Показатели костного ремоделирования у больных сахарным диабетом 1 типа при диабетической периферической полинейропатии различной степени выраженности

АКТУАЛЬНОСТЬ

Диабетическая периферическая полинейропатия (ДППН) является частым и наиболее ранним хроническим осложнением сахарного диабета (СД). Распространенность сенсомоторной формы ДППН составляет около 30% среди всех лиц с СД, а ежегодная заболеваемость достигает 2% [1]. Установлено, что ДППН может быть ассоциирована с повышенным риском низкотравматичных переломов, однако механизм данного патологического процесса требует уточнения. Важную роль могут играть нейротрофические (нарушение местного высвобождения нейромедиаторов), нейроваскулярные (снижение нервной регуляции костного кровотока), а также нейротравматические нарушения (изменение нагрузки и микроповреждения [2]. В то же время наличие ДППН может увеличивать риск падений, что при снижении минеральной плотности костной ткани (МПК) повышает риск переломов [3]. С другой стороны, увеличение риска переломов при СД 1 типа (СД1) является многофакторным, с участием как костных, так и внекостных факторов. Так, у больных СД1 возможно наличие более выраженного дефицита витамина D по сравнению с лицами без СД [4]. На сегодняшний день имеются данные о положительном влиянии терапии витамином D на состав костной ткани и на мышечную силу, а значит, и на риск падений [5], что позволяет рассматривать дефицит или недостаточность витамина D как фактор риска переломов у больных СД1.

Таким образом, работы последних лет демонстрируют необходимость уточнения связи между параметрами костного ремоделирования и функционированием нервной ткани.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить параметры костного ремоделирования у больных СД1 в зависимости от степени выраженности неврологического дефицита при ДППН.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось на базе Института эндокринологии и эндокринологических отделений ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова». В одноцентровое поперечное сравнительное исследование включено 90 пациентов с СД1 и ДППН.

Критерии включения: мужчины и женщины с СД1 и ДППН в возрасте 18–55 лет с индексом массы тела (ИМТ) менее 35 кг/м², стабильная инсулинотерапия в течение последних 3 месяцев, подписавшие информированное согласие.

Критерии невключения:

• СД 2 типа (СД2);
• скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 45 мл/мин/1,73 м²;
• значимые заболевания желудочно-кишечного тракта (синдромы мальабсорбции, воспалительные заболевания кишечника, хронический панкреатит с экзокринной недостаточностью, хронические вирусные гепатиты, цирроз печени), облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей;
• прием глюкокортикоидов, препаратов витамина D в дозах, выше профилактических, антикоагулянтов, антидепрессантов, противосудорожных препаратов, анальгетических и нестероидных противовоспалительных препаратов, антиоксидантов, ангиопротекторов, витаминов группы B, оральных контрацептивов;
• антирезорбтивная терапия в анамнезе или наличие диагноза «Остеопороз»;
• синдром диабетической стопы;
• наличие хронических заболеваний суставов;
• наличие онкологических заболеваний в течение 5 последних лет;
• алкогольная и наркотическая зависимость;
• беременность и лактация, частые (более 1 раза в месяц);
• гипогликемические состояния, требующие госпитализации, за последние 3 месяца, диабетический кетоацидоз за последние 3 месяца.

Клиническое исследование

Клиническое исследование включало общетерапевтический осмотр, оценку антропометрических показателей (рост, вес, расчет ИМТ по формуле Quetlet), неврологический осмотр с использованием шкал NDS и NSS, анкетирование по опроснику MNSI.

Лабораторные исследования проводили в клинико-диагностических лабораториях ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России. Из лабораторных параметров определены уровень HbA_1c, креатинина, 25(OH)D, кальция (Са), фосфора (P), паратиреоидного гормона (ПТГ), остеокальцина (ОК), С-концевого телопептида коллагена I типа (СTX), фактора роста фибробластов 23 (ФРФ-23) в сыворотке крови.

Для определения биомаркеров костного ремоделирования образцы сыворотки были подвергнуты центрифугированию при 3000 оборотов в минуту в течение 15 минут, после чего были заморожены при температуре -80 °C до дальнейшего анализа в лаборатории, уровень НbA_1c определялся в режиме реального времени (без заморозки образцов).

