X-сцепленный остеопороз/несовершенный остеогенез вследствие мутации в гене PLS3: первое описание в России

Остеопороз, манифестирующий в детском возрасте, а также у молодых взрослых, представляет сложности для дифференциальной диагностики. У молодых людей самой частой причиной первичного остеопороза является несовершенный остеогенез (НО). В 2013 г. впервые были описаны 5 семей с X-сцепленным остеопорозом и остеопоротическими переломами, манифестировавшими с детского возраста, у мужчин, у которых были выявлены патогенные варианты в гене PLS3. Ген PLS3 расположен на Х-хромосоме (Xq23) и кодирует белок пластин 3, основная функция которого — связывание и группирование молекул F-актина — основного компонента цитоскелета. В настоящее время в литературе описано около 50 мужчин с этим заболеванием.

В статье представлено описание Х-сцепленного остеопороза/НО у двух братьев, у которых при проведении молекулярно-генетического исследования были выявлены гемизиготные мутации в гене PLS3 ((NM_005032.7) c.836_837dup (p.His280Phefs*43)). У обоих братьев переломы начали происходить с детского возраста (кости предплечий, а у старшего брата также перелом плечевой кости и перелом большого вертела), а в последующем были выявлены множественные компрессионные переломы тел позвонков. Нарушений фосфорно-кальциевого обмена у обоих братьев выявлено не было, при проведении рентгеновской денситометрии выявлено снижение минеральной плотности кости (МПК). У старшего брата начато лечение терипаратидом, младший брат находится на лечении золедроновой кислотой, на этом фоне новых переломов за время наблюдения не отмечено.

Оба сибса получили данный вариант в гене PLS3 от матери, у которой вариант выявлен в гетерозиготном состоянии. У матери пациентов диагностированы первичный гиперпаратиреоз с множественным поражением околощитовидных желез и тяжелый остеопороз с двумя компрессионными переломами тел двух грудных позвонков и выраженным снижением МПК в позвонках. В России случаи X-сцепленного остеопороза/НО вследствие мутаций в гене PLS3 ранее не описаны. Случаи первичного гиперпаратиреоза у пациентов с мутациями в PLS3 не описаны в литературе.

1. Mäkitie O, Zillikens MC. Early-Onset Osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2022;110(5):546-561. doi: https://doi.org/10.1007/s00223-021-00885-6

2. Marrani E, Giani T, Simonini G, Cimaz R. Pediatric Osteoporosis: Diagnosis and Treatment Considerations. Drugs. 2017;77(6):679-695. doi: https://doi.org/10.1007/s40265-017-0715-3

3. Jovanovic M, Guterman-Ram G, Marini JC. Osteogenesis Imperfecta: Mechanisms and Signaling Pathways Connecting Classical and Rare OI Types. Endocr Rev. 2022;43(1):61-90. doi: https://doi.org/10.1210/endrev/bnab017

4. Зарипова А.Р., Надыршина Д.Д., Хусаинова Р.И. Спектр и частоты патогенных изменений у пациентов с несовершенным остеогенезом из Республики Башкортостан. Медицинская генетика. — 2022. — Т.21.— №9. — С.41-44. doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.09.41-44

5. Rossi V, Lee B, Marom R. Osteogenesis imperfecta: advancements in genetics and treatment. Curr Opin Pediatr. 2019;31(6):708-715. doi: https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000813

6. Jovanovic M, Marini JC. Update on the Genetics of Osteogenesis Imperfecta. Calcif Tissue Int. 2024;115(6):891-914. doi: https://doi.org/10.1007/s00223-024-01266-5

7. Меркурьева Е.С. Клинико-генетические характеристики изолированных и синдромальных форм несовершенного остеогенеза: Дис. … канд. мед. наук. — Москва; 2024. Доступно по: https://api.med-gen.ru/site/assets/files/3370/disser_merkureva_e_s_1.pdf. Ссылка активна на 28.03.2025 г.

8. Zaripova AR, Khusainova RI. Modern classification and molecular-genetic aspects of osteogenesis imperfecta. Vavilovskii Zhurnal Genet Selektsii. 2020;24(2):219-227. doi: https://doi.org/10.18699/VJ20.614

9. van Dijk FS, Zillikens MC, Micha D, et al. PLS3 mutations in X-linked osteoporosis with fractures. N Engl J Med. 2013;369(16):1529-1536. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1308223

10. Wolff L, Strathmann EA, Müller I, et al. Plastin 3 in health and disease: a matter of balance. Cell Mol Life Sci. 2021;78(13):5275-5301. doi: https://doi.org/10.1007/s00018-021-03843-5

11. Zhong W, Pathak JL, Liang Y, et al. The intricate mechanism of PLS3 in bone homeostasis and disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1168306. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1168306

12. Hu J, Li LJ, Zheng WB, et al. A novel mutation in PLS3 causes extremely rare X-linked osteogenesis imperfecta. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(12):e1525. doi: https://doi.org/10.1002/mgg3.1525

13. Brlek P, Antičević D, Molnar V, et al. X-Linked Osteogenesis Imperfecta Possibly Caused by a Novel Variant in PLS3. Genes (Basel). 2021;12(12):1851. doi: https://doi.org/10.3390/genes12121851

