Preview

Остеопороз и остеопатии

Расширенный поиск

РОЛЬ МИОКИНОВ В МЕЖТКАНЕВОМ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ И РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

https://doi.org/10.14341/osteo2016128-34

Полный текст:

Аннотация

В скелетных мышцах при физической нагрузке вырабатываются гормонально активные вещества - миокины, действующие как паракринно (в самих мышцах), так и по принципу эндокринной регуляции (в жировой ткани, печени, стенках сосудов, эпителиальных покровах и т.д.). Они оказывают разнообразные эффекты на ткани-мишени, как правило, регулируя метаболические процессы (углеводный и липидный обмен, рост и деление клеток нервной ткани и эндотелия сосудов и пр.). Изучение миокинов представляет большой интерес для специалистов разных областей медицины, особенно эндокринологов, ввиду вовлеченности миокинов в патогенез абдоминального и висцерального ожирения, сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний - компонентов метаболического синдрома. Для врача-клинициста наиболее важна возможность использования в перспективе сигнальных путей миокинов для диагностики и лечения вышеуказанных заболеваний, а также некоторых других широко распространенных патологий.

Для цитирования:


Цориев Т.Т., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. РОЛЬ МИОКИНОВ В МЕЖТКАНЕВОМ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ И РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Остеопороз и остеопатии. 2016;19(1):28-34. https://doi.org/10.14341/osteo2016128-34

For citation:


Tsoriev T.T., White Z.E., Rozhinskaya L.Y. THE ROLE OF MYOKINES INTERSTITIAL INTERACTION AND REGULATION OF METABOLISM: A REVIEW OF LITERATURE. Osteoporosis and Bone Diseases. 2016;19(1):28-34. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/osteo2016128-34