Оценку ОК проводили с использованием автоматического анализатора (CalSet N-MID Osteocalcin for Roche Cobas 6000). Согласно инструкции к набору, референсные значения составляют 14–42 нг/мл. Концентрацию ПТГ определяли с помощью иммуноферментного анализа (DIA sourse hPTH Elisa Kit, Бельгия). Референсный интервал составляет 16–46 пг/мл. Концентрацию ФРФ-23 определяли с использованием иммуноферментного анализа (FGF23 C-terminal, BIOMEDICA) (референсный интервал 0–20 пмоль/л). С использованием иммунохимического анализатора Architect i2000 (Abbott, США) был проведен метод хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах для измерения уровня 25(OH)D в сыворотке крови (референсный интервал 9,40–59,10 нг/мл).

Оценка уровня витамина D была выполнена в соответствии с Российскими клиническими рекомендациями. Уровень 25(ОН)D в сыворотке крови, равный или превышающий 30,0 нг/мл, считался нормальным уровнем витамина D, в диапазоне от 20,0 до менее 30,0 нг/мл — как дефицит, а значения ниже 20,0 нг/мл — как недостаточность витамина D [6].

Концентрация CTX была определена методом иммуноферментного анализа (набор реагентов для количественного определения С-концевого телопептида, образующегося при деградации коллагена I типа в сыворотке, IDS, диапазон измерения 0,020–2,494 нг/мл).

Концентрацию креатинина, неорганического Р, общего Са оценивали с использованием автоматического анализатора (набор для количественного автоматического определения креатинина, кальция и фосфора Architect c4000, Abbott, США).

Для определения уровня HbA_1c использовался автоматический анализатор BIORAD D-10, произведенный Chemistry Analyzer, с применением метода ионообменной хроматографии.

Инструментальные методы

DXA выполнена на аппарате Lunar Prodidgy с оценкой МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра с дополнительным определением ТКИ. Согласно клиническим рекомендациям по остеопорозу, у женщин до менопаузы и у мужчин до 50 лет используется скорректированный по этническому и расовому признаку Z-критерий, при значениях которого –2,0 SD и ниже следует давать определение «низкая МПК для хронологического возраста» или «ниже ожидаемых по возрасту значений», а выше –2,0 SD — «в пределах ожидаемых по возрасту значений». Градации критерия ТКИ по степени нарушения микроархитектоники: деградированная микроархитектоника (ТКИ≤1,2), частично деградированная микроархитектоника (ТКИ>1,2, но <1,35) и нормальная микроархитектоника (ТКИ≥1,35) [7].

Статистический анализ

Статистический анализ проведен в программе Statistica 12. Соответствие распределения количественных переменных нормальному закону оценивалось с помощью W-критерия Шапиро-Уилка. Количественные переменные в зависимости от распределения представлены в виде медианы и межквартильного интервала (Q1–Q3). Анализ различий по количественным переменным проводился с помощью t-критерия Стьюдента с поправкой Уэлча либо с помощью U-теста Манна-Уитни с поправкой на неравенство групп. Категориальные переменные представлены в виде абсолютных частот и процентных долей. Различия между группами оценивались с помощью точного критерия Фишера. Расчет корреляций проводился по методу ранговой корреляции Спирмена. Пороговый уровень статистической значимости принят для p<0,05.

Этическая экспертиза

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ (протокол 04-21 от 12.04.2021). Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации в обезличенном виде.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование включено 90 больных СД1 и ДППН в возрасте от 18–55 лет, среди которых — 40 (44%) мужчин и 50 (56%) женщин. Длительность СД варьировала от 2 до 39 лет, медиана стажа СД составила 14 лет. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Две трети больных СД1 получали инсулинотерапию в базис-болюсном режиме, непрерывную подкожную инфузию инсулина получали только 32 (36%) исследуемых. Медиана суточной дозы инсулина составила 45 ЕД и не отличалась у больных с разным режимом инсулинотерапии (p=0,26).

