X-сцепленный остеопороз/несовершенный остеогенез вследствие мутации в гене PLS3: первое описание в России

АКТУАЛЬНОСТЬ

Остеопороз, манифестирующий в детском возрасте, а также у молодых взрослых, представляет сложности для дифференциальной диагностики. При отсутствии выявления нарушений фосфорно-кальциевого обмена (гипофосфатемический рахит, первичный гиперпаратиреоз, гипофосфатазия и пр.) и при исключении множества вторичных причин (хронический заболевания, прием лекарственных препаратов) диагностируют первичный остеопороз [1]. У молодых людей самой частой причиной первичного остеопороза является несовершенный остеогенез (НО), а при отсутствии выявления генетических причин выставляется диагноз идиопатического ювенильного остеопороза [2]. НО — это фенотипически и генетически гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся хрупкостью костей, деформациями скелета и снижением роста (в некоторых случаях). К другим симптомам, которые варьируют от типа НО, относятся: голубые склеры, снижение слуха, несовершенный дентиногенез, дыхательная недостаточность, дисфункция клапанов сердца, гипермобильность суставов [3, 4]. НО — одна из самых частых скелетных дисплазий, его распространенность составляет 1 на 15 000–20 000 новорожденных. По типу наследования выделяют аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный рецессивный НО [3]. Этиология НО прямо или опосредованно ассоциирована с коллагеном I типа: в большинстве случаев (80–85%) заболевание обусловлено мутациями в генах, кодирующих альфа-1 и альфа-2 цепи коллагена I типа (COL1A1, COL1A2) (НО I–IV типов). Гораздо реже встречаются другие типы НО (в настоящее время выделяют XXIII типа), большинство из которых наследуются по аутосомно-рецессивному типу и имеют тяжелое течение. Мутации в генах, которые приводят к этим типам НО, приводят к нарушению минерализации кости (IFITM5, SERPINF1, НО V и VI типов), к отсутствию компонентов комплекса пролил-3-гидроксилирования, и, соответственно, к нарушению модификаций коллагена (LEPRE1, CRTAP, PPIB, НО VII, VIII и IX типов), к нарушению процессинга, фолдинга и образования связей между молекулами коллагена (SERPINH1, FKBP10, PLOD2, BMP1, KDELR2 НО X, XI, XIII, XXI типов), к нарушению функции и дифференцировки остеобластов (SP7, TMEM38B, WNT1, CREB3L1, SPARC, MBTPS2, НО XII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII типов), и новые типы НО (TENT5A, MESD, CCDC134, PHLDB1, НО XIX, XX, XXII, XXIII типов) [3][5–8].

В 2013 г. van Dijk и соавт. описали 5 семей с X-сцепленным остеопорозом и остеопоротическими переломами, манифестировавшими с детского возраста, у мужчин, у которых были выявлены патогенные варианты в гене PLS3 [9]. Ген PLS3 расположен на Х-хромосоме (Xq23), состоит из 16 экзонов и кодирует белок пластин 3 [10]. Основная функции пластина 3 — связывание и группирование молекул F-актина (основной компонент цитоскелета), поэтому он участвует в тех же процессах, что и F-актин (движение клетки, адгезия, деление клетки, эндоцитоз и пр.), в том числе в механосенсорной функции остеоцитов [10][11]. Если сразу после открытия случаи вследствие мутаций в PLS3 обозначались в литературе как Х-сцепленный остеопороз, то в последнее время стал фигурировать термин Х-сцепленный НО [12][13], хотя до настоящего времени заболевание не внесено в классификацию НО.