ВВЕДЕНИЕ Миокины - это цитокины, а также пептиды с небольшой молекулярной массой (5-20кДа) и протеогликаны, которые продуцируются и высвобождаются миоцитами в ответ на мышечное сокращение и обладают способностью к аутокринной, паракринной и эндокринной регуляции метаболизма в других тканях [1]. Открытие миокинов позволило отнести мышцы к неклассической железе внутренней секреции по аналогии с костной и жировой тканью [2]. Сигнальные пути, через которые оказывают свои эффекты миокины, вовлечены в патогенез многих социально-значимых заболеваний: абдоминальное ожирение, сахарный диабет (СД) 2 типа, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные патологии, рак толстой кишки и рак молочной железы. Эти нозологии весьма распространены среди пожилых людей, часто сопровождаются гиподинамией и возрастными инволютивными изменениями костной, мышечной и соединительной ткани [3]. Можно предположить, что гиподинамия и, как следствие, снижение секреции биологически активных мио-кинов вносит свой вклад в развитие и поддержание патологических механизмов целого ряда заболеваний. Все это позволило Pedersen et al. не только утвердить положение о мышце как об эндокринном органе [4], но и выдвинуть концепцию «морбидомы» (в оригинале - «diseasome») -нозологического кластера, имеющего в своей основе пер-систенцию хронического низкоактивного воспаления, которая является общей чертой патогенеза сахарного диабета, ожирения, атеросклероза, нейродегенеративных поражений, а также некоторых злокачественных опухолей [5]. Протективный эффект физических упражнений в отношении различных заболеваний, ассоциированных с хроническим низкоактивным воспалением, может в некоторой степени быть приписан противовоспалительному эффекту регулярных нагрузок. Он в долгосрочной перспективе может быть опосредован через снижение массы висцерального жира и/или стимуляцию противовоспалительной среды в тканях при каждом эпизоде физических нагрузок. Открытие миокинов и принципов их продукции и высвобождения в кровоток предоставляет концептуальную основу для понимания механизмов, посредством которых физическая нагрузка влияет на метаболизм и вызывает противовоспалительные эффекты. Необходимо отметить, что продукция миокинов была установлена не только в мышечной ткани, но и в подкожной клетчатке, лимфоидных органах, нервной ткани и даже в клетках аденомы гипофиза [6]. Это представляет значительный интерес для ученых, так как может способствовать объяснению тех патологических изменений, что происходят в мышцах в ходе гормонально обусловленных заболеваний. Итак, для всего множества известных на сегодняшний день миокинов существует два основных пути реализации своего биологического действия: по аналогии с гормонами, выделяясь при мышечных сокращениях в кровь, оказывать специфические эффекты преимущественно на висцеральный жир и другие ткани, или местно в тех же самых мышцах через паракринные механизмы, оказывать эффекты на внутриклеточные сигнальные пути. Если рассматривать совокупность всех скелетных мышц в организме как единое целое, можно представить себе огромный потенциал мускулатуры в управлении метаболизмом и функциями других органов посредством миокинов. Далее более подробно будет рассказано об эффектах некоторых из них. ИНТЕРЛЕЙКИН-6: МИОКИН-ПРОТОТИП Первым обнаруженным и наиболее изученным миоки-ном является цитокин рецептора gp130 интерлейкин-6 (ИЛ-6) [4]. Указанием на то, что ИЛ-6 - это именно миокин, стало 100-кратное его увеличение в циркулирующей крови в ходе физических упражнений. Доказательство продукции ИЛ-6 скелетными мышцами в процессе физической активности вновь привлекло внимание к метаболической роли ИЛ-6. С одной стороны, ИЛ-6 в значительной степени продуцируется и высвобождается в посленагрузочном периоде, когда действие инсулина усилено, но с другой стороны, ИЛ-6 также связан с ожирением и сниженным действием инсулина вследствие инсулинорезистентности [4]. Как бы то ни было, в ряде исследований в течение последних 10 лет было показано, что в ответ на сокращение мышечные волокна (и I, и II типа) экспрессируют ИЛ-6, который последовательно проявляет свои эффекты как в самой мыш- 28 № 1/2016 Остеопороз и остеопатии ОБЗОРЫ це, так и, высвобождаясь в кровоток, в других органах, оказывая гормоноподобное действие. В мышечной ткани ИЛ-6 действует через гомодимер gp130Rß/IL-6Ra, что приводит к активации АМФ-зависимой протеинкиназы и/ или фосфатидилинозитол-3-киназы (PD-киназы) и усилению захвата глюкозы и окисления жиров. ИЛ-6 может также проявлять эндокринное действие, повышая продукцию глюкозы в печени при физической нагрузке или липолиз в жировой ткани [7, 8]. Доказательством того, что ИЛ-6 затрудняет накопление жира в подкожной клетчатке, является развитие ожирения у мышей с блокированным ИЛ-6 [9]. Несмотря на то, что нет достоверных доказательств специфических эффектов ИЛ-6 на массу висцерального жира, он играет важную роль в энергетическом обмене. В печени ИЛ-6 усиливает глюконеогенез в ходе физических упражнений [10], напрямую активируя ответственные за это гены - фосфоенолпируваткарбоксикина-зу (PEPCK) и глюкозо-6-фосфатазу (G6Pase) [11]. Вероятно, ИЛ-6 оказывает влияние и на функцию поджелудочной железы, совместно с