В зависимости от выраженности неврологического дефицита (≥4 баллов или <4 баллов по шкале NDS) пациенты были разделены на две группы (группа 1 и группа 2 соответственно). 56 больных имели выраженность неврологического дефицита по шкале NDS≥4 баллов, из них 39% мужчин (22 человека) и 61% женщин (34 человека) (группа 1). 34 пациента с ДППН имели выраженность неврологического дефицита по шкале NDS<4 баллов, из них 53% мужчин (18 человек) и 47% женщин (16 человек) (группа 2).

Дополнительно, среди больных с высоким значением шкалы NDS у 5 из 56 пациентов (9%) была кардиоваскулярная форма автономной нейропатии, данных за гастроинтестинальную форму не было. Кроме того, выяснено, что у 10 из 90 больных (11,1%) на момент исследования была выявлена кетонурия. У 7 данных пациентов значение шкалы NDS было более 4 баллов.

При оценке длительности СД обнаружено, что в группе пациентов с выраженным неврологическим дефицитом значение показателя было больше, чем в группе пациентов без выраженного дефицита (p=0,01). Оценка уровня обеспеченности витамином D больных СД1 показала, как в общей популяции, высокую встречаемость недостаточности и дефицита витамина D. Уровень 25(OH)D в сыворотке крови варьировал от 5,9 нг/мл до 66,8 нг/мл и в среднем составил 20,7 [ 14; 28,6] нг/мл. Дефицит витамина D был выявлен у 43 (48,0%) пациентов, недостаточность — у 28 (31,0%) пациентов, а норма — лишь у 19 человек (21,0%). Концентрация 25(ОН)D крови у больных с разной степенью выраженности ДППН не отличалась (p=0,93) (табл. 2).

DXA выполнена у 68 исследуемых (44 исследования у больных с выраженностью неврологического дефицита ≥4 баллов). Выявлено, что больные СД1 не различались ни по значениям МПК в поясничном отделе позвоночника (p=0,39 и p=0,53 для Т- и Z-критерия соответственно), ни в проксимальном отделе бедра (p=0,76 и p=0,58 для Т- и Z-критерия соответственно). Z-критерий менее -2,0 SD зарегистрирован всего у трех больных (6,8%) с выраженным неврологическим дефицитом в поясничном отделе позвоночника и у одного пациента в проксимальном отделе бедра, а среди больных без выраженного неврологического дефицита Z-критерий менее -2,0 SD был зарегистрирован у одного пациента в поясничном отделе позвоночника и у одного пациента в проксимальном отделе бедра. Данные МПК у больных СД1 с различной степенью выраженности ДППН представлены в табл. 3.

Как видно из представленных данных, показатели МПК не отличались у больных с различной степенью выраженности неврологического дефицита. Дополнительно у 39 человек был определен показатель ТКИ (у 31 больного группы 1). Частично деградированная микроархитектоника (ТКИ 1,35–1,20 г/см²) наблюдалась у 6 пациентов (19,3%) в группе с выраженным неврологическим дефицитом и у двух пациентов (25%) в группе без выраженного неврологического дефицита. Значимой разницы между средними показателями ТКИ обеих групп выявлено не было (p=0,48). Результаты корреляционного анализа позволили выявить прямую зависимость между значениями МПК в поясничном отделе позвоночника и ИМТ (r=0,24, p=0,04).

У больных СД1 с различной степенью выраженности неврологического дефицита проведена оценка маркеров костного ремоделирования, данные представлены в табл. 4.

Как видно из представленных в табл. 4 данных, показатели ПТГ, 25(ОН)D, ОК, CTX, ФРФ-23 в группах не отличались (p>0,05). По данным корреляционного анализа была выявлена положительная связь между уровнем ПТГ и выраженностью неврологических симптомов (r=0,272, p=0,01), а также отрицательная связь между ПГТ и уровнем HbA_1c (r=-0,45, p=0,001). Маркеры костного ремоделирования не были взаимосвязаны с показателями МПК.

Таким образом, у больных СД1 с ДППН показатели МПК, риск остеопоротических переломов и маркеры костного ремоделирования не зависели от степени выраженности неврологического дефицита.

