Осложнения длительной терапии остеопороза бисфосфонатами

Бисфосфонаты (БФ) – самая представительная группа лекарственных препаратов, которые успешно применяются для лечения остеопороза (ОП) более 25 лет [1]. Ингибируя резорбцию кости, БФ увеличивают костную массу и плотность костной ткани, значительно снижают риск переломов [1]. Согласно российским клиническим рекомендациям, средняя продолжительность непрерывного лечения ОП БФ составляет 3–5 лет, но пациентам с высоким риском переломов терапия этими препаратами может быть продлена на более продолжительный срок [2]. Эффективность лечения БФ, по данным исследований, прослеживается на протяжении 10 лет, однако их длительное и непрерывное использование в клинической практике было поставлено под сомнение после сообщений о случаях возникновения атипичных переломов бедренной кости (АПБ) и остеонекроза челюсти (ОНЧ) среди лиц, получавших БФ [3][4]. Поэтому вопрос о том, насколько длительное применение БФ может быть связано с развитием этих нежелательных явлений, активно обсуждается в литературе на протяжении последних 20 лет.

АТИПИЧНЫЕ ПЕРЕЛОМЫ БЕДРА

Начиная с 2005 г., когда впервые были описаны низкоэнергетические переломы бедренной кости у пациентов, получавших алендронат, все чаще стали появляться сообщения об АПБ, которые возникали на фоне лечения БФ [5]. В 2010 г. целевая группа по АПБ Американского общества по исследованию костей и минералов (ASBMR), проанализировав 310 опубликованных случаев, представила определение и диагностические критерии данного состояния [6], которые были дополнены в 2013 г. во втором отчете этой группы на основании исследований, выполненных в период с 2010 по 2013 гг. [7]. АПБ — это переломы, возникающие между дистальным краем малого вертела и надмыщелковым выступом, характеризующиеся большими (основные) и малыми (дополнительные) признаками [7]. Для постановки диагноза «АПБ» требуется наличие как минимум четырех основных критериев, а дополнительные признаки не являются обязательным условием, но их наличие может подтвердить диагноз «АПБ» (табл. 1).

Точная оценка частоты возникновения АПБ затруднена, что связано не только с низкой заболеваемостью, но и с тем, что она сильно варьирует в зависимости от дизайна и субъектов исследования. По данным отчета целевой группы ASBMR, частота АПБ составляет от 2,3 до 130 случаев на 100 000 пациенто-лет [7], а по результатам систематического обзора, включавшего 23 исследования и опубликованного позже, — 3,0–9,8 на 100 000 человеко-лет [8]. АПБ были зарегистрированы не только у пациентов, получавших БФ, но и у лиц, никогда не принимавших БФ или использовавших другие антирезорбтивные средства, при генетических заболеваниях с нарушенным обменом костной ткани или дефектной минерализацией [7].

Частота АПБ увеличивается при использовании БФ и зависит от продолжительности антирезорбтивного лечения [7]. Когортное исследование 2 миллионов пациентов в США показало, что заболеваемость АПБ, связанная с 2, 6–8 и более 10 лет использования БФ, составляет 1,78, 38,9 и 107,5 случая на 100 000 пациенто-лет соответственно [9]. В другом исследовании частота АПБ увеличивалась с 2,5 случая на 10 000 человеко-лет при использовании БФ менее 5 лет до 13,1 случая на 10 000 человеко-лет при применении БФ 8 и более лет. При этом риск АПБ у пациентов, получавших лечение БФ более 8 лет, оказался значимо выше, чем у лиц, принимавших БФ от 3 до 5 лет: с 8,9 (95% ДИ, 2,8–28) до 43,5 (95% ДИ, 13,7–138,1) [10].

Несмотря на то, что относительный риск (ОР) АПБ у лиц, получающих БФ, достаточно высок и составляет от 2,1 до 128, абсолютный риск невелик и у пациентов, принимавших БФ менее 5 лет, колебался от 3,2 до 50 случаев на 100 000 человеко-лет и возрастал у тех, кто продолжал принимать БФ более 5 лет до ~113 на 100 000 человеко-лет [7]. В недавно опубликованной работе, представившей систематический обзор и сетевой метаанализ, оценивался риск АПБ на фоне приема БФ в 15 рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и наблюдательных исследованиях (n=4 564 185 человек), было показано, что в РКИ с продолжительностью лечения от 24 до 36 мес. повышение риска АБП было незначительным (ОР=1,33; 95% ДИ 0,21–7,66), но при длительности терапии БФ от 3 до 10 лет риск увеличивался. Однако авторы подчеркнули, что нежелательные события возникали редко, и абсолютные различия между принимавшими и не принимавшими БФ были статистически незначимыми [4].

