Однако продолжение приема алендроната не обеспечивало дополнительной защиты от непозвоночных переломов: не было обнаружено снижения частоты непозвоночных переломов при продолжении приема алендроната в течение еще 5 лет по сравнению с прекращением приема алендроната [4–8].

В рандомизированном контролируемом исследовании у женщин с остеопенией или остеопорозом, установленным по данным костной денситометрии, и не имеющих переломов, прием алендроната в течение четырех лет способствовал снижению числа морфометрических переломов по данным рентгенографии переломов позвонков по сравнению с плацебо (ОР=0,56 [ 95% ДИ, 0,39–0,80]) (высокий СОЭ), но не снижал значимо риск непозвоночных переломов (ОР=0,88 [ ДИ, 0,74–1,04]) или перелома бедра (ОР=0,79 [ ДИ, 0,43–1,44]) [9]. Эффективность по снижению риска перелома длительной терапии алендронатом, вероятно, зависит от исходного уровня МПК: 4-летний прием алендроната уменьшал частоту клинических переломов (ОР=0,64 [ ДИ от 0,50 до 0,82]) и рентгенографических переломов позвонков (ОР=0,50 [ ДИ от 0,31 до 0,82]) у женщин с остеопорозом, диагностируемым только по МПК, но не у женщин с остеопенией (р=0,01 для клинических переломов). По данным post-hoc анализа, 4-летний прием алендроната также снижал частоту переломов бедра у женщин с остеопорозом, диагностируемым только по МПК, но не у женщин с остеопенией [9].

В дополнительных post-hoc анализах, в том числе у пациенток с остеопенией [10][11], наличие перенесенных непозвоночных переломов в анамнезе [11], величина 10-летнего риска основных патологических переломов [12] и уровни маркеров костного обмена до лечения [13] не влияли на эффективность длительной терапии алендронатом по сравнению с плацебо по снижению риска любого перелома.

ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА

В 6-летнем расширенном исследовании Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic acid ONce Yearly-Pivotal Fracture Trial (HORIZON-PFT) [14] женщины в постменопаузе были рандомизированы после трех лет приема золедроновой кислоты в 2 группы: для продолжения терапии еще в течение трех лет с общей длительностью терапии 6 лет (n=616) или для перехода на 3 года на прием плацебо (n=617). В группе, которая продолжала получать золедроновую кислоту в течение 6 лет, МПК шейки бедра и бедренной кости в целом (total hip) стабилизировалась после первых трех лет лечения и оставалась стабильной в течение следующих трех лет. Уровни костных маркеров и показатели МПК оставались стабильными в группе пациентов, принимавших золедроновую кислоту в течение 6 лет и имели тенденцию к снижению к уровням до лечения в группе, принимавшей плацебо в течение трех последних лет. Также наблюдалось значительное увеличение числа новых морфометрических переломов позвонков в группе плацебо — 30 против 14 в группе лечения (ОР=0,51 [ ДИ, от 0,26 до 0,95], р=0,035). Однако продолжение терапии не обеспечивало дополнительной защиты от непозвоночных переломов или клинических переломов позвонков [15]. Увеличение риска переломов не наблюдалось в течение 9 лет, когда пациенты, получавшие золедроновую кислоту в течение 6 лет, были рандомизированы для продолжения терапии в течение дальнейших трех лет (n=95) или перехода на плацебо (n=95), хотя число пациентов в течение 9-летнего периода было намного меньше [15].

У пожилых женщин с остеопенией или остеопорозом 6-летний прием золедроновой кислоты по сравнению с плацебо снижал частоту клинических переломов (ОР=0,73 [ ДИ, от 0,60 до 0,90]), включая непозвоночные переломы (ОР=0,66 [ ДИ, от 0,51 до 0,85]) и клинические переломы позвонков (ОР=0,41 [ ДИ, от 0,22 до 0,75]) [15]. Во вторичном анализе 6-летнего исследования с участием пожилых женщин с остеопенией или остеопорозом снижение частоты непозвоночных переломов при приеме золедроновой кислоты по сравнению с плацебо в подгруппе женщин с остеопенией оказалось сходным с таковым в общей группе пациентов (и с остеопорозом, и с остеопенией) [16].

