Preview

Остеопороз и остеопатии

Расширенный поиск

СЫВОРОТОЧНЫЕ КОНЦЕНТРАЦИИ БЕЛКОВ РЕГУЛЯТОРОВ ОСТЕОБЛАСТОГЕНЕЗА И ОСТЕОКЛАСТОГЕНЕЗА У ПАЦИЕНТОВ С ЭНДОГЕННЫМ ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ

https://doi.org/10.14341/osteo201223-8

Полный текст:

Аннотация

Цель. Изучить содержание экстрацеллюлярных ингибиторов Wnt/b-catenin сигнального пути (склеростин, диккопф 1 (Дкк1), связывающий белок фризельда 1 (сФРЗ 1)), а также уровней лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа бета (РАНКЛ) и остеопротегерина (ОПГ) в сыворотке крови у пациентов с активным эндогенным гиперкортицизмом в сравнении со здоровыми лицами. Материалы и методы. в исследование было включено 40 пациентов с манифестным эндогенным гиперкортицизмом (ЭГ), подтвержденным лабораторно, и 40 человек контрольной группы, подобранных по полу, возрасту и индексу массы тела. Участники исследования сдавали анализ крови натощак между 8-10 утра для определения уровней РАНКЛ, ОПГ, склеростина, Дкк1, сФРЗ1 и маркеров костного обмена. Образцы сывороток были заморожены и одновременно исследованы иммуноферментным методом с использованием соответствующих коммерческих наборов. Свободный кортизол в суточной моче определялся методом ИХЛА на анализаторе Vitros ECi с экстракцией диэтиловым эфиром. Маркеры костного обмена исследовались на автоматическом анализаторе электрохемилюминесцентным методом. все пациенты были опрошены по поводу низкотравматичных переломов за период болезни, выполнена боковая рентгенография позвоночника в грудном и поясничном отделах (Axiom Icons R200 «Siemens»). Результаты. У пациентов с ЭГ (Ме возраста 30 лет (26-40)) выявлен повышенный уровень кортизола в суточной моче — 2575 (1184-4228) нмоль/л. Значительное подавление остеокальцина (ОК) у пациентов с ЭГ сочеталось с нормальным уровнем маркера костного разрушения — С-концевого телопептида коллагена I типа (СТх) по сравнению со здоровым контролем. Корреляционная зависимость ОК и СТх, существующая среди здоровых людей (po=0,724 (p<0.001)) ослаблялась среди пациентов с ЭГ (po=0,285 (p=0,083)). Уровень свободного кортизола в моче у пациентов с ЭГ коррелировал с уровнем остеокальцина po=-0,464p=0,003, но не с CTx po=0.245 (p=0,132). Показатели склеростина у пациентов с ЭГ были выше по сравнению со здоровым контролем p=0,032. Уровень склеростина выше 662 пг/мл существенно чаще встречался среди больных гиперкортицизмом по сравнению со здоровыми людьми (ОШ=4,19 95% ДИ 1,44-12,22), p=0,006. Уровни Дкк 1 и сФРЗ1 не отличались. У пациентов с ЭГ наблюдалось снижение РАНКЛ (0,083 (0,075-0,093) пмоль/л по сравнению со здоровым контролем 0,106 (0,089-0,131) пмоль/лp<0,001. Более выраженное снижение РАНКЛ и статистически значимое повышение ОПГ были выявлены у пациентов с ЭГ и низкотравматичными переломами (n=19) по сравнению с пациентами без низкотравматичных переломов (n=21). Выводы. Уровень склеростина отличается у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом, главным образом из-за отсутствия низких значений белка. Среди других антагонистов Wnt/b-catenin сигнального пути (Дкк1, сФРЗ1), а также сигнального пути РАНКЛ/ОПГ, склеростин представляется наиболее многообещающей молекулой для терапевтического воздействия у пациентов с глюкокортикоидным остеопорозом, в частности при эндогенном гиперкортицизме

Об авторах

Zh Белая

к.м.н., старший научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий


L Rozhinskaya

д.м.н., профессор, зав. отделением нейроэндокринологии и остеопатий


N Dragunova

аспирант отделения нейроэндокринологии и остеопатий


A Solodovnikov

к.м.н.