В статье приводится описание Х-сцепленного остеопороза/НО у двух братьев, у которых при проведении молекулярно-генетического исследования были выявлены гемизиготные мутации в гене PLS3. Эта же мутация в гене PLS3 в гетерозиготном состоянии выявлена у матери пациентов. У нее диагностированы первичный гиперпаратиреоз с множественным поражением околощитовидных желез и тяжелый остеопороз. В России подобные случаи ранее не описаны. Случаи первичного гиперпаратиреоза у пациентов с мутациями в PLS3 не описаны в литературе.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациент К.И. впервые госпитализирован в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в 2023 г. в возрасте 19 лет с жалобами на боли в верхней части спины. Из анамнеза известно, что с 6 до 13 лет происходили переломы костей предплечий с обеих сторон. В 16 лет при падении с высоты собственного роста произошли множественные компрессионные переломы тел позвонков (Th4-Th6, L1). Проводилась консервативная терапия (обезболивание, физиотерапия). По данным рентгеновской денситометрии отмечено выраженное снижение минеральной плотности кости (МПК): в L1–L4 — -4,8 SD, в шейке бедра — -3,9 SD, общий показатель бедра — -4,2 SD по Z-критерию. Назначались препараты кальция и колекальциферола, однако специфическое лечение не проводилось. Также в анамнезе обращало на себя внимание наличие врожденного гипотиреоза, по поводу которого пациент принимал терапию левотироксином натрия. Кроме того, обращал внимание отягощенный семейный анамнез: у старшего брата отмечалось более 10 переломов в анамнезе.

При обследовании: рост — 175 см, вес — 53 кг, ИМТ — 17,3 кг/м². Костных деформаций нет, склеры обычной окраски, патологии зубов и снижения слуха нет. Данные лабораторного обследования представлены в таблице 1. По рентгеновской денситометрии, выполненной амбулаторно, показатели МПК снижены: в L1–L4 — -4,5 SD, в шейке бедра — -3,3 SD, общий показатель бедра — -3,6 SD по Z-критерию. По МРТ позвоночника — картина консолидированных компрессионных переломов тел Th4–Тh8 позвонков, начальная компрессионная деформация L1. Было принято решение о назначении терапии золедроновой кислотой 5 мг в/в капельно в сочетании с препаратами кальция 500 мг/сут и колекальциферола 2000 МЕ/сут. Через год от начала лечения по данным рентгеновской денситометрии отмечен прирост МПК: в L1–L4 — с -4,5 SD до -4,2, в шейке бедра — с -3,3 до -2,6, общий показатель бедра — с -3,6 до - 2,6 по Z-критерию. По месту жительства проведена повторная инфузия золедроновой кислоты 5 мг. В ходе повторной госпитализации через 1 год в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России по МСКТ позвоночника (рис. 1) выявлены признаки двояковогнутой и клиновидной деформации тел позвонков Th4-8 II степени; Th2, Th11–L2, L4–L4 I степени, однако достоверно сравнить динамику с предыдущими исследованиями не представлялось возможным. Результаты лабораторных исследований представлены в таблице 1. С учетом развития остеопороза в молодом возрасте, наличия отягощенного семейного анамнеза пациенту было проведено полноэкзомное секвенирование (BGI, Китай), по результатам которого выявлена дупликация двух нуклеотидов в гене PLS3, приводящая к сдвигу рамки считывания и образованию преждевременного стоп-кодона — NM_005032.7(PLS3):c.836_837dup, p.His280Phefs*43. По совокупности признаков данный вариант отнесен к вероятно-патогенным.

Пациент К.Н. впервые госпитализирован в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в 2023 г. в возрасте 37 лет с жалобами на боли в пояснице, боли в лучезапястных и тазобедренных суставах, мышечную слабость. Из анамнеза известно, что с 10-летнего возраста стали происходить переломы костей: пястной кости, плюсневой кости, лучевых костей, хирургической шейки правой плечевой кости, ребер, множественные компрессионные переломы тел позвонков. Последний перелом — большого вертела справа — в возрасте 35 лет. Тогда же проведена однократная инфузия золедроновой кислоты, а через 2 года — однократная инъекция деносумаба 60 мг. Также пациент регулярно принимал препараты кальция 500 мг/сут и колекальциферола 2000 МЕ/сут. По рентгеновской денситометрии, выполненной амбулаторно в 37 лет: в L1–L4 — -2,4 SD, в шейке бедра — -2,3 SD, общий показатель бедра — -2,6 SD по Z-критерию.

