Суррогатные маркеры в оценке эффективности лечения остеопороза бисфосфонатами (минеральная плотность кости, маркеры костного обмена)

ВВЕДЕНИЕ

Ключевым клиническим исходом остеопороза является патологический перелом крупной кости скелета [1][2]. Снижение вероятности перелома является первичной целью клинических исследований эффективности препаратов для лечения остеопороза [3][4]. В основе повышения хрупкости скелета при остеопорозе лежат нарушения процессов костного ремоделирования, которые приводят к потере костной массы, нарушению микроархитектоники, что клинически проявляется переломами при минимальной травме [2]. Вместе с тем, как при проведении исследований, так и при оказании медицинской помощи индивидуальному пациенту, необходимы суррогатные критерии эффективности лечения. При выборе суррогатного критерия важно его вовлечение в патологические процессы, доступность для исследования и верификация в ходе клинических исследований с конечной точкой исследования - переломы. В ходе исследований всех препаратов для лечения остеопороза у пациентов оценивались минеральная плотность кости (МПК), измеренная двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрией (dual-energy X-rays absorptiometry — DXA), и маркеры костного ремоделирования. В ходе клинических исследований БФ наблюдалось снижение риска переломов, повышение минеральной плотности кости и снижение маркеров костного ремоделирования [1][2].

МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ КОСТИ (МПК), ИЗМЕРЕННАЯ DXA, ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ БИСФОСФОНАТАМИ (БФ)

DXA определяет проекционную МПК (г/см²) в исследуемых участках скелета (шейка бедра, все бедро и интегральный показатель позвонков L1–L4). При этом риск перелома повышается для снижения на одно стандартное отклонение МПК (T-score) в целом в бедре в 2,82 раза (отношение шансов, 95% ДИ 1,81–4,42) и для шейки бедренной кости в 2,79 раза (отношение шансов 95% ДИ 1,69–4,61) [5]. Также существует взаимосвязь снижения риска переломов и повышения МПК. В исследовательских работах предлагалась количественная оценка этой взаимосвязи с использованием регрессии Пуассона. Модель предсказывает, что лечение, которое увеличивает МПК тел позвонков на 8%, позволяет снизить риск переломов на 41–54% [6]. Эти результаты согласуются с результатами рандомизированных исследований.

Вместе с тем раннее увеличение МПК во многом определяется скоростью ремоделирования до лечения, тогда как более позднее и более умеренное увеличение МПК является функцией степени подавления ремоделирования и вторичной минерализации. Когда уровень ремоделирования до лечения низкий, увеличение МПК невелико, но снижение риска переломов (по сравнению с контрольной группой с сопоставимыми исходными характеристиками) не отличается от такового у пациентов с высоким исходным уровнем ремоделирования (по сравнению с контрольной группой) и большим увеличением МПК. То есть небольшое увеличение МПК не означает, что лечение было неэффективным для предупреждения переломов, а существенный прирост МПК не указывает на большее снижение риска переломов. Таким образом, небольшое повышение МПК не означает, что лечение не удалось, а выраженная прибавка МПК не указывает на большее снижение риска переломов, если речь идет о БФ [7].

Так, в исследовании Cummings и др. [8] было показано, что только 16% различий в снижении риска переломов позвонков в клинических исследованиях были объяснены различиями в изменении МПК. Аналогичным образом только 4–30% снижения риска переломов тел позвонков было объяснено изменением МПК в других работах [9–11]. Поскольку 70–96% различий в снижении риска переломов позвонков остаются неучтенными различиями в изменениях МПК, большее увеличение МПК при приеме одного препарата по сравнению с другим не является гарантией большей эффективности против переломов, и, что более важно, отсутствие изменений МПК во время лечения не означает, что лечение не смогло снизить риск переломов. Однако при применении других препаратов их противопереломная эффективность может в большей степени зависеть от прибавки МПК, что не уменьшает эффективность, но не позволяет проводить прямые сравнения с этой суррогатной точкой. Вместе с тем многие исследования различных дозировок бисфосфонатов [12][13], а также исследования эффективности БФ у мужчин [14] и при глюкокортикоидном остеопорозе [15] проводились по сопоставимому суррогатному критерию прироста МПК. Только при исследовании эффективности золедроновой кислоты у мужчин было показано снижение частоты переломов тел позвонков как первичная точка эффективности наряду с повышением МПК [16].