A Ilyin

зав. лабораторией биохимии и гормонального анализа


G Melnichenko

д.м.н., профессор, академик РАМН, директор Института клинической эндокринологии


I Dedov

д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, директор


L Dzeranova

д.м.н., главный научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий


Список литературы

1. Kanis J.A., Johansson H., Oden A., Johnell O., de Laet C., Melton L.J. III., Tenenhouse A., Reeve J., Silman A.J., Pols H.A., Eisman J.A., McCloskey E.V., Mellstrom D.: A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. // J. Bone and Mineral Research, 2004, Vol. 19, pp. 893—899.

2. Staa T.P., Leufkens H.G., Abenhaim L., Zhang B., Cooper C.: Use of oral corticoids and risk of fractures. // J. Bone and Mineral Research, 2000, Vol. 15, pp. 933—1000.

3. Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е. Стероидный остеопороз при эндогенном гиперкортицизме // в книге болезнь Иценко-Кушинга, под ред акад. Дедова И.И и член-корр Мельниченко Г.А. М, 2011. С. 282—297.

4. Tauchmaonova L., Pivonello R., Di Somma C., Rossi R., De Martino M.C., Camera L., Klain M., Salvatore M., Lombardi G., Colao A.: Bone Demineralization and vertebral fractures in endogenous cortisol excess: role of disease etiology and gonadal status. // J. Clin Endocrinol. Metab., 2006, Vol. 91, pp. 1779—1784.

5. Sornay-Rendu E., Munoz F., Garnero P., Duboeuf F., Delmas P.D.: Identification of osteopenic women at high risk of fracture: the OFELY study. // J. Bone Miner. Res., 2005, Vol. 20, pp. 1813—1819.

6. Garnero P., Delmas P.D.: Contribution of bone mineral density and bone turnover markers to estimation of risk of osteoporotic fracture in postmenopausal women. // J. Musculoskel Neuron Interact, 2004, Vol. 4, pp. 50—63.

7. Lukert B.P., Higgins J.C., Stoskopf M.M.: Serum osteocalcin is increased in patients with hyperthyroidism and decreased in patients receiving glucocorticoids. // J. Clin Endocrinol Metab, 1986, Vol. 62, pp. 1056—1058.

8. Barahona M.J., Sucunza N., Resmini E., Fermandez-Real J.M., Ricart W., Moreno-Navarrete J.M., Puig T., Wagner A.M., Rodriguez-Espinosa J., Farrerons J., Webb S.M.: Deletorious effects of glucocorticoid replacement on bone in women after long-term remission of Cushing’s syndrome. // J. Bone Miner Res, 2009, Vol. 24, pp. 1841—1846.

9. Sartorio A., Conti A., Ferrario S., Passini E., Re T., Ambrosi B.: Serum bone Gla protein and carboxyterminal cross-linked telopeptide of type I collagen in patients with Cushing’s syndrome. // Postgrad Med J., 1996, Vol. 72, pp. 419—422.

10. Szappanos A., Toke J., Lippai D., Patocs A., Igaz P., Szucs N., Futo L., Glaz E., Racz K., Toth M.: Bone turnover in patients with endogenous Cushing’s syndrome before and after successful treatment. // Osteoporosis International, 2010, Vol. 21, pp. 637—645.

11. Kristo C., Jemtland R., Ueland T., Godang K., Bollerslev J.: Restoration of the coupling process and normalization of bone mass following successful treatment of endogenous Cushing’s syndrome: a prospective long-term study. // European J. Endocrinology, 2006, Vol. 154, pp. 109—118.

12. Kaltsas G., Makras P.: Skeletal diseases in Cushing’s syndrome: osteoporosis versus arthropathy. // Neuroendocrinology, 2010, Vol. 92 (suppl 1), pp. 60—64.

13. Krishnan V., Bryant H.U., MacDougald O.A. Regulation of bone mass by Wnt signaling. J Clin Invest. 2006; 116: 1202—1209.

14. Yavropoulou M.P., Yovos J.G. The role of the Wnt signaling pathway in osteoblast commitment and differentiation. Hormones (Athens). 2007; 6: 279-94.

15. Westendorf J.J., Kahler R.A., Schroeder T.M.: Wnt signaling in osteoblasts and bone diseases. J. Gene, 2004, Vol. 341, pp. 19—39.

16. Kawano Y., Kypta R.: Secreted antagonists of the Wnt signaling pathway. // J. Cell Science, 2003, Vol. 116, pp. 2627—2634.