Анализ «риск — польза» приема БФ показал, что через 3 года лечения заболеваемость АПБ составляла 1,74 случая на 10 000 пациенто-лет, в то время как среди принимавших терапию БФ было предотвращено 58,90 перелома бедра на 10 000 человеко-лет [10]. Это позволило констатировать, что риск возникновения АПБ на фоне терапии БФ низок и не сопоставим с теми преимуществами, которые дают эти препараты в отношении профилактики переломов.

Точный механизм АПБ, связанный с использованием БФ, до сих пор остается неизвестным. Гистологические исследования предполагают, что в основе АПБ лежит процесс, который имитирует стрессовый перелом из-за нарушения процессов ремоделирования кости, снижения активности остеобластов и остеоцитов [9][11]. Микроскопическая картина АПБ характеризуется накоплением микроповреждений, аберрантной минерализацией кости, изменением структуры коллагена в условиях «сильно подавленного костного обмена» [7]. Одно из исследований, где оценивались данные биопсий проксимального отдела бедренной кости с помощью вибрационной спектроскопии и наноиндентирования, у пациентов, получавших БФ и перенесших АПБ, выявило более высокое содержание минералов и более зрелый коллаген в кортикальной ткани по сравнению с теми, кто получал БФ, но имел обычные остеопоротические переломы [12]. Помимо этого, у всех пациентов, получавших БФ, наблюдалась повышенная склонность к образованию микропереломов и уменьшение отклонения распространения трещин на границах остеонов [12]. Увеличение минерализации кортикальной кости на 2,9% у пациентов с АПБ также было отмечено в работе Farlay D. с соавт., в которой сравнивались результаты биопсий подвздошной кости у лиц, длительно получавших БФ, с и без АПБ [13]. Оказалось, что только в группе с АПБ степень минерализации напрямую коррелировала с длительностью лечения БФ. Нарушение БФ нормальных механизмов, посредством которых кости рассеивают энергию и замедляют распространение переломов, вместе с повышенной однородностью минерализации снижают сопротивление механическим нагрузкам, что отчасти объясняет морфологию поперечных переломов, наблюдаемых при АПБ [12].

Были определены факторы, повышающие риск возникновения атипичного перелома. К ним относят азиатскую этническую принадлежность (коэффициент риска (КР) = 4,84; 95% ДИ, 3,57–6,56), определенные антропометрические параметры, включая уменьшение роста (КР (уменьшение на 5 см) = 1,28; 95% ДИ от 1,15 до 1,43) и увеличивающийся вес (отношение рисков (прибавка в 5 кг) = 1,15; 95% ДИ, 1,11–1,19), возраст 65–74 года (отношение рисков для 65–74 лет по сравнению с >85 годами = 2,76; 95% ДИ, 1,62–4,72), использование в течение 1 года или более глюкокортикоидов (отношение рисков по сравнению с отсутствием использования глюкокортикоидов — 2,28; 95% ДИ от 1,52 до 3,43) [10]. Кроме этого, риск АПБ повышен при увеличении варусности бедренно-большеберцового угла и при усилении латерального изгиба бедренной кости, которые негативно влияют на механику нижней конечности и область максимальной растягивающей нагрузки латерального кортикального слоя бедренной кости [14][15]. По данным отдельных источников, среди факторов риска АПБ указываются активный ревматоидный артрит и дефицит витамина D [7][15][16]. Также было отмечено, что риск АПБ может зависеть и от самого препарата. Например, в шведской когорте среди пациентов, применявших алендронат, риск АПБ был значительно выше по сравнению с теми, кто получал ризедронат (ОР=1,9; 95% ДИ, 1,1–3,3) [17]. Пожилой возраст, перенесенные ранее переломы и более низкая минеральная плотность кости являются ключевыми факторами риска переломов бедра и других остеопоротических переломов, но, как оказалось, они существенно не влияют на риск АПБ [9].