При обследовании: рост — 182 см, вес — 82 кг, ИМТ — 24,8 кг/м². Костных деформаций нет, склеры обычной окраски, патологии зубов и снижения слуха нет. Данные лабораторного обследования представлены в таблице 2. По МСКТ грудного и поясничного отделов позвоночника выявлены множественные компрессионные переломы тел позвонков, начальные дегенеративные изменения грудного и поясничного отделов позвоночника, начальные признаки артроза реберно-позвоночных суставов. S-образный сколиоз, нарушение статики грудного отдела позвоночника. С-образный сколиоз, нарушение статики поясничного отдела позвоночника. Грыжи межпозвонковых дисков в сегментах L4-5, L5-S1. Учитывая наличие множественных переломов, в том числе компрессионных переломов тел позвонков, рекомендовано инициировать анаболическую терапию терипаратидом 20 мкг/сут в сочетании с препаратами кальция и колекальциферола. С учетом наличия остеопороза у младшего брата пациента также проведено полноэкзомное секвенирование и выявлена аналогичная дупликация в гене PLS3 NM_005032.7(PLS3):c.836_837dup, как и у брата. Оба сибса получили данный вариант от матери (рис. 2). Так как ген расположен на Х хромосоме, у матери сибсов изменение выявлено в гетерозиготном состоянии.

При обследовании через 1 год на фоне проводимой терапии у пациента К.Н. по рентгеновской денситометрии в L1–L4 — -2,9 SD, в шейке бедра — -2,5 SD, общий показатель бедра — -2,6 SD по Z-критерию. Трабекулярный костный индекс (TBS) — 1,396 (норма — более 1,310). По МСКТ грудного и поясничного отделов позвоночника (рис. 3): КТ-признаки двояковогнутых и клиновидных переломов тел позвонков Th8-10 (III степень); Th1, Th2, Th4, Th6, Th7, Th11 (II степень); Th3, Th5, L2, L5 (I степень). КТ-картина начальных дегенеративных изменений грудного и поясничного отделов позвоночника, начальных признаков артроза реберно-позвоночных суставов, преимущественно на уровне поясничного отдела. Результаты лабораторного обследования представлены в таблице 2. С учетом отсутствия развития новых переломов, несмотря на отсутствие динамики МПК, принято решение продолжить терапию терипаратидом еще на 1 год.

Мать пациентов — К.Т. — была обследована в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в 2025 г. в возрасте 59 лет. Из анамнеза известно, что в 2024 г. по месту жительства был выявлен первичный гиперпаратиреоз (повышение паратгормона до 147,2 пг/мл, кальция общего до 2,73 ммоль/л), образование правой нижней околощитовидной железы 20,6х14,5х20 мм (расположено интратиреоидно). Проведено хирургическое лечение по месту жительства, по результатам гистологического исследования — аденома околощитовидной железы, однако ремиссии заболевания достигнуто не было. В детском возрасте дважды были переломы лучевых костей, в возрасте 52 лет — перелом левого голеностопного сустава со смещением. Из сопутствующих заболеваний — нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия 2 ст., первичный гипотиреоз в исходе левосторонней гемиагенезии щитовидной железы.

При обследовании: рост — 162 см, вес — 100 кг, ИМТ=38,1 кг/м². Костных деформаций нет, склеры обычной окраски, патологии зубов и снижения слуха нет. Данные лабораторного обследования представлены в таблице 3 — по результатам подтверждено отсутствие ремиссии первичного гиперпаратиреоза после оперативного вмешательства. По рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника выявлены компрессионные переломы тел Th12 (38%), Th10 (23%). По рентгеновской денситометрии в L1–L4 — -3,4 SD по Т-критерию, в шейке бедра — -2,5 SD, общий показатель бедра — -2,0 SD, в 33% лучевой кости — -3,0 SD по Т-критерию. По УЗИ почек конкременты не выявлены. По УЗИ щитовидной и околощитовидных желез: эхографические признаки аденомы левой нижней околощитовидной железы 21х8х9 мм. Пациентке запланировано проведение повторного хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза. При анализе результатов секвенирования экзома патогенных вариантов в генах MEN1 и CDC73 не выявлено.