17. Johnson M.L., Harnish K., Nusse R., Hul W.V.: LRP5 and Wnt signaling: a union made for bone. // Journal of Bone and Mineral Research, 2004, Vol. 19, pp. 1749—1757.

18. Hofbauer L.C., Gori F., Riggs B.L., Lacey D.L., Dunstan C.R., Spelsberg T.C., Gori F., Riggs B.L., Lacey D.L., Dunstan C.R., Spelsberg T.C., Khosla S.: Stimulation of osteoprotegerin ligand and inhibition of osteoprotegerin production by glucocorticoids in human osteoblastic lineage cells: potential paracrine mechanisms of glucocorticoid-induced osteoporosis. Endocrinology, 1999, Vol. 140, pp. 4382—4389.

19. Swanson C., Lorentzon M., Conaway H.H., Lerner U.H.: Glucocorticoid regulation of osteoclast differentiation and expression of receptor activator of nuclear factor-kappaB in mouse calvarial bones. // Endocrinology, 2006, Vol. 147, pp. 3613—3622.

20. Lekamwasam S., Adachi J.D., Agnusdei D., Bilezikian J., Boonen S., Borgstrom F., Cooper C., Diez Perez A., Eastell R., Hofbauer L.C., Kanis J.A., Langdahl B.L., Lesnyak O., Lorene R., McCloskey E., Messina O.D., Napoli N., Obermayer-Pietsch B., Ralston S.H., Sambrook P.N., Silverman S., Sosa M., Stepan J., Suppan G., Wahl D.A., Compston J.E., Joint IOF-ECTS GIO Guidelines Working Group.: A framework for the development of guidelines for the management of glucocorticoid-induced osteoporosis. // Osteoporosis International, published online 21 March 2012.

21. Nijweide P.J.M Jean H. M.M Feyen E. Cells of Bone: Proliferation, Differentiation, and Hormonal Regulation. Physiological Reviews 1986 Vol. 66, pp: 855—886.

22. Canalis E., Mazziotti G., Giustina A., Bilezikian J.P.: Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathophysiology and therapy. // Osteoporosis International, 2007, Vol. 18, pp. 1319—1328.

23. Van Hogezand R.A., Hamdy N.A.: Skeletal morbidity in inflammatory bowel disease. Scand J. Gastroenterology, 2006, Vol. 243, S59—S64.

24. Lekamwasam S., Trivedi D.P., Khaw K.T.: An association between respiratory function and bone mineral density in women from the general community: a cross sectional study. Osteoporosis Int 2002, Vol. 13, 710—715.

25. Белая Ж.Е., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., Рожинская Л.Я., Драгунова Н.В., Дзеранова Л.К., Огнева Н.А., Бутрова С.А., Трошина Е.А., Колесникова Г.С., Дедов И.И.: Автоматизированный электрохемилюминисцентный метод определения кортизола в слюне для диагностики эндогенного гиперкортицизма среди пациентов с ожирением. // Ж. Ожирение и метаболизм, 2011, том 27, № 2, стр. 56—63.

26. Nieman L.K., Biller B.M.K., Finding J.W., Newell-Price J., Savage M.O., Stewart P.M., Montori V.M.: The diagnosis of Cushing’s syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. 93, 1526—1540 (2008).

27. Watts N.B., Bilezikian J.P., Camacho P.M., Greenspan S.L., Harris S.T., Hodgson S.F., Kleerekoper M., Luckey M.M., McClung M.R., Pollack R.P., Petak S.M.; AACE Osteoporosis Task Force.: American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis. // Endocr Pract. 2010 Vol. 16 Suppl 3, pp.1—37.

28. Genant H.K., Wu C.Y., van Kujik C., Nevitt M.C.: Vertebral fracture assessment using a semiquantative technique. // J. Bone Miner Res. 1993, Vol. 8 (9), pp. 1137—1148.

29. Afina S. Glas, Jeroen G. Lijmer, Martin H. Prins, Gouke J. Bonsel, Patrick M.M. Bossuyt. The diagnostic odds ratio: a single indicator of test performance. Journal of Clinical Epidemiology, 56 (2003), 1129—1135.

30. Ardawi M.M., Al-Kadi H.A., Rouzi A.A., Qari M.H.: Determinants of serum sclerostin in healthy pre- and postmenopausal women. // J. Bone and Mineral Research, 2011, Vol. 26, pp. 2812—2822.

