Сезонная динамика 25-ОН витамина D и биогенных аминов в крови у практически здоровых мужчин, проживающих в городе Архангельске

ОБОСНОВАНИЕ

Широкое распространение дефицита витамина D в мире и связанное с ним увеличение частоты развития патологий многих органов и систем требует пересмотра отношения к этой проблеме. Долгое время наибольшую долю исследований занимали работы по изучению связи витамина D и костно-минерального обмена, а также уровня витамина у беременных женщин и плода, либо у людей с патологиями [1]. Расширение спектра заболеваний, ассоциированных с недостатком витамина D, и открытие плейотропного действия витамина D на ткани организма объясняет научный интерес к проведению исследований в этой области и увеличение популяции обследуемых [2][3]. Современные научные исследования показывают, что дефицит витамина D может увеличить риск развития и «нескелетных» заболеваний, таких как сердечно-сосудистые [4], аутоиммунные заболевания, некоторые виды рака [5], повышение уровня артериального давления, депрессии, а также общей смертности [6]. Низкие концентрации витамина D в крови связаны с рядом хронических заболеваний, таких как инсулинорезистентность [7] и сахарный диабет 2 типа (СД2) [8]. Согласно исследованиям, существует серьезная недостаточность и даже дефицит витамина D среди населения России: так, в 2014–2018 гг. только у 38% лиц в городе Архангельске был зарегистрирован достаточный уровень витамина D (более 30 нг/мл). Схожая ситуация отмечена и в других городах России и странах зарубежья, при этом выявлена зависимость концентрации витамина D от времени года, а связи с географической широтой населенного пункта не наблюдалось [9]. Известно, что со снижением уровня инсоляции падает не только концентрация витамина D в крови, но и у значительной части населения северных широт с укорочением светового дня появляется синдромокомплекс, который имеет название — сезонное аффективное расстройство (САР). Теоретические гипотезы этиопатогенеза САР включают в себя изменение циркадных ритмов, моноаминергических функций нейромедиаторов (дофамина, серотонина, норадреналина, адреналина), концентрации витамина D [10]. Также установлено, что переходные периоды с увеличением либо с уменьшением продолжительности светового дня могут быть провоцирующими факторами развития психосоциального напряжения [11]. Известны механизмы эпигенетического влияния уровня витамина D на серотонин посредством изменения активности генов, регулирующих выработку фермента триптофангидроксилазы, либо воздействием на обратный захват серотонина и его метаболическое выведение, а также витамин D регулирует выработку биогенных аминов посредством наличия рецепторов к витамину D в надпочечниках и путем модуляции выработки фермента тирозингидроксилазы, а также регулирует их деградацию [12]. Однако основные исследования проводятся в центральной нервной системе, преимущественно у животных, и имеют одномоментный характер (поперечные исследования). Кроме того, исследования часто проводят на биологических материалах людей, обратившихся в учреждение за медицинской помощью, то есть имеющих в момент сдачи крови какие-либо заболевания. На данный момент в доступной литературе отсутствуют полные данные о содержании витамина D с одновременным измерением уровня биогенных аминов в периферической крови, полученные у одной и той же группы практически здоровых жителей Севера с учетом продолжительности светового дня, в связи с чем данное исследование является актуальным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящей работы была оценка сезонной обеспеченности витамином D и биогенными аминами практически здоровых мужчин трудоспособного возраста, проживающих в городе Архангельске.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения

Исследование было проведено в городе Архангельске на базе Института физиологии природных адаптаций ФГБУН ФИЦКИА УрО РАН, взятие образцов крови осуществлялось квалифицированным медицинским персоналом Центра профессиональной диагностики «Биолам» (г. Архангельск).

Время проведения

Каждый участник исследования проходил обследование 4 раза в течение одного года (2018 г.): в период увеличения продолжительности светового дня (середина марта), период максимальной продолжительности светового дня (середина июня), период снижения продолжительности светового дня (середина сентября), период минимальной продолжительности светового дня (середина декабря).

Дизайн исследования

Было проведено аналитическое проспективное одновыборочное неконтролируемое исследование.