ИБАНДРОНАТ

В 5-летнее расширенное исследование Monthly Oral iBandronate In LadiEs Long-Term Extension study (MOBILE-LTE) [16] были включены пациенты, принимавшие ибандронат в дозировке 100 мг перорально ежемесячно (n=358) или 150 мг перорально ежемесячно (n=361) в течение 5 лет. В объединенном 5-летнем анализе МПК в позвоночнике увеличилась относительно исходного уровня на 8,2% (95% ДИ 7,2–9,2) в группе, принимавшей ибандронат в дозе 100 мг перорально 1 раз в месяц, и на 8,4% (95% ДИ 7,5–9,4) — в группе приема ибандроната в дозе 150 мг ежемесячно. Среднее повышение МПК в позвоночнике на 3-м, 4-м и 5-м годах лечения в группе, принимавшей 150 мг ибандроната ежемесячно, было значительным и составило 1,3, 1,8 и 2% соответственно. Через 1, 2 и 3 года МПК бедра увеличилась на 3,4% (95% ДИ 2,8–4,0) в группе, принимавшей ибандронат в дозе 100 мг 1 раз в месяц, и на 4,1% (95% ДИ 3,5–4,7) — в группе, принимавшей ибандронат в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Через 5 лет МПК бедра оставалась значительно повышенной на 3,0% у пациентов, принимавших ибандронат в дозе 100 мг, и на 3,5% — в дозе 150 мг ежемесячно [17].

В открытом 5-летнем расширенном исследовании Dosing IntraVenous Administration Long-Term Extension study (DIVA-LTE) [18] 781 женщину распределили в одну из двух групп лечения внутривенным ибандронатом: в дозе 2 мг внутривенно каждые 2 месяца (n=381) или 3 мг внутривенно каждые 3 месяца (n=400). Из них 756 пациентов были включены в ITT-анализ (362 и 394 пациентки в группах соответственно). В группах, получавших 2 мг внутривенно каждые 2 месяца и 3 мг внутривенно каждые 3 месяца, среднее увеличение МПК позвоночника за 3 года составило 3,6% (95% ДИ 3,3–4,1) и 3,2% (95% ДИ 2,6–3,8). За 5 лет лечения МПК в поясничных позвонках повысилась по сравнению с исходным уровнем на 8,4% у пациентов, получавших ибандронат в дозе 2 мг внутривенно каждые 2 месяца, и на 8,1% — в дозе 3 мг внутривенно каждые 3 месяца. Общая МПК бедра увеличилась через 1, 2 и 3 года относительно исходного уровня, при этом различия в значениях МПК бедра между 2 и 3 годами лечения не были достоверно значимы в обеих группах. Через 5 лет среднее увеличение общей МПК бедра составило в группах 3,0% (95% ДИ 2,4–3,5) и 2,8% (95% ДИ 2,1–3,5) соответственно [18].

Данных о влиянии длительной терапии ибандронатом (5 лет) на риск переломов опубликовано не было, ни для ежемесячной пероральной формы, ни для внутривенной.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, длительная терапия алендронатом и золедроновой кислотой снижает риск переломов у женщин с остеопорозом. При длительном применении алендроната и золедроновой кислоты отмечается постоянный прирост МПК в позвоночнике, однако после первоначального увеличения МПК бедра (total hip) и шейки бедренной кости через 2–3 года лечения БФ достигается стойкое «плато», и дальнейший прирост МПК не происходит. Отсутствие значимой потери МПК и роста маркеров костного обмена является важным аспектом возможности «лекарственных каникул» у пациентов, получавших БФ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Данная статья не была поддержана никакими внешними источниками финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Марченкова Л.А. — вклад автора по критерию 1, вклад автора по критерию 2, вклад автора по критерию 3, вклад автора по критерию 4; Васильева В.А. — вклад автора по критерию 2, вклад автора по критерию 4. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.