31. Modder U.I., Hoey K.A., Amin S., McCready L.K., Achenbach S.J., Riggs B.L., Melton III L.J., Khosla S.: Relation of age, gender, and bone mass to circulating sclerostin level in women and men. // JBMR., 2011, Vol. 26, pp. 373—379.

32. Costa A.G., Cremers S., Rubin M.R., McMahon D.J., Sliney J.J., Lazaretti-Castro M., Silverberg S.J., Bilezikian J.P.: Circulating sclerostin in disorders of parathyroid gland function. // J. Clin Endocrinol Metab. 2012, Vol. 97, pp. 1737—1744.

33. Garcia-Martin A., Rozas-Moreno P., Reyes-Garcia R., Morales-Santana S., Garcia-Fontana B., Garcia-Salcedo JA., Murioz-Torres M.: Circulating levels of sclerostin are increased in patients with type 2 diabetes mellitus. // J. Clin Endocrinol and Metab, 2012, Vol. 97, pp. 234—241.

34. Gennari L., Merlotti D., Valenti R., Ceccarelli E., Ruvio M., Pietrini M.G., Capodarca C., Beatrice Franci M., Campagna M.S., Calabro A., Cataldo D., Stolakis K., Dotta F., Nuti R.: Circulating sclerostin levels and bone turnover in type 1 and type 2 diabetes. // J. Clinical Endocrinology and Metabolism, 2012, Vol. 97, pp. 1737—1744.

35. Gaudio A., Pennisi P., Bratengeier C., Torrisi V., Lindner B., Mangiafico R.A., Pulvirenti I., Hawa G., Tringali G., Fiore C.E.: Increased sclerostin serum levels associated with bone formation and resorption markers in patients with immobilization-induced bone loss. // J Clin Endocrinol and Metab, 2010, Vol. 95, pp. 2248—2253.

36. Marenzana M., Greenslade K., Eddleston A., Okoye R., Marshall D., Moore A., Pobinson M.K.: Sclerostin antibody treatment enchances bone strength but does not prevent growth retardation in young mice treated with dexamethasone. Arthritis Rheum, 2011, Vol. 63, pp. 2385—2395.

37. van Bezooijen R.L., Roelen B.A.J., Visser A., et al. Sclerostin is an osteocyte-expressed negative regulator of bone formation, but not a classical BMP antagonist. J. Exp. Med., 2004, Vol. 199, pp. 805—814.

38. Poole K.E.S., van Bezooijen R.L., Loveridge N., et al.: Sclerostin is a delayed secreted product of osteocytes that inhibits bone formation. // FASEB J. 2005, Vol. 19, pp. 1842—1844.

39. van Bezooijen R.L., ten Dijke P., Papapoulos S.E., Lowil CW.: SOST/sclerostin, an osteocyte-derived negative regulator of bone formation. // Cytokine Growth factor Rev. 2005, Vol. 16, pp. 319—327.

40. Wang F.-S., Lin C.-L., Chen Y.-J., Wang C.-J., Yang K.D., Huang Y.-T., Sun Y.-C., Huang H.-C.: Secreted frizzled-related protein 1 modulates glucocorticoid attenuation of osteogenic activities and bone mass. // J. Endocrinology, 2005, Vol. 146, pp. 2415—2423.

41. Ohnaka K., Taniguchi H., Kawate H., Nawata H., Takayanagi R.: Glucocorticoid enhances the expression of dickkopf-1 in human osteoblasts: novel mechanism of glucocorticoid-induced osteoporosis. // Biochem Biophys Res Commun, 2004.

42. Wang F.-S., Ko J.-Y., Yeh D.-W., Ke H.-C., Wu H.-L.: Modulation of dickkopf-1 attenuates glucocorticoid induction of osteoblast apoptosis, adipocytic differentiation and bone mass loss. // Endocrinology, 2008, Vol. 149, pp. 1793—1801.

43. Lierop A.H.J.M., Hamdy N.A.T., Papapoulos S.E.: Glucocorticoids are not always deleterious for bone. // J. Bone and Mineral Research, 2010, Vol. 25, pp. 2796—2800.

