ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ИНФЛИКСИМАБОМ НА МИНЕРАЛЬНУЮ ПЛОТНОСТЬ КОСТИ У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ

Остеопороз (ОП) в ревматологии рассматривается не только как самостоятельное заболевание скелета, но и как одно из наиболее тяжелых и часто встречающихся осложнений течения большинства хронических ревматических заболеваний, а также противоревматической терапии. Интерес к проблеме вторичного ОП и многочисленные научные работы, в том числе крупные проспективные когортные исследования, большое количество мета-анализов, систематических обзоров, выполненных в последние годы с целью оценки влияния различных заболеваний на развитие ОП и риск возникновения остеопоротических переломов, позволили обозначить круг заболеваний, ассоциированных с ОП [1]. Полагают, что нарушение метаболизма костной ткани вследствие воспалительного процесса, который лежит в основе патогенеза большинства ревматических болезней и анкилозирующего спондилита (АС) в том числе, увеличивает риск развития ОП и может рассматриваться как своеобразный показатель «тяжести» заболевания и активности воспаления [2,3]. В патогенезе ревматических заболеваний важное значение имеет повышение уровня провоспалительных цито-кинов, прежде всего фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкинов 1 и 6, которые приводят к повышению активности остеокластов и резорбции костной ткани [4]. Имеются данные о том, что у больных АС уже на ранних стадиях болезни наблюдается существенное снижение костной массы [5]. Однако распространенность ОП, а также механизм его развития при АС мало изучены. Так, H.-R. Kim и соавт. при обследовании 60 больных АС выявили снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) у 74% боль ных, причем имелась обратная корреляционная связь между МПК в шейке бедра и показателями активности АС, такими как уровень индекса BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) и С-реактивного белка (СРБ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) [6]. Capaci K. и соавт. при обследовании 73 пациентов с АС обнаружили, что у больных с поздней стадией снижение МПК в бедре выявлялось достоверно чаще, чем у больных с ранней стадией АС (75% против 42,3%, р<0,05). При измерении костной плотности в поясничном отделе позвоночника исследователи получили противоречивые результаты — снижение МПК в этом отделе скелета чаще встречалось у больных с ранней стадией АС (68,4% против 54,3% больных с поздней стадией болезни) [7]. Прогрессированию ОП способствуют потеря массы тела и гипокинезия, которые сопровождаются замедлением ремоделирования, торможением остеобластического гистогенеза, уменьшением объема кости, деминерализацией костной ткани [1]. Лечение АС в ряде случаев остается сложной проблемой. Большинство лекарственных средств, которые называются базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и применяются при ревматоидном артрите (РА ), у больных АС неэффективны [8]. Основную роль в лечении АС играют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые значительно улучшают клинические и функциональные показатели активности, снижают СОЭ и уровень С-реактивного белка и могут применяться в качестве монотерапии. [9]. Опубликованные Wаnders A. и соавт. результаты рандомизированного клинического исследова- ния влияния НПВП на рентгенологическое прогрессирование АС свидетельствуют о том, что НПВП могут замедлить или приостановить рентгенологические изменения при АС [10]. Появление ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО-α) значительно улучшило прогноз и качество жизни больных со спондилоартритами. Эффективность этой группы генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) у больных АС значительно выше по сравнению с больными РА : показатели качества жизни (SF-36, HRQOL и др.), связанные со здоровьем и особенно эмоциональным статусом, через 3 и 6 мес терапии улучшались достоверно чаще у больных спондилоартритами [8,11]. Наибольший клинический опыт накоплен в отношении инфликсимаба (ИНФ), который зарегистрирован в России в 2005 г. первым из ингибиторов ФНО-α [8]. Значимая эффективность препарата по сравнению с плацебо была впервые описана Braun J. и соавт. в рандомизированном двойном слепом исследовании 69 пациентов с активным АС, получавших ИНФ в дозе 5 мг/кг массы тела пациента. Данное исследование — одно из самых длительных наблюдений за эффективностью и переносимостью ИНФ у больных АС, начавшееся в 2000 г. в Германии [12]. Через 8 лет терапия ИНФ продолжалась у 37 (54%) из 69 больных, исходно включенных в исследование. К этому сроку отмечалось стабильное сохранение эффекта у большинства больных: более чем у 3/4 всех пациентов (77%) достигнуты значения индекса BASDAI < 4, у большинства больных сохранялось состояние ремиссии или минимальные проявления болезни, а также улучшились показатели индексов BASMI и BASFI. Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости препарата [13]. Снижение активности болезни при продолжении лечения устойчиво на протяжении всего срока терапии [8]. Кроме того, было установлено, что ИНФ уменьшает выраженность внесуставных проявлений АС, указывающих на худшие исходы заболевания [14,15,16]. Первые рекомендации по использованию ингибиторов ФНО-α у больных АС были разработаны АSАS/EULАR в 2003 г. и обновлены в 2006 г. Согласно рекомендациям группы ASAS, анти-ФНО-a терапию рекомендуется проводить больным АС с рефрактерностью как минимум к двум НПВП и пациентам с периферической формой заболевания [17,18]. В 2005 г. НИИР РАМН было проведено первое в России клиническое испытание эффективности и безопасности ИНФ у 30 пациентов с АС в течение 1 года [19]. Результаты наблюдения свидетельствуют о стойкой эффективности ИНФ при длительной терапии у преобладающего большинства больных активным АС. У большинства пациентов высокий лечебный эффект сохранялся на протяжении всего периода наблюдения: у 57% больных была достигнута и сохранялась частичная ремиссия, у 24% пациентов — 40% улучшение по критериям ASAS, т. е. у 81% пациентов в течение длительной терапии сохранялся стойкий положительный эффект ИНФ[8]. К настоящему времени опубликовано небольшое количество работ о влиянии ИНФ на МПК[20,21]. Так в исследовании ASSERT, результаты которого опубликованы в 2009 г., в 24-недельной фазе было продемонстрировано достоверное повышение средней плотности костной ткани позвоночника у получавших ИНФ пациентов с АС по сравнению с плацебо (р<0,001) [22]. Таблица 1. Общая характеристика групп больных АС Показатель Комбинированная терапия (НПВП + ИНФ) Монотерапия (НПВП) Число больных, n 25 40 Возраст, n 36,1±2,2 39,3±2,0 Длительность заболевания, годы 11,2±1,3 10,5±2,4 Периферический артрит, n 10 15 Индекс ВА8БА1 (0—10), баллы 8,3±3,4 8,0±2,8 Индекс ВАSFI (0—10), баллы 6,3±2,4 6,4±3,3 Таблица 2. Динамика МПК и Z-критерия шейки бедра на фоне терапии у больных АС Комбинированная терапия (НПВП+ИНФ Исходно 1 год 2год МПК Z-критерий 862,82±0,14 —1,51±0,11 885,41±0,19 -1,48±0,0 921,02±0,12 -1,46±0,04 Монотерапия НПВП Исходно 1 год 2 год МПК Z-критерий 852,59±0,16 —1,61±0,12 844,22±0,16 -1,68±0,04 822,11±0,17 —1,71±0,06 Однако работ, посвященных состоянию МПК у больных с АС на фоне терапии ИНФ, в отечественной литературе нами не найдено. Цель настоящего исследования — оценить влияние терапии ИНФ на МПК шейки бедра у больных АС. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Под наблюдением находилось 65 пациентов мужского пола с диагнозом АС (согласно модифицированным Нью-Йоркским критериям 1984г.)[23], в развернутой или поздней стадии заболевания, с высокой степенью активности — ВАSDАI > 4,0. Все больные были разделены на 2 группы в зависимости от варианта базисной терапии: группа 1 (n=25) — больные, получавшие комбинированную терапию ИНФ и НПВП; группа 2 (n=40) — пациенты с монотерапией НПВП в стандартных дозах (диклофенак 150 мг/сут, нимесулид 200 мг/ сут, мелоксикам 15 мг/сут). Индекс НПВП для всех пациентов соответствовал 100, т. е. дозы принимаемых НПВП были эквивалентны диклофенаку 150 мг/сут. и принимались ежедневно [24]. ИНФ назначали по стандартной схеме из расчета 5 мг/кг массы тела пациента: в 1-й день, затем через 2 недели и 6 недель после первого введения и далее каждые 8 недель. Лечение проводилось согласно рекомендациям АSАS/EULАR 2006г. [17,18]. Период наблюдения составил 24 месяца. Характеристика больных представлена в табл. 1. Группы больных были сопоставимы по возрасту и длительности заболевания. Средний возраст больных в группе 1 — 36,1±2,2 лет, в группе 2 — 39,3±2,0 лет (р=0,78), длительность заболевания АС — 11,2±1,3 и 10,5±2,4 лет, соответственно (р=0,89). МПК определяли методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии с помощью