Roca-Ayats N. с соавт. одними из первых представили доказательства генетической предрасположенности к АПБ [18]. Полное секвенирование экзома у трех сестер с АПБ, длительно получавших БФ, выявило 37 редких мутаций в 34 генах и среди них новую — замену p.Asp188Tyr в ферменте геранилгеранилпирофосфатсинтазы (GGPPS). Вариант, расположенный в геномной позиции g.235505746G → T на хромосоме 1 (GRCh37/hg19) в GGPS1, влияет на участок внутри фермента, который ингибируется БФ, а этот фермент является ключевым в мевалонатном пути. Вероятно, что эта мутация ухудшает активность фермента и может увеличивать риск АПБ [18]. Также была обнаружена мутация гена, кодирующего цитохром P-450, члена 1 подсемейства A семейства 1 (CYP1A1), который участвует в метаболизме стероидов, миссенс-изменения в гене, кодирующем фибронектин 1 (FN1), и в генах, кодирующих дефектный в синапсе гомолог 2 Rho GTPase (SYDE2) и нейрональный фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (NGEF), которые являются регуляторами малых гуанозинтрифосфатаз [18].

При полногеномном поиске несинонимичных мутаций в областях кодирующих генов у 13 пациентов с АПБ и 286 здоровых или с ОП женщин без АПБ был обнаружен 21 локус, который чаще встречался в группе с АПБ [19]. Во многих случаях было обнаружено накопление двух или более аллельных вариантов, следовательно, это позволяет предположить, что риск АПБ может быть полигенным и возникать в результате суммирования изменений в кодирующих регионах нескольких генов [19].

В систематическом обзоре Zhou W. с соавт. показано, что выявленные мутации у пациентов с АПБ, большинство из которых никогда не получали антирезорбтивных препаратов, в генах COL1A1, COL1A2, ALPL, PHEX, CTSK, LRP5, SERPINF1, IFITM5, CRTAP, PLS3 и OFD1, ассоциированы с семью моногенными заболеваниями костей, включая гипофосфатазию и несовершенный остеогенез, только мутации в генах GGPS1 и ATRAID могут рассматриваться как вероятно связанные с риском АПБ [20]. И несмотря на то, что были проведены генетические исследования в семьях с АПБ и анализ ассоциаций по всему геному или экзону в неродственных случаях, ни один из результатов исследований не был полностью подтвержден.

Риск АПБ может снизиться и вернуться к исходному уровню после прекращения лечения БФ [9][10]. Частота АПБ снижалась с 4,50 случая на 10 000 человеко-лет среди продолжавших терапию до 1,81 и примерно до 0,50 на 10 000 человеко-лет у тех, кому БФ были отменены через 3–15 месяцев и более 15 месяцев соответственно, что пропорционально снижению риска АПБ на 48% через 3–15 месяцев и на 79% — в последующие годы после прекращения приема БФ [13]. В другом исследовании показано, что риск АПБ снизился на 70% через год после последнего использования БФ [8]. Аналогичные данные получены в отчете когортного исследования в Южной Калифорнии (SOCS), в котором риск возникновения АПБ снизился на 44% в течение первого года после прекращения лечения (ОР 0,56, ДИ 0,38–0,82 по сравнению с женщинами, которые продолжали использовать БФ), а через 4 года после отмены терапии он уменьшился на 78% (ОР 0,22, ДИ 0,08–0,59) [9].

Таким образом, АПБ является редким осложнением терапии БФ, частота которого повышается с увеличением длительности лечения, особенно среди пациентов, получающих БФ более 8 лет (с 2,5 до 130 случаев на 100 000 пациенто-лет). Однако уже через год после отмены данных препаратов риск возникновения этого нежелательного события значительно снижается более чем на 50%, что является обоснованием необходимости рекомендовать перерывы в лечении при использовании БФ у больных с высоким риском переломов, нуждающихся в длительной терапии ОП.

МЕДИКАМЕНТОЗНЫЙ ОСТЕОНЕКРОЗ ЧЕЛЮСТИ

Остеонекроз челюсти (ОНЧ) — еще одно нежелательное явление, ассоциированное с длительным использованием БФ, которое обычно возникает после инвазивных стоматологических процедур и при использовании более высоких доз БФ, которые применяются для лечения метастазов в кости и миеломной болезни [21]. Клинически ОНЧ характеризуется появлением дефекта слизистой оболочки полости рта с обнажением некротизированной костной ткани, которое может проявляться припухлостью, болью, изъязвлениями, нагноением окружающих мягких тканей, потерей зубов.