При этом в пролонгированных исследованиях алендроновой и золедроновой кислот была показана противопереломная эффективность несмотря на минимальный прирост МПК после трех лет и выход МПК на плато. В долгосрочном расширенном исследовании по вмешательству при переломах (FLEX) у женщин в постменопаузе, получавших алендронат в течение 10 лет, наблюдалось меньше клинических переломов позвонков, чем у тех, кто перешел на плацебо через 5 лет [17]. В расширенном исследовании HORIZON у женщин, получавших 6 ежегодных инфузий золедроновой кислоты, наблюдалось меньше морфометрических переломов позвонков по сравнению с теми, кто перешел на плацебо через 3 года [18]. Низкий Т-показатель бедра, между -2 и -2,5 в FLEX и ниже -2,5 в расширении HORIZON, предсказывал положительный ответ на продолжение терапии. В целом результаты измерения МПК являются критерием необходимости продолжения лечения до 10 лет (алендроновая кислота) или 6 лет (золедроновая кислота) с периодической оценкой МПК [19].

Таким образом, МПК, измеренная в шейке бедра, в целом в бедре и поясничных позвонках, является оптимальным суррогатным критерием для принятия решения о начале терапии остеопороза БФ, оценки эффективности терапии и пролонгации лечения после 3–5 лет применения БФ. Однако меньший прирост МПК или отсутствие прироста МПК на терапии БФ не означает отсутствия эффективности лечения.

МАРКЕРЫ КОСТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ КАК СУРРОГАТНЫЕ МАРКЕРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ

Проведенные эпидемиологические исследования показали, что около 50% пациентов с низкотравматическими переломами имеют нормальную МПК или значения, соответствующие остеопении [20]. Это объясняется тем, что прочность кости определяется не только минеральной плотностью костной ткани, но и микроархитектоникой и метаболизмом костной ткани. Суммарную скорость костного ремоделирования можно измерить по уровням маркеров костного обмена, которые условно разделяются на маркеры костеобразования (продукты жизнедеятельности остеобластов) и маркеры костного разрушения (продукты жизнедеятельности остеокластов). Однако в большинстве случаев маркеры отражают общую скорость костного обмена.

Основные биохимические маркеры костного ремоделирования сведены в таблице 1.

Биохимические маркеры костного ремоделирования являются предикторами переломов независимо от показателей МПК. По данным исследования OFELY [24][25], повышенный уровень маркера костной резорбции С-концевой телопептид коллагена 1 типа (CTX) ассоциирован с повышением риска переломов на 25%. Сочетание низкой минеральной плотности кости с нормальным уровнем сывороточного CTX увеличивает риск возникновения переломов на 39%, в то время как высокий уровень СТХ в сочетании с Т-критерием ≥ -2,5SD в шейке бедра или в целом в бедре, по данным рентгеновской денситометрии, повышает риск переломов у женщин в постменопаузе до 55%. В исследовании EPIDOS, проведенном с участием 7598 женщин старше 75 лет, была отмечена достоверная корреляция уровня дезоксипиридинолина (DPD) с риском переломов у нелеченых женщин в постменопаузе. Повышенная экскреция DPD с мочой ассоциирована с двукратным увеличением риска перелома бедра независимо от показателей МПК по данным DXA [26]. Повышение маркеров костеобразования (N-терминального пропептида проколлагена 1-го типа, P1NP) также сопряжено с потерей МПК [24].

Определение CTx в крови и/или исследование уровня P1NP в крови в верхней четверти референсного интервала рекомендуется оценивать как дополнительный фактор риска для инициации терапии остеопороза у женщин в постменопаузе с остеопенией [24][25][27–30].

Фармакоэкономическое исследование с применением модели Маркова показало, что лечение алендроновой кислотой у женщин с остеопенией с уровнем маркеров костного ремоделирования в верхней четверти референтного интервала экономически эффективно [30].

В многоцентровом проспективном исследовании IMPACT с участием 2302 женщин в постменопаузе, получавших БФ, маркеры костной резорбции NTX (N концевой телопептид коллагена 1 типа) и СТХ (С-концевой телопептид коллагена 1 типа) оценивались исходно и через 10 недель, 22 и 52 недели терапии. Частота невертебральных переломов была на 50% ниже у пациентов с 30-процентным и более снижением маркеров на 22-й неделе лечения по сравнению с пациентами с меньшими изменениями (p=0,015) [31]. По результатам метаанализа Hochberg MC и соавт. [32], обобщившего результаты 18 крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ), отмечена корреляционная зависимость между изменениями маркеров костного обмена на фоне терапии антирезорбтивными препаратами и долгосрочным снижением риска переломов. Снижение маркеров костеобразования на 50% уменьшает риск внепозвоночных переломов на 44%, в то время как снижение на 70% маркеров костной резорбции снижает риск всех переломов на 40%. Изменения маркеров на фоне антирезорбтивной терапии в большей степени отражают эффективность лечения и процент снижения риска переломов, чем изменение показателей МПК. Эффективность терапии БФ для предупреждения переломов тел позвонков может быть предсказана и по снижению маркеров костеобразования (костно-специфической щелочной фосфатазы или P1NP) (r2=0,82 [ p<0,001] и r2=0,75 [ p=0,011] соответственно), что было показано в рамках метаанализа с включением более 28 000 пациентов [33].