Методы

В ходе осмотра и беседы с испытуемыми проводились анкетирование, измерение артериального давления, частоты сердечных сокращений, антропометрических показателей, таких как рост, масса тела. Забор крови осуществлялся натощак из локтевой вены в пробирки типа «IMPROVACUTER» с ЭДТА в утренние часы (с 08:00 до 10:00 утра) после 12–14-часового голодания квалифицированным медицинским персоналом Центра профессиональной диагностики «Биолам». Кровь центрифугировали в течение 15–20 минут при 1500 об/мин. Собранную сыворотку и плазму расфасовывали в микропробирки и хранили в замороженном состоянии до момента проведения анализа.

Уровни гормонов определяли методом иммуноферментного in vitro анализа (ИФА) на анализаторе иммунологическом Multiskan FC (Life Technologies Holdings Pte. Ltd, Сингапур). В сыворотке крови определяли уровни серотонина с помощью наборов реагентов DRG Instruments GmbH (Германия). В плазме крови определяли уровни дофамина наборами фирмы Labor Diagnostika Nord (Германия), концентрацию 25-ОН Витамина D, адреналина и норадреналина с использованием тест-систем DRG Instruments GmbH (Германия). Для данного исследования, в соответствии с критериями Клинических рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов (2016 г.), использовали пороговые значения для оптимальной концентрации 25(ОН) витамина D в крови, равной более 30 нг/мл, а недостаточность концентрации 25(ОН) витамина D ниже 30 нг/мл [13].

Статистический анализ

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 10.0 (StatSoft, INC. USA, обладатель лицензии ФГБУН ФИЦКИА УрО РАН). Для проверки нормальности эндокринологических данных использовали тест Шапиро-Уилка, по результатам которого применялись непараметрические методы анализа. Для оценки достоверности различий между несколькими связанными выборками применялся непараметрический дисперсионный анализ повторных измерений Фридмана с последующим попарным сравнением с помощью критерия Вилкоксона с поправкой Бонферрони (р-уровень: 0,05/6<0,008) [14].

Этическая экспертиза

Обследования проводились с добровольного согласия волонтеров, в соответствии с этическими принципами Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964 г., ред. 2013 г.), и были одобрены Комитетом по биомедицинской этике ФГБУН ФИЦКИА УрО РАН (выписка из протокола №1 от 15.03.2018, из протокола № 1 от 10.04.2023 заседания Этического комитета ФГБУН ФИЦКИА УрО РАН).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В настоящем исследовании была отмечена годовая динамика концентрации 25-ОН витамина D в крови у мужчин с минимальным его уровнем в весенний период (в период увеличения продолжительности светового дня) с последующим повышением концентрации витамина летом и максимальным уровнем в период снижения продолжительности светового дня (табл. 1). В зимний период содержание витамина D снижается, при этом есть тенденция к его более высокому уровню по сравнению с весной.

Надо указать, что во все 4 сезона у мужчин медианное содержание витамина было выше нижней границы общепринятой нормы в 30 нг/мл, однако весной 10-й перцентиль выходил за этот предел, и доля лиц с недостаточным содержанием 25-ОН витамина D была равна 45% (9 человек имели концентрацию ниже 30 нг/мл), в то время как в остальные сезоны диапазон 10–90% находился выше границы в 30 нг/мл, однако летом и осенью 10% мужчин имели недостаток изучаемого витамина (2 человека), зимой лиц с концентрацией ниже 30 нг/мл не встречалось (рис. 1).

В медианных показателях годовая динамика концентрации серотонина крови была схожа с динамикой уровней 25-ОН витамина D: весной наблюдался минимальный уровень серотонина, который увеличивался к осеннему периоду, а зимой снижался. При этом только один обследованный имел уровень серотонина ниже общепринятых пределов (8 нг/мл), что было зарегистрировано в период увеличения светового дня.

Динамика концентрации дофамина в эти сезоны была иная: весной и зимой наблюдались средние концентрации (0,365 нмоль/л при норме до 0,653 нмоль/л), при этом у одного обследуемого его содержание было выше нормы, а максимальная концентрация дофамина отмечалась летом, и уже 4 мужчины имели превышающие норму значения (доля лиц составила 20% от общего числа). Осенью регистрировали минимальные годовые концентрации дофамина и отсутствие превышающих норму значений, а также у 1 человека регистрировали недетектируемые значения дофамина.

Сезонная динамика адреналина в крови у мужчин показывает наличие максимальных значений в летний период и минимальных уровней — в период снижения продолжительности светового дня (осень), зимой и весной наблюдались средние относительно данной динамики значения.