44. Wergedal J.E., Veskovic K., Hellan M., Nyght C., Balemans W., Libanati C., Vanhoenacker F.M., Tan J., Baylink D.J., Van Hul W.: Patients with Van Buchem disease, an osteosclerotic genetic disease, have elevated bone formation markers, higher bone density, and greater derived polar moment of inertia than normal. // J. Clin Endocrinol Metab, 2003, Vol. 88, pp. 5778—5783.

45. Loots G.G., Kneissel M., Keller H., Baptist M., Chang J., Collette N.M., Ovcharenko D., Plajzer-Frick I., Rubin E.M.: Genomic deletion of a long-range bone enhancer misregulates sclerostin in Van Buchem disease. // Genome Res, 2005, Vol. 15, pp. 928—935.

46. Hofbauer L.C., Schopet M.: Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular disease. // JAMA., 2004, Vol. 292, pp. 490—495.

47. Bucay N., Sarosi I., Dunstan C.R., Morony S., Tarpley J., Capparelli C., Scully S., Tan H.L., Lacey D.L., Boyle W.J., Simonet W.S.: Osteoprotegerin-dificient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. // Genes and Development, 1998, Vol. 12, pp. 1260—1268.

48. Dovio A., Allasino B., Palmas E., Ventura M., Pia A., Saba L., Aroasio E., Terzolo M., Angeli A.: Increased Osteoprotegerin levels in Cushing’s syndrome are associated with an adverse cardiovascular risk profile. // Journal Clinical Endocrinology and Metabolism, 2007, Vol. 92, pp. 1803—1808.

49. Camozzi V., Sanguin F., Albigier N., Scaroni C., Mantero F., Zaninotto M., Frigo A., Piccolo M., Luisetto G.: Persistent increase of osteoprotegerin levels after cortisol normalization in patients with Cushing’s syndrome. // European J. Endocrinology, 2010, Vol. 162, pp. 85—90.

50. Kong Y.Y., Yoshida H., Sarosi I., Tan H.L., Timms E., Capparelli C., Morony S., Olivera-dos-Santos A.J., Van G., Itie A., Khoo W., Wakeham A., Dunstan C.R., Lacey D.L., Mak T.W., Boyle W.J., Penninger J.M.: OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymph-node organogenesis. Nature, 1999, Vol. 397, pp. 315—323.

51. Anderson D.M., Maraskovsky E., Billingsley W.L., Dougall W.C., Tometsko M.E., Roux E.R., Teepe M.C., DuBose R.F., Cosman D., Galibert L.: A homologue of the TNF receptor and its ligand enhance T-cell growth and dendritic-cell function. // Nature, 1997, Vol. 390, pp. 175—179.

52. Bachmann M.F., Wong B.R., Josien R., Steinman R.M., Oxenius A., Choi Y.: TRANCE., a tumor necrosis factor family member critical for CD40 ligand-independent T helper cell activation. // J. Exp. Med, 1999, Vol. 189, pp. 1025—1031.

53. Pivonello R., Melnichenko G., Zacharieva S., Gu F., Oscar B., Shah N.S., Gaillard R., Colao A.: Mission study: an international observational study on the mortality in Cushing’s syndrome. // Endocrine Abstracts, 2011, Vol. 26, P. 32.


Рецензия

Для цитирования:


Белая ., ., ., ., ., ., ., . СЫВОРОТОЧНЫЕ КОНЦЕНТРАЦИИ БЕЛКОВ РЕГУЛЯТОРОВ ОСТЕОБЛАСТОГЕНЕЗА И ОСТЕОКЛАСТОГЕНЕЗА У ПАЦИЕНТОВ С ЭНДОГЕННЫМ ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ. Остеопороз и остеопатии. 2012;15(2):3-8. https://doi.org/10.14341/osteo201223-8

For citation:


Belaya Z.E., Rozhinskaya L.Y., Dragunova N.V., Solodovnikov A.G., Ilyin A.V., Melnichenko G.A., Dedov I.I., Dzeranova L.K. SERUM CONCENTRATIONS OF PROTEIN REGULATORS OSTEOBLASTOGENESIS AND OSTEOCLASTOGENESIS IN PATIENTS WITH ENDOGENOUS HYPERCORTICISM. Osteoporosis and Bone Diseases. 2012;15(2):3-8. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/osteo201223-8

Просмотров: 123


ISSN 2072-2680 (Print)
ISSN 2311-0716 (Online)