В 2007 г. Американская ассоциация челюстно-лицевых хирургов (AAOMS) впервые представила определение связанного с БФ ОНЧ [22], которое в 2014 г. было изменено на термин «медикаментозный остеонекроз челюсти» (МОНЧ), поскольку было обнаружено, что ОНЧ также связан с использованием других антирезорбтивных средств (деносумаб) и ингибиторов ангиогенеза (бевацизумаб) [23]. Согласно последнему документу с изложением клинической позиции AAOMS, определение МОНЧ должно одновременно включать все перечисленные далее характеристики, а именно: предшествующий или существующий прием антирезорбтивной терапии отдельно или в сочетании с иммуномодуляторами или ингибиторами ангиогенеза, обнажение кости более 8 недель с формированием внутриротового или экстраротового свища в челюстно-лицевой области и отсутствие в анамнезе лучевой терапии или метастатических заболеваний челюсти [24].

МОНЧ чаще локализуется на нижней челюсти, но может быть обнаружен на обеих челюстных костях. Он может возникнуть спонтанно, но в большинстве случаев развивается в результате сочетания локальной травмы десны или кости, обусловленных, например, экстракцией зуба или хирургическим вмешательством, на фоне воспалительных заболеваний в ротовой полости и сосудистых нарушений с длительным применением БФ [25][26].

Предполагается, что существуют несколько механизмов развития МОНЧ, но какой из них в наибольшей степени способствует его возникновению, является предметом дискуссии. По-видимому, риск МОНЧ при использовании БФ увеличивается при сочетании нескольких провоцирующих факторов. В качестве факторов риска МОНЧ рассматриваются возраст, пол, курение, сопутствующие заболевания (сахарный диабет, хроническая болезнь почек, анемия, гипертиреоз, гипотиреоз, ревматоидный артрит, пародонтит) и прием лекарственных препаратов, таких как глюкокортикоиды и антиангиогенные средства (бевацизумаб и сунитиниб) [24].

Альвеолярная кость, в которой преимущественно возникает МОНЧ, имеет более высокую скорость ремоделирования по сравнению с другими участками скелета и подвергается постоянным травматическим воздействиям при жевании, поэтому воздействие БФ, основным механизмом действия которых является подавление костного обмена, может в большей степени замедлять процессы заживления костей и восстановления микроповреждений в этой области [21]. Помимо воздействия на остеокласты, БФ уменьшают пролиферацию и усиливают апоптоз кератиноцитов полости рта, разрушая барьер слизистой оболочки и способствуя инвазии бактерий [27]. БФ могут подавлять миграцию эпителиальных клеток полости рта, что является решающим фактором для закрытия лунки зуба после его экстракции [28]. Было высказано предположение, что БФ накапливаются в челюстных костях в концентрациях, токсичных для эпителия полости рта, препятствуя заживлению повреждений мягких тканей, вызванных инвазивными стоматологическими процедурами или даже субклиническими травмами от зубных протезов [29].

Введение антиангиогенных агентов, например, антител, нацеленных на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и ингибиторы тирозинкиназы (TKI), влечет за собой нарушение кровоснабжения, а, как известно, МОНЧ представляет собой аваскулярный некроз, и его возникновение ассоциируется с применением данных лекарственных средств [26]. Глюкокортикоиды, особенно в высоких дозах, применяемых при онкологических заболеваниях, также оказывают антиангиогенное действие. Высокие дозы мощных БФ, особенно золедроновой кислоты, ассоциировались со снижением ангиогенеза и уровней VEGF [30]. Более высокая частота возникновения МОНЧ отмечается при одновременном применении глюкокортикоидов с БФ, что объясняется иммуномодулирующим действием глюкокортикоидов на субпопуляции Т-клеток. Биологические иммуномодуляторы, в том числе фактор некроза опухоли α, анти-CD20 и метотрексат, также увеличивают риск МОНЧ, что объясняется их влиянием на функцию иммунной системы [21].