В течение года концентрация норадреналина в крови у мужчин была минимальная в весенний период увеличения светового дня, затем летом отмечался максимальный его уровень, который осенью снижался практически до весеннего уровня, а к зиме вновь наблюдалась тенденция к увеличению уровня норадреналина.

Расчет интенсивности изменения концентрации 25-ОН витамина D в крови у мужчин в течение года показал, что после весны к лету уровень витамина вырос на 18%, к осени увеличился еще на 19%, после чего от осеннего значения к зимнему показателю снизился на 20%, а к весне относительно зимы — еще на 11%. Прирост концентрации 25-ОН витамина D от минимального его значения весной к максимальному содержанию осенью составил 40%.

ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенного анализа обнаружена зависимость концентрации витамина D и биогенных аминов от продолжительности светового дня. Полученная нами годовая динамика концентрации витамина D с наличием наиболее низких значений весной и наиболее высоких осенью подтверждается литературными данными [9], однако в цитируемом исследовании выборка состояла из различных пациентов с одномоментным взятием пробы, что не позволяет по этой работе оценить реальную динамику показателя, а дает лишь значения в один из периодов года. Указанная в работе [9] частота выявления дефицита и недостаточности концентраций витамина D у пациентов города Архангельска, по данным научно-производственной компании «ХЕЛИКС», составляет 62,6%, однако это частота характеризует выявленные во все сезоны года случаи значений витамина D ниже 30 нг/мл и представляет собой обобщенное значение, не описывающее реальную сезонную ситуацию. В нашей работе было показано, что недостаточные уровни витамина D в крови у мужчин в 45% случаев наблюдались в период увеличения продолжительности светового дня (март), в 10% случаев в период максимальной продолжительности (июнь) и снижения продолжительности светового дня (сентябрь), а в период минимальной продолжительности светового дня не отмечалось лиц с недостаточным уровнем витамина D.

Анализируя результаты третьего этапа первого Российского многоцентрового неинтервенционного исследования по изучению частоты дефицита и недостаточности витамина D в Российской Федерации у взрослых, отмечается, что из 81 жителя Западного Заполярья (г. Архангельск и г. Мурманск) в осенне-зимне-весенний период отмечается 46% с нормальным уровнем витамина D, у остальной части выборки (54%) — дефицит и недостаточный его уровень в крови [15]. Однако в исследовании участвовали представители обоих полов, а данные были взяты в достаточно широкий период, включающий все сезоны, кроме лета. Также отмечается, что это одномоментное исследование, и реальную динамику по сезонам проследить невозможно. В нашей работе в весенний период (в марте) недостаток витамина D отмечается у 45% мужчин, в то время как в зимний период значения были в норме. В выборке женского населения картина иная, о чем будет сообщено в следующих статьях.

Другая группа исследователей тоже установила низкий уровень обеспеченности витамином D жителей города Архангельска [16]: исследование было проведено в весенний, осенний и зимний периоды года, одномоментно, у 85 жителей города обоего пола в возрасте 24–60 лет, и выявило медиану содержания витамина D на уровне 24,3 нг/мл. Более низкое значение медианы в работе [16] может быть объяснено превалированием значений одного из сезонов года и определением концентрации витамина D у представителей обоих полов.

На северо-востоке России (Магаданская область) была изучена концентрация витамина D у 55 трудоспособных мужчин, и полученные данные говорили о наличии 42% лиц (23 человека) с недостаточным уровнем витамина D и 58% (32 человека) лиц с оптимальным уровнем витамина D, при этом медиана в последней группе составляла 30,8 нг/мл, что соответствует нижней границе нормы [17]. Вследствие того, что в работе не указан сезон года, сравнить полученные нами данные не представляется возможным, однако необходимо отметить, что содержание витамина D во всех исследованиях приближено к нижней границе нормы.

В литературных источниках описаны механизмы эпигенетического влияния уровня витамина D на серотонин посредством изменения активности генов, регулирующих выработку фермента триптофангидроксилазы, либо воздействием на обратный захват серотонина и его метаболическое выведение, а также витамин D регулирует выработку биогенных аминов посредством наличия рецепторов к витамину D в надпочечниках и путем модуляции выработки фермента тирозингидроксилазы, а также их деградацию.