ОБСУЖДЕНИЕ

Х-сцепленный остеопороз/НО в большинстве случаев проявляется у мужчин. В настоящее время в литературе описано около 50 мужчин с мутациями в гене PLS3. В 2020 г. Hu и соавт. обобщили данные о 44 случаях (все — мужчины) из 25 семей, опубликованных в литературе на тот момент [12]. Авторы выделили следующие характерные клинические особенности: у всех пациентов была снижена МПК, у 40 из 43 пациентов были низкотравматические периферические переломы, а у 33 из 42 — компрессионные переломы тел позвонков. Возраст на момент первого перелома варьировал от 2 до 33 лет. Лицевой дисморфизм наблюдался в 5 случаях. У большинства пациентов был нормальный рост. Внескелетные проявления встречались реже: голубые склеры у 7 человек, гипермобильность суставов у 7 человек, несовершенный дентиногенез у 1 пациента, у 2 пациентов — «утиная» походка. Также у 2 пациентов была неврологическая симптоматика (эпилепсия и расстройство аутистического спектра соответственно) [12]. В последующем в литературе описано еще несколько случаев [13–20], в клинической картине, помимо вышеперечисленного, было отмечено наличие сколиоза как возможного проявления заболевания [14] и открытый артериальный проток [15].

Фенотип у женщин — гетерозиготных носительниц патогенных вариантов в PLS3 варьирует от нормальных показателей МПК до тяжелого остеопороза [10]. Так, Kämpe и соавт. описали случай 10-летней девочки с множественными переломами, в том числе компрессионными переломами тел позвонков, выраженным снижением МПК и мутацией в PLS3 [21]. Также в литературе описано еще несколько случаев тяжелого остеопороза с множественными переломами и компрессионными переломами тел позвонков у женщин — носительниц патогенных вариантов в PLS3 [9][22–25]. Варьирование фенотипа у женщин может объясняться инактивацией X-хромосомы с мутантным аллелем или избежанием инактивации X-хромосомы (escaping X-inactivation) с нормальным аллелем, вследствие чего заболевание у женщин не проявляется или проявляется в мягкой форме [10]. Кроме того, было показано, что у женщин — гетерозиготных носительниц полиморфизма rs140121121 в гене PLS3 была выше частота переломов [9], и авторы выдвинули предположение о связи полиморфизмов в этом гене с остеопорозом в общей популяции. У матери пациентов выявлен тяжелый остеопороз с выраженным снижением МПК в позвоночнике и двумя компрессионными переломами тел грудных позвонков. Генез остеопороза смешанный (постменопауза, гиперпаратиреоз), однако нельзя исключить и роль мутации в PLS3.

Среди описанных мутаций в гене PLS3 не выявлено часто встречающихся (“hot-spot mutations”). В целом, большинство патогенных вариантов в PLS3 — варианты, приводящие к сдвигу рамки считывания, или нонсенс-варианты, приводящие к деградации мРНК, далее следуют варианты, нарушающие механизм сплайсинга, миссенс-варианты и небольшие инсерции/делеции [10][12]. Wu и соавт. провели анализ генотип-фенотип на основании имеющихся литературных данных и пришли к выводу, что корреляции между типом мутации и тяжестью заболевания отсутствуют [14]. Возможно, это связано с тем, что все типы изменений приводят к потере функции пластина 3.