ОБСУЖДЕНИЕ

СД1 [8] и СД2 [9] увеличивают риск низкотравматичных переломов, что может привести к длительной потере трудоспособности и инвалидности. Кроме того, при переломах бедра смертность выше в 4–5 раз по сравнению с популяцией [10]. Длительная гипергликемия — ключевой фактор ухудшения качества костной ткани за счет выделения активных форм кислорода и конечных продуктов гликирования [11]. Следующее звено остеопороза при СД1 — абсолютный дефицит инсулина. В условиях абсолютной инсулиновой недостаточности ухудшается дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты. Пациенты с СД1 имеют сниженную МПК, а также часто не достигают максимального уровня костной массы [8]. Хронические осложнения СД могут прямо влиять на костный обмен, например, при развитии вторичного гиперпаратиреоза на поздних стадиях диабетической нефропатии. Дополнительно, хронические осложнения СД увеличивают риск падений, что косвенно увеличивает частоту низкоэнергетических переломов [12]. Однако некоторые исследования не показали достоверную связь между частотой низкотравматичных переломов и ДППН [13][14]. Стоит отметить, что большинство клинических исследований о связи ДППН и нарушениями костного ремоделирования проведено на больных СД2. Так, в метаанализе 11 исследований авторы пришли к заключению, что ДППН может быть потенциальным фактором риска развития остеопороза при СД1 и СД2, но включенные исследования были гетерогенными по полу, возрасту, наличию остеопороза в анамнезе и типу СД [3]. Критерием включения в наше исследование было наличие ДППН у больных СД1. Кроме того, стаж СД был достаточно длительным для возникновения и других хронических осложнений СД. Так, у половины пациентов была диагностирована диабетическая ретинопатия. Медиана возраста пациентов составила 33 года [ 25; 39], в связи с чем анализ МПК проводился по Z-критерию, и только у 6 пациентов выявлено снижение данного показателя менее -2 SD. Согласно критерию ТКИ, у 8 обследованных больных СД1 была выявлена частично деградированная микроархитектоника костной ткани, в то время как у остальных пациентов показатель ТКИ соответствовал норме. Нами не было выявлено значимых корреляций между маркерами костного ремоделирования, клиническими данными и параметрами DXA в зависимости от степени выраженности неврологического дефицита.

Известно, что у больных СД1 более выражен дефицит витамина D по сравнению с людьми без нарушений углеводного обмена [4]. Имеются данные о положительном влиянии витамина D (колекальциферола) на состав костной ткани и на мышечную силу [4]. В нашем исследовании дефицит и недостаточность витамина D были выявлены у 71 (79,0%) пациента, а нормальный уровень был лишь у 19 человек (21,0%). Низкий уровень 25(ОН)D не был связан с худшими показателями гликемического контроля, ИМТ, выраженностью неврологического дефицита, показателями костного ремоделирования. В то же время результаты корреляционного анализа показали положительную связь между уровнем ПТГ с выраженностью неврологических симптомов (r=0,272, p=0,01), также ПГТ отрицательно коррелировал с уровнем HbA_1c (r=-0,45, p=0,001). Таким образом, в нашем исследовании не найдено ассоциаций между параметрами костного обмена и степенью выраженности полинейропатии, что требует проведения дальнейших исследований.

Ограничения исследования

Количество пациентов со сниженной МПК и/или ТКИ было слишком мало для получения достоверных различий в отношении связи маркеров костного ремоделирования и параметрами DXA.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Параметры МПК и ТКИ и маркеры костного ремоделирования, включая уровень витамина D, у больных СД1 не зависели от степени выраженности неврологического дефицита, что диктует необходимость проведения дополнительных исследований с большим количеством пациентов и привлечением других инструментальных методов для изучения данной проблемы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Источник финансирования. Исследование выполнено за счет средств госзадания  №17 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ: «Персонифицированный подход в выборе сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа, основанный на нейропротективных и остеопротективных свойствах препаратов». Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной рукописи в печать. Авторы не получали гонорар за статью.