Известно, что активация белков — рецепторов витамина D (VDR) непосредственно стимулирует биосинтез дофамина в мозгу. Активная форма витамина (1,25(0H)2D3) увеличивает экспрессию тирозингидроксилазы в медуллярных клетках надпочечников — фермента, от которого зависит скорость синтеза дофамина в ткани мозга. Также уровень витамина D связан с рядом неблагоприятных неврологических состояний, включая депрессию, снижение когнитивных способностей (обусловленных, в частности, влиянием витамина D на метаболизм нейромедиатора дофамина), в то время как лечение препаратами витамина D является эффективным средством профилактики этих состояний [12]. Надо отметить, что большинство описанных эффектов витамина D наблюдается в мозге, есть ли ассоциированные изменения витамина D и биогенных аминов в периферической крови, из литературных данных не известно. По данным нашей работы, в медианных показателях отмечается ассоциированная синхронная сезонная динамика витамина D и серотонина с наличием максимума в осенний период и минимума в весенний период, а также синхронная динамика изменений уровней дофамина, адреналина и норадреналина, с наличием пика в летний период и минимума значений в осенний (для норадреналина в осенний и весенний). При этом годовая динамика уровней витамина D и дофамина различаются.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, для мужчин критическим по содержанию в крови витамина D является весенний период года, в связи с чем можно рекомендовать проводить лабораторный мониторинг содержания его в крови именно в этот период, однако необходимо помнить о возможных индивидуальных реакциях. Несмотря на отсутствие концентраций ниже 30 нг/мл в зимний период года, необходимо отметить, что во все сезоны у мужчин уровень витамина D находился у нижней границы нормативов. Прирост уровня витамина D от минимального его содержания в весенний период к максимальной концентрации осенью составил порядка 40% и даже в осенний период не доходил до серединных значений нормы (65–70 нг/мл).

Дальнейшее выполнение исследовательской работы позволит выявить индивидуально-типологические реакции и установить лабораторные сезонные диапазоны концентраций витамина D, дофамина, серотонина, норадреналина и адреналина у практически здорового населения, что позволит определить региональные нормы этих веществ, которые могут быть переданы в лечебно-профилактические учреждения Архангельской области.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена за счет гранта Российского научного фонда №23-25-10027 «Сезонная обеспеченность 25-ОН витамином D и его влияние на концентрацию дофамина, серотонина, адреналина и норадреналина в крови жителей Арктической зоны Российской Федерации» (номер гос. регистрации 123051500115-6).

Funding source. The study was carried out at the expense of a grant from the Russian Science Foundation № 23-25-10027 (№ 123051500115-6).

Информированное согласие на участие в исследовании. Все участники исследования до включения в исследование добровольно подписали форму информированного согласия, утвержденную в составе протокола исследования этическим комитетом.

Patients’ consent. Written consent was obtained from all the study participants before the study screening in according to the study protocol approved by the local ethic committee.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов: Аликина В.А. — существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, подготовка обзора литературы, сбор и обработка материала, статистическая обработка, вклад в интерпретацию результатов, написание статьи; Елфимова А.Э. — сбор и анализ литературных источников, существенный вклад в получение данных, внесение в рукопись важной правки с целью повышения научной ценности статьи; Молодовская И.Н. — существенный вклад в получение и обработку данных, внесение в рукопись важной правки с целью повышения научной ценности статьи; Типисова Е.В. — вклад в концепцию исследования, редактирование статьи, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Зябишева В.Н. — вклад в получение данных, редактирование статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Author contribution: Alikina V.A. — significant contribution to the concept and design of the study, preparation of a literature review, collection and processing of material, statistical processing, contribution to the interpretation of results, writing an article; Elfimova A.E. — collection and analysis of literary sources, a significant contribution to obtaining data, making important edits to the manuscript in order to increase the scientific value of the article; Molodovskaya I.N. — a significant contribution to the receipt and processing of data, making important edits to the manuscript in order to increase the scientific value of the article; Tipisova E.V. — contribution to the concept of research, editing of the article, making significant (important) edits to the manuscript in order to increase the scientific value of the article; Zyabisheva V.N. — contribution to obtaining data, editing the article.

All authors approved the final version of the article before publication, and agreed to be responsible for all aspects of the work, implying proper study and resolution of issues related to the accuracy or integrity of any part of the work.