Изменения в маркерах костного ремоделирования наблюдаются уже через 3 месяца от начала терапии, поэтому эффективность терапии и приверженность к лечению можно оценить значительно раньше, чем при использовании DXA [34]. Неадекватный ответ маркеров костного ремоделирования является ранним сигналом необходимости дополнительного обследования или смены терапии. В условиях отсутствия возможности проведения DXA поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости маркеры костного ремоделирования могут служить единственным суррогатным критерием эффективности терапии.

Маркеры костного ремоделирования могут иметь значение и в наблюдении за пациентами после отмены БФ. В группе пациенток, прекративших лечение после 5 лет приема алендроновой кислоты (FLEX), наблюдалось снижение МПК без увеличения частоты внепозвоночных переломов и постоянный рост маркеров на протяжении 5 лет, однако их значения были ниже, чем те, что отмечались в начале терапии [17]. Хотя наблюдение пациентов после отмены алендроновой, ризедроновой и золедроновой кислот не выявило зависимости между повышением маркеров ремоделирования и повышением риска переломов [35–37], мониторинг маркеров костного ремоделирования после отмены терапии дает представление о присутствии терапевтического агента в костной ткани, механизме его действия. Необходимо отметить, что ни одно из исследований отмены препарата не обладало достаточной статистической мощностью, чтобы выявить связь между повышением маркеров костного ремоделирования и риском переломов.

Вместе с тем не рекомендуется использовать маркеры костного ремоделирования для прогнозирования риска переломов у индивидуального пациента, а также выбора типа терапии (антирезорбтивной или анаболической) [38–40]. Эффективность препаратов не определяется исходным уровнем маркеров. Например, при глюкокортикоидном остеопорозе (ГКО), несмотря на снижение маркеров костеобразования, лечение БФ является эффективным для предупреждения переломов.

Ввиду биологической вариабельности оптимально исследовать маркеры костного ремоделирования в одно и то же время на одинаковом анализаторе, используя наборы одного и того же производителя [41].

При интерпретации результата необходимо также оценивать ряд физиологических параметров, влияющих на костное ремоделирование. Наиболее существенные преаналитические факторы, которые следует учитывать клиницисту, сведены в таблице 2 [42].

Таким образом, маркеры костного ремоделирования являются ранним суррогатным маркером эффективности терапии БФ и могут даже более достоверно, чем прибавка МПК, отражать противопереломную эффективность. Для использования маркеров костного ремоделирования в качестве суррогатных маркеров эффективности БФ оправдано исследование маркера костного ремоделирования (преимущественно СТх) исходно и далее через 3 месяца с последующей оценкой 1 раз в 6 месяцев в ходе лечения БФ. Важно убедиться, что исследование проводится на одних и тех же лабораторных анализаторах и наборах. Ранняя информация об эффективности особенно важна при применении таблетированных форм БФ, так как помогает оценить приверженность пациента к лечению. Дополнительно маркеры костного ремоделирования могут служить для оценки выведения БФ из костной ткани в случае проведения перерыва в лечении и как дополнительный фактор риска быстрой потери МПК. Так при принятии решения о профилактике остеопороза с использованием золедроновой кислоты у лиц с остеопенией, уровни маркеров костного ремоделирования в верхней четверти референсного интервала могут служить дополнительным аргументом о высоком риске потери МПК для решения о назначении терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в качестве суррогатных критериев эффективности лечения БФ в клинической практике применяются два ключевых маркера: МПК и маркеры костного ремоделирования, доказавших свою связь с конечной клинической точкой «перелом» в рамках рандомизированных контролируемых исследований БФ. В частности, МПК, измеренная DXA, может служить основанием для назначения терапии БФ (T-критерий -2.5 и ниже), мониторинга их эффективности (проведение не чаще 1 раза в 12 месяцев) и отслеживания динамики при лекарственных каникулах. Маркеры костного ремоделирования, в свою очередь, могут быть использованы в качестве дополнительного фактора риска переломов (в верхней четверти референсного интервала) при принятии решения об инициации терапии, мониторинга эффективности терапии БФ (снижение на 30% через 3 месяца от начала терапии для маркера костной резорбции и 6 месяцев от начала терапии для маркеров костеобразования), а также отслеживания степени выведения препарата из костной ткани в период лекарственных каникул. Вместе с тем наличие патологических переломов является ключевым клиническим проявлением остеопороза и, безусловно, имеет значительно больший вес при принятии решений по сравнению с любым суррогатным маркером.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Белая Ж.Е. — автор внес существенный вклад в изучение и анализ данных российской и зарубежной медицинской литературы, а также интерпретацию результатов, выполнил написание статьи; Рожинская Л.Я. — автор внес существенный вклад в изучение и анализ данных российской и зарубежной медицинской литературы, а также интерпретацию результатов, выполнил внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.