стационарного двухэнергетического рентгеновского костного денситометра Exceell XR-46 (Norland, США) в граммах на квадратный 14 № 3/2013 Остеопороз и остеопатии ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Рис. 1. Динамика МПК шейки бедра на фоне терапии у больных АС I Группа 1 ■ Группа 2 Рис. 2. Динамика Z-критерия шейки бедра на фоне терапии у больных АС сантиметр (г/см2) и по Z-критерию. В связи с тем, что все мужчины, участвовавшие в исследовании, были моложе 50 лет, для оценки измерения МПК использовался Z-критерий согласно рекомендациям международного общества клинической денситометрии (ISCD) [25]. Z-критерий выражали в величинах стандартных отклонений (SD) от нормативных показателей пиковой костной массы здоровых людей. Результат денситометрии учитывался по наименьшему значению Z-критерия в определенных точках. Показатель МПК оценивали в шейке бедренной кости. Для оценки динамики МПК денситометрия проводилась 1 раз в год в течение 2 лет. Статистический анализ проводили при помощи пакета программ Statistica 6.1 (StatSoft, США) для Windows. По каждому признаку в сравниваемых группах определяли среднюю арифметическую величину (М) и ошибку средней (m). Проверку гипотезы о равенстве генеральных средних в сравниваемых группах проводили с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни для двух независимых выборок. Для всех видов анализа различия считали достоверными при р<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ Установлено, что при включении пациентов в исследование в обеих группах больных отмечалось снижение МПК шейки бедра. В группе больных, получавших комбинированную терапию ИНФ и НПВП, МПК составила 862,82±0,14 г/см2, что соответствует -1,51±0,11 SD по Z-критерию, в группе пациентов с монотерапией НПВП — 852,59±0,16 г/см2, что соответствует -1,61±0,12 SD по Z-критерию (р>0,05 и р>0,05 соответственно). Через год терапии статистически значимых различий уровня МПК и Z-критерия в шейке бедра относительно исходных данных как в группе больных, получавших комбинированную терапию ИНФ и НПВП, так и в группе с монотерапией НПВП, не получено (МПК пациентов группы 1 — 885,41±0,19 г/см2, Z-критерий -1,48±0,09 SD, МПК больных группы 2 — 844,22±0,16 г/см2, Z-критерий -1,68±0,04 SD, р>0,05 и р>0,05 соответственно). Уровень МПК и значения Z-критерия в исследуемых группах больных статистически значимо не различались. Через два года терапии также не получено статистически значимых различий уровня МПК и значения Z-критерия в шейке бедра относительно исходных данных. Однако в группе больных, находившихся на комбинированной терапии ИНФ и НПВП, определялась тенденция к стабилизации показателей МПК — 921,02±0,12 г/см2 и Z-критерия -1,46±0,04 SD , в то время как в группе пациентов с монотерапией НПВП МПК шейки бедра снижалась, хотя и показатели не достигли уровня статистической значимости (822,11±0,17 г/см2, Z-критерий -1,71±0,06 SD). При сравнительном анализе денситометрических показателей двух групп больных АС через два года терапии установлено, что в группе больных, получавших ИНФ и НПВП, МПК и Z-критерий оказались статистически значимо выше соответствующих показателей группы пациентов с монотерапией НПВП (МПК группы 1 — 921,2±0,12 г/см2 и Z-критерия -1,46±0,04 SD, МПК группы 2 — 822,1±0,17 г/см2, Z-критерий -1,71±0,06 SD, р<0,05 и р<0,05 соответственно) (рис. 1,2). ЗАКЛЮЧЕНИЕ В данной работе установлено снижение МПК шейки бедра у всех пациентов с АС, что согласуется с многочисленными клиническими данными о негативном влиянии АС на системное ремоделирование костной ткани [2,4—6]. Вероятно, потеря МПК при АС обусловлена целым рядом факторов, которые неоднозначно влияют на потерю костной массы в процессе заболевания [26]. Безусловно, ведущую роль в снижении МПК при АС играет активность воспалительного процесса, что связано с высоким уровнем провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6), стимулирующих костную резорбцию [2,4,6,26]. Дополнительным немаловажным фактором влияния на МПК является противоспалительная терапия АС. Результаты проведенного исследования продемонстрировали отсутствие негативного влияния ИНФ на МПК, что согласуется с немногочисленными опубликованными данными литературы [9,10,20—22]. На фоне терапии ИНФ отмечена тенденция к стабилизации показателей МПК, что, вероятно, связано со снижением активности заболевания [20—22].