14. Wu Z, Feng Z, Zhu X, et al. Identification of a novel splicing mutation and genotype-phenotype correlations in rare PLS3-related childhood-onset osteoporosis. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):247. Published 2022 Jun 25. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-022-02380-z

15. Qiu C, Li QW, Zhang L, Liu XL. X-linked osteogenesis imperfecta accompanied by patent ductus arteriosus: a case with a novel splice variant in PLS3. World J Pediatr. 2022;18(7):515-519. doi: https://doi.org/10.1007/s12519-022-00539-z

16. Tüysüz B, Elkanova L, Uludağ Alkaya D, et al. Osteogenesis imperfecta in 140 Turkish families: Molecular spectrum and, comparison of long-term clinical outcome of those with COL1A1/A2 and biallelic variants. Bone. 2022;155:116293. doi: https://doi.org/10.1016/j.bone.2021.116293

17. Apperley LJ, Albaba S, Dharmaraj P, Balasubramanian M. PLS3 whole gene deletion as a cause of X-linked osteoporosis: Clinical report with review of published PLS3 literature. Clin Dysmorphol. 2023;32(1):43-47. doi: https://doi.org/10.1097/MCD.0000000000000442

18. Mancini M, Chapurlat R, Isidor B, et al. Early-Onset Osteoporosis: Molecular Analysis in Large Cohort and Focus on the PLS3 Gene. Calcif Tissue Int. 2024;115(5):591-598. doi: https://doi.org/10.1007/s00223-024-01288-z.

19. Aliyeva L, Ongen YD, Eren E, et al. Genotype and Phenotype Correlation of Patients with Osteogenesis Imperfecta. J Mol Diagn. 2024;26(9):754-769. doi: https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2024.05.014

20. Costa A, Martins A, Machado C, et al. PLS3 Mutations in X-Linked Osteoporosis: Clinical and Genetic Features in Five New Families. Calcif Tissue Int. 2024;114(2):157-170. doi: https://doi.org/10.1007/s00223-023-01162-4

21. Kämpe AJ, Costantini A, Mäkitie RE, et al. PLS3 sequencing in childhood-onset primary osteoporosis identifies two novel disease-causing variants. Osteoporos Int. 2017;28(10):3023-3032. doi: https://doi.org/10.1007/s00198-017-4150-9

22. Shao C, Wang YW, He JW, Fu WZ, Wang C, Zhang ZL. Genetic variants in the PLS3 gene are associated with osteoporotic fractures in postmenopausal Chinese women. Acta Pharmacol Sin. 2019;40(9):1212-1218. doi: https://doi.org/10.1038/s41401-019-0219-7

23. Laine CM, Wessman M, Toiviainen-Salo S, et al. A novel splice mutation in PLS3 causes X-linked early onset low-turnover osteoporosis. J Bone Miner Res. 2015;30(3):510-518. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.2355

24. Wang L, Bian X, Cheng G, et al. A novel nonsense variant in PLS3 causes X-linked osteoporosis in a Chinese family. Ann Hum Genet. 2020;84(1):92-96. doi: https://doi.org/10.1111/ahg.12344

25. Välimäki VV, Mäkitie O, Pereira R, et al. Teriparatide Treatment in Patients With WNT1 or PLS3 Mutation-Related Early-Onset Osteoporosis: A Pilot Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(2):535-544. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-2423

26. Neugebauer J, Heilig J, Hosseinibarkooie S, et al. Plastin 3 influences bone homeostasis through regulation of osteoclast activity. Hum Mol Genet. 2018;27(24):4249-4262. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddy318

27. Wesseling-Perry K, Mäkitie RE, Välimäki VV, et al. Osteocyte Protein Expression Is Altered in Low-Turnover Osteoporosis Caused by Mutations in WNT1 and PLS3. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(7):2340-2348. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2017-00099

28. Petit F, Longoni M, Wells J, et al. PLS3 missense variants affecting the actin-binding domains cause X-linked congenital diaphragmatic hernia and body-wall defects. Am J Hum Genet. 2023;110(10):1787-1803. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2023.09.002

29. Fahiminiya S, Majewski J, Al-Jallad H, et al. Osteoporosis caused by mutations in PLS3: clinical and bone tissue characteristics. J Bone Miner Res. 2014;29(8):1805-1814. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.2208

30. van de Laarschot DM, Zillikens MC. Atypical femur fracture in an adolescent boy treated with bisphosphonates for X-linked osteoporosis based on PLS3 mutation. Bone. 2016;91:148-151. doi: https://doi.org/10.1016/j.bone.2016.07.022

31. Kaifer KA, Villalón E, Osman EY, et al. Plastin-3 extends survival and reduces severity in mouse models of spinal muscular atrophy. JCI Insight. 2017;2(5):e89970. doi: https://doi.org/10.1172/jci.insight.89970

32. Yang YS, Xie J, Wang D, et al. Bone-targeting AAV-mediated silencing of Schnurri-3 prevents bone loss in osteoporosis. Nat Commun. 2019;10(1):2958. doi:10.1038/s41467-019-10809-6

33. Schindeler A, Lee LR, O’Donohue AK, Ginn SL, Munns CF. Curative Cell and Gene Therapy for Osteogenesis Imperfecta. J Bone Miner Res. 2022;37(5):826-836. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.4549