Варианты нескольких генов, включая цитохром P450 CYP2C8, VEGF, рецептор γ, активирующий пролифератор пероксисом, ароматазу, фарнезилпирофосфатсинтазу, ген РНК-связывающий мотив, одноцепочечного взаимодействующего белка 3 (RBMS3), белок 7, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP7), ген члена 4 подсемейства C АТФ-связывающей кассеты (ABCC4) и гены сиртуина 1 (SIRT1), были связаны с увеличением заболеваемости МОНЧ в полногеномных ассоциативных исследованиях и анализах секвенирования всего экзома, проводимых в основном у онкологических больных, получавших БФ [21]. Однако последующие исследования генов-кандидатов не смогли воспроизвести эти результаты, что ставит под сомнение прогностическую роль этих полиморфизмов в риске развития МОНЧ.

Частота МОНЧ зависит от формы и кумулятивной дозы применяемого БФ, а также длительности лечения. Заболеваемость МОНЧ у пациентов с ОП колеблется от 0,01 до 0,06% [31], но в азиатских странах она выше из-за более высокой распространенности заболеваний пародонта. Среди пациентов с ОП, получающих БФ, частота МОНЧ значительно ниже и составляет примерно 1 на 10 000–100 000 пациенто-лет по сравнению с 1–10 на 100 пациентов, получающих схемы лечения с высокими дозами БФ в качестве контроля метастатического поражения костей [32].

Считалось, что риск возникновения МОНЧ при использовании пероральных БФ намного меньше [33], но, как оказалось, по оценке AAOMS, у пациентов с ОП риск МОНЧ при внутривенном введении БФ составляет 0,02% и менее (≤2 на 10 000), в то время как при пероральном приеме БФ он менее или равен 0,05% (≤5 на 10 000) [24]. В то же время анализ базы данных французского фармаконадзора за период с 2011 по 2020 гг. показал, что заболеваемость МОНЧ среди пациентов с ОП при использовании золедроновой кислоты составила 9,6, алендроната 5,1 (p<0,001) и ризедроната 2,0 (p<0,001) на 100 000 пациенто-лет, при этом нежелательное явление возникало раньше на терапии золедроновой кислотой, чем на лечении пероральными БФ [34].

В обзорном исследовании при участии более 13 000 человек распространенность МОНЧ у пациентов с ОП, получающих длительную пероральную терапию БФ, в среднем составила 0,1% (10 случаев на 10 000), а среди лиц, принимавших пероральные БФ более 4 лет, она была выше — 0,21% (21 случай на 10 000) [35]. В других исследованиях, где анализировались пациенты с ОП, получавшие ежегодную терапию внутривенным БФ (золедроновая кислота) в течение 3 лет, сообщалось о риске развития МОНЧ в 0,017% (1,7 случая на 10 000 пациентов) [22], который не увеличивался при продолжении лечения до 6 и 9 лет [36].

В последнее время появились сообщения о снижении заболеваемости МОНЧ: число новых случаев МОНЧ было стабильным с 2009 по 2013 гг. и составляло 51,3 случая в год, а в период с 2016 по 2018 гг. оно снизилось до 33,3 случая в год [37]. Вероятно, это происходит из-за предотвращения клинических факторов риска, что является следствием повышения осведомленности клиницистов, а также из-за ограничений проведения стоматологических процедур у пациентов, получающих антирезорбтивные препараты.

Таким образом, МОНЧ — редкое осложнение длительной терапии БФ, которое чаще возникает у онкологических пациентов, получающих более высокие кумулятивные дозы БФ на фоне противоопухолевого лечения. Частота МОНЧ у пациентов с ОП, получающих БФ, очень низкая и не превышает 21 случай на 10 000 пациентов. Заболеваемость может увеличиваться у лиц, принимающих терапию БФ более 4-х лет, но убедительных доказательств, подтверждающих данный факт, на сегодняшний день нет. На риск возникновения МОНЧ при приеме БФ значимо влияют локальные факторы (стоматологические процедуры), местные воспалительные заболевания ротовой полости и сопутствующие заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

АПБ и МОНЧ являются редкими, но серьезными осложнениями у пациентов с ОП, длительно получающих терапию БФ. Данные литературы свидетельствуют о том, что риск этих нежелательных событий достаточно мал и не сопоставим с риском переломов, которые происходят при ОП без лекарственной поддержки. Учитывая их, преимущественно АПБ, связь с продолжительностью лечения БФ, у пациентов, нуждающихся в длительной терапии, необходимо регулярно оценивать факторы риска МОНЧ и АПБ и своевременно выявлять первые признаки этих осложнений для проведения профилактических и лечебных мероприятий.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе автора без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.