WNT СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ В ИССЛЕДОВАНИЯХ КОСТНОЙ ТКАНИ

Довольно быстро было показано, что гены Wnt полностью отсутствуют у одноклеточных организмов, и их зачатки впервые появляются у колониальных многоклеточных, и в дальнейшем структура wnt-сигнала прогрессивно усложняется [3]. Наиболее вероятно Wnt-сигнальный путь играет ключевую роль в дифференцировке тканей и органов многоклеточного организма, обеспечивая возможность самовоспроизведения полипотентной стволо 13 ТЕЗИСЫ ДОКЛАДОВ вой клетки и последующую терминальную дифференцировку. По механизмам активации транскрипции выделяют канонический и неканонический wnt сигнальные пути. В ходе активации канонического Wnt сигнального пути транскрипция генов реализуется через увеличение уровня -catenin и воздействия на факторы транскрипции Lef/ Tcf [4]. Структура Wnt белков напоминает кисть руки [5]. Роль большого пальца в этой структуре выполняет аминоконцевой домен состоящий, от его структуры зависит функция белка. Роль указательного пальца выполняет карбоксиконцевой домен. Участок между большим и указательным пальцем - «ладонь» - обладает высокой степенью гибкости. К аминоконцевому домену - «большому пальцу» ковалентно присоединяется пальмолеи-новая жирная кислота. Этот присоединенный жир необходим для того чтобы Wnt белок мог взаимодействовать с транспортными и с мембранными белками. Изменения аминоконцевого домена белков Wnt могут играть важную роль в регуляции его активности. Участок «ладони» является местом посадки гликозильных групп - олигоса-харидных цепочек. Степень гликозилирования Wnt никак не влияет на его активность. Однако предполагается, что N-гликозилирование может влиять на секрецию Wnt, так как негликозилированные молекулы Wnt не могут подвергнуться ацилированию, а значит не могут, как отмечено выше, взаимодействовать с транспортными белками, что необходимо для их секреции. У человека описано 19 различных Wnt- белков (Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16), которые могут активировать как канонический, так и неканонический Wnt-сигнальный путь. Кроме того, кофактором Wnt-сигнального пути по аналогии с Wnt могут выступать Norin и белки R-спондин. Внеклеточными антагонистами Wnt-сигнального пути являются группа белков, связывающих секретирующий фактор фризельда (SFRP 1-5), Wnt-ингибирующий фактор 1, семейство Диккопф 1-5, склеростин. Антагонисты могут связывать сами Wnt белки или взаимодействовать с компонентами рецептора Wnt сигнала, который включает LRP5/LRP6 и фризельд. От взаимодействия агонистов и антагонистов сигнала зависит его функция [6], их экспрессия в конкретной ткани регулируется эпигенетически [7]. Редкие генетические заболевания скелета, такие, как остеопетроз, псевдоглиома синдром, склеростоз и болезнь Ван Бучема, позволили лучше понять механизмы регуляции Wnt сигнала у человека и его роль для остео-бластогенеза [8]. Подавление остеобластогенеза при глю-кокортикоидном остеопорозе, по всей видимости, сопряжено с подавлением Wnt-сигнала через увеличение экспрессии его антагонистов, что было показано как на животных моделях [9], так и при оценке содержания внеклеточных антагонистов Wnt-сигнала в сыворотке крови у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом [10]. На сегодняшний день, ведутся разработки по созданию препаратов, действующих на уровне Wnt -сигнала в костной ткани. Так, моноклональное антитело - ромосо-зумаб избирательно блокирует склеростин, приводя к повышению костеобразования, несколько снижая при этом скорость костной резорбции. [11]. В ходе клинических испытаний II фазы ромосозумаб в дозе 210 мг ежемесячно способствовал приросту минеральной плотности кости во всех участках скелета - 11,3% в позвоночнике, на 4,1% в бедре и 3,7% в шейке бедра, у женщин с постме № 1/2016 Остеопороз и остеопатии нопаузальным остеопорозом (Т-критерий в поясничных позвонках или шейки бедренной кости от -3,5 до -2) [12]. Увеличение маркеров костеобразования наблюдалось с первой недели лечения, достигая максимума через 1 месяц, снижение их уровня до исходного или ниже происходило в промежутке между вторым и девятым месяцем. Маркер костной резорбции С-концевой телопептид коллагена I типа (CTX) в сыворотке крови значительно снизился в течение первой недели и оставался низким в течение всех 12 месяцев лечения. В клинических испытаниях Ромосозумаб показал хороший профиль безопасности. Частота развития нежелательных эффектов была сопоставима с плацебо - 60% по сравнению с 64% для плацебо. Частота серьезных нежелательных явлений была также ниже, чем в группе плацебо - 10% против 14% [12]. В настоящее время препарат находится в III фазе клинических исследований. Таким образом, канонический Wnt- сигнальный путь является ключевым регулятором остеобластогене-за с большой перспективой для терапевтического вмешательства.