В норме пластин 3 экспрессируется в солидных тканях, а изменения в его экспрессии (как увеличение, так и снижение) задействованы во многих патологических процессах. Отсутствие/снижение экспрессии пластина 3 приводит, как было указано выше, к развитию остеопороза, но механизм этого процесса до конца неясен. Пластин 3 в большом количестве присутствует в дендритах остеоцитов, которые не только выполняют механосенсорную функцию, но и регулируют активность остеобластов и остеокластов [11]. Мутации в PLS3 приводят к нарушению передачи сигналов в остеоцитах, нарушению экспрессии генов в этих клетках и к усилению их апоптоза. В ряде случаев было отмечено снижение минерализации костной ткани и снижение количества остеобластов [10]. Что касается влияния на остеокласты, в исследовании in vitro было показано, что пластин 3 взаимодействует с компонентами NFkB-сигнального пути (основного пути, участвующего в дифференцировке остеокластов), и что остеокласты мышей с нокаутом Pls3 обладают повышенной резорбционной способностью, несмотря на то, что пластин 3 влияет на образование подосом остеокластов [26]. Результаты костной биопсии больных с мутациями PLS3 показали, что у них наблюдается уменьшение количества трабекул, истончение трабекул, уменьшенное количество остеоида и снижение его минерализации, что свидетельствует о снижении костеобразования [23][27].

Помимо остеопороза, пластин 3 задействован в развитии ряда других патологических состояний. Повышенная экспрессия пластина 3 отмечена в хондроцитах пациентов с остеоартритом. Пластин 3 вовлечен в патогенез расслоения грудного отдела аорты. Примечательна роль пластина 3 при нейродегенеративных заболеваниях с повреждением моторных нейронов (спинальная мышечная атрофия, атаксия), где повышение его экспрессии играет протективную роль [10, 11]. Миссенс-варианты в PLS3 были описаны при Х-сцепленных врожденных диафрагмальных грыжах [28]. Пластин 3 также играет роль в метастазировании солидных опухолей, поскольку актиновый цитоскелет непосредственно участвует в миграции и инвазии опухолевых клеток. Так, повышенная экспрессия пластина 3 была выявлена в циркулирующих опухолевых клетках рака толстого кишечника, рака легких, рака молочной железы и рака желудка и являлась плохим прогностическим признаком [10, 11]. Случаев первичного гиперпаратиреоза у пациентов с мутациями в PLS3 ранее описано не было, однако в рамках нашей работы сделать вывод о случайном сочетании или наличии причинно-следственной связи не представляется возможным.

Лечение остеопороза в целом направлено либо на подавление костной резорбции, либо на усиление костеобразования, а специфическое лечение НО не разработано. Данные об эффективности тех или иных препаратов при Х-сцепленном остеопорозе/НО представлены в единичных случаях. В работе van Dijk и соавт. практически все пациенты получали лечение бисфосфонатами (памидронат, алендронат, золедроновая кислота, ризедронат), при этом отмечался прирост МПК, однако данные о развитии новых переломов на фоне лечения не указаны [9]. В исследовании Fahiminiya и соавт. 9-летний мальчик получал лечение алендронатом в течение 6 лет, на этом фоне у него развилось три новых перелома (большеберцовая кость и лучевые кости), но при этом отмечался прирост МПК по денситометрии. Его 5-летний брат получал алендронат в течение 5 лет, на этом фоне развились переломы малоберцовой и лучевой костей, и также отмечался прирост МПК [29]. В исследовании Kämpe и соавт. девочка с остеопорозом и мутацией в PLS3 получала лечение золедроновой кислотой с 6-летнего возраста (доза рассчитывалась по весу) в течение 40 месяцев, при этом отмечался прирост МПК и отсутствие новых переломов [21]. В работе van de Laarschot и соавт. бисфосфонаты применялись у мальчика с 9-летнего возраста в течение 9 лет (памидронат внутривенно в течение 7 лет и ризедронат перорально в течение 2 лет). На этом фоне отмечался прирост МПК, однако происходили множественные переломы (плечевая кость, кости голени), а в 18 лет произошел атипичный перелом бедра как осложнение длительной терапии бисфосфонатами [30]. В исследовании Välimäki изучался ответ на лечение терипаратида в течение 24 месяцев у 3 членов семьи с мутацией в PLS3. У всех пациентов было отмечено повышение маркеров костного ремоделирования, прирост МПК в поясничном отделе позвоночника и бедренной кости, однако отмечалось снижение МПК в дистальном отделе лучевой кости. По данным гистоморфометрического исследования при проведении биопсии крыла подвздошной кости было отмечено увеличение поверхности остеоида, при этом объем остеоида увеличился у одного и уменьшился у 2 больных. Толщина остеоида увеличилась у двух и уменьшилась у одного пациента. По данным микроКТ костных образцов, результаты также противоречивы. Костный объем увеличился в одном случае и уменьшился в двух, количество трабекул увеличилось в одном случае и уменьшилось в двух, толщина трабекул увеличилась в одном случае и уменьшилась в двух (при этом у двух из трех пациентов отмечались дискордантные результаты — увеличение числа трабекул и уменьшение толщины в одном случае, в другом — уменьшение числа трабекул и увеличение их толщины) [25]. В целом, использование терипаратида оправдано у таких больных, поскольку у них снижен костный обмен, однако влияет ли терипаратид на последующий риск переломов, остается неясным. Ни один из существующих видов лечения не воздействует непосредственно на уровень пластина 3. В исследовании Kaifer и соавт. мышам со спинальной мышечной атрофией вводили Pls3 с помощью аденоассоциированных вирусных векторов, что улучшало их выживаемость [31]. Возможно, в будущем будут разработаны новые методы с применением генных и клеточных технологий для лечения этого заболевания [32][33].

Заключение

Х-сцепленный остеопороз/НО вследствие мутаций в гене PLS3 — это крайне редкое заболевание, возникающее в большинстве случаев у мужчин и характеризующееся низкой МПК и низкотравматическими переломами, начинающимися с молодого возраста (как периферическими, так и множественными компрессионными переломами позвонков). Внескелетные проявления, характерные для НО, встречаются гораздо реже. Несмотря на то, что Х-сцепленный характер наследования предполагает наличие заболевания преимущественно у мужчин, в литературе описаны случаи заболевания у женщин. Кроме того, ряд данных указывает на то, что пластин 3 может играть роль в развитии остеопороза как такового. Примечательно, что пластин 3 задействован в развитии некоторых других патологических процессов, в ряде которых он играет протективную роль, а в ряде — является неблагоприятным фактором.

Посредством каких механизмов нарушение функции пластина 3 приводит к остеопорозу, остается неясным. Специфическое лечение НО, в частности этого подтипа, не разработано. Из опубликованных клинических случаев можно сделать вывод, что использование бисфосфонатов сопряжено с повышением МПК по денситометрии, но не предотвращает развитие низкотравматических переломов. Лечение терипаратидом представляется целесообразным, с учетом низкого костного обмена у таких пациентов, однако описанных случаев немного, и данные о влиянии на качество костной ткани противоречивы. В целом, изучение редких заболеваний скелета, проявляющихся остеопорозом, способствует расширению понимания о процессах костного ремоделирования и будет способствовать появлению новых методов лечения в будущем.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания «Новые технологии диагностики и дифференциальной диагностики первичного и вторичного остеопороза на фоне эндокринопатий и орфанных заболеваний скелета» № 124020700097-8.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Мамедова Е.О. — лечащий врач пациентов, анализ данных литературы, написание текста статьи; Сенюшкина Е.С. — лечащий врач пациентов К.И. и К.Н.; Бурякина С.А. — проведение рентгенологических методов, написание текста статьи; Тарасова Е.В. — лечащий врач пациентки К.Т.; Смирнов К.В. — проведение молекулярно-генетического исследования; Салахов Р.Р. — биоинформатический анализ данных; Хусаинова Р.И. — биоинформатический анализ данных, редактирование статьи; Белая Ж.Е. — редактирование статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Остеопороз и остеопатии».