некоторыми другими миокинами стимулируя пролиферацию и глюкозоопосредованную секрецию инсулина ß-клетками [12, 13]. Наконец, инъекции ИЛ-6, как и его повышенный вследствие физических упражнений уровень, продемонстрировали способность увеличивать секрецию глюкагонподобного пептида 1 (ГПП-1) интестинальными L-клетками и а-клетками поджелудочной железы, что также приводит к увеличению секреции инсулина [14]. Таким образом, есть взаимосвязь между скелетной мускулатурой и поджелудочной железой в контроле гликемии. Наряду с этим было обнаружено, что плазменный уровень ИЛ-6 не только прямо коррелирует с интенсивностью физических упражнений, но и обратно пропорционален уровню глюкозы плазмы [15]. В связи с этим выдвигаются предположения об ИЛ-6 как показателе «доступности» углеводов (т.е. чувствительности к инсулину) [7, 11, 16]. То есть, ИЛ-6 в качестве эндокринного агента облегчает высвобождение энергетических субстратов из печени и жировой ткани. Более того, ИЛ-6 выполняет и другие функции, не связанные с прямым метаболическим влиянием: так, он индуцирует экспрессию в ткани печени CXCL-1 - цитоки-на вовлеченного в процессы ангиогенеза, воспаления, заживления ран и опухолевой прогрессии [17]. Группой исследователей (Borg et al.) [6] на примере клеточной линии человеческого гипофиза (HP75) было показано, что клетки гипофиза обладают способностью к экспрессии ИЛ-6 и его секреции. Вводимый извне ИЛ-6 в низких дозах (1 нг/мл) стимулировал, а в высоких (100 нг/мл) тормозил рост клеток. Возможно, этот эффект объясняется блокадой имеющихся рецепторов. Клеточный рост также тормозился и ИЛ-6-блокирующими антителами (подавление на 76±6,5%; p <0,0001). Таким образом, ИЛ-6 является важным аутокринным регулятором роста клеток HP75. ИЛ-1а и дибутирил-цАМФ стимулируют, а дексаметазон подавляет секрецию ИЛ-6. Остается неясным, оказывает ли ИЛ-6 такое же действие на клетки аденом гипофиза и есть ли различия в этом отношении между ИЛ-6 гипофизарного и мышечного происхождения. ИРИЗИН Открытый в 2012 г иризин [18] является пусковым фактором трансформации белой жировой ткани в бурую (точнее, в т.н. «бежевую», в которой «белые» адипоциты обладают фенотипом «бежевых»). За 10 лет до этого был идентифицирован коактива-тор транскрипции, вовлеченный в регуляцию экспрес сии гена - 1 а-коактиватор PPAR-y (PGC-1a), который, как было показано в ряде исследований, играет критически важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы, липидов и энергии [19, 20, 21], а также (в мышиных моделях) требуется для осуществления эритропоэза [22]. Установлен факт участия PGC-1a в патологических процессах при нарушениях, ассоциированных с ожирением - диабетом, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях [23]. У модифицированных мышей с постоянной экспрессией PGC-1a в мышцах наблюдается устойчивость к возраст-обусловленному ожирению и диабету и удлиняется продолжительность жизни [24]. Эта находка позволяет предположить воздействие PGC-1 а, помимо эффектов в скелетных мышцах, на обмен веществ в других тканях, прежде всего в белой жировой. В ходе определения механизмов взаимодействия между выделяющими PGC-1 а скелетными мышцами и белой жировой тканью, проводившегося на моделях диких и трансгенных (с экспрессией высоких уровней PGC-1a) мышей, у вторых отмечено усиление экспрессии генов, кодирующих секрецию производных определенных белков, включая 5-содержащий домен фибронектина III типа (FNDC5). Продукт его протеолитического расщепления -иризин - возрастает при физических нагрузках и у мышей, и у людей. У последних уровень иризина в плазме спустя 10 недель после регулярных физических нагрузок оставались повышены в два раза по сравнению с исходными значениями. Мышам с ожирением вводились аденовирусные частицы (вирусные векторы) со способностью к экспрессии FNDC5; у этих мышей уровни иризина в плазме в 3-4 раза превышали таковые у контрольных осо6єй. Белая жировая ткань мышей с высокими уровнями иризина обнаруживала усиление экспрессии разобщающего белка-1 (термогени-на, UCP1), характерного для бурой жировой ткани. UCP1 канализирует энергию, вырабатываемую при дыхании, на продукцию тепла. Эти изменения сопровождаются повышением расхода энергии всем телом, умеренной потерей веса и улучшением толерантности к глюкозе [18]. Вызывает интерес потенциальное существование резистентности к иризину. На этот вопрос пока нет однозначного ответа, но есть данные о редукции уровня иризина при снижении массы тела, что могло бы объясняться именно уменьшением резистентности к иризину, аналогично тому, как это происходит с инсулинорезистентностью при лечении ожирения (Рис. 1). Таким образом, открытие Boström et al. влияния физических нагрузок (посредством иризина) на способность жировой ткани изменять фенотип (от белой к бурой) может иметь клиническое значение. Еще одним аргументом в пользу этого вывода служит идентичность структуры молекулы иризина у мышей и людей, хотя остается неизвестным, оказывает ли иризин то же самое действие на белую жировую ткань у человека, как это происходит у мышей. Учитывая эффекты бурого жира у мышей, направленные на предотвращение ожирения и диабета, возможно, что пациенты, неспособные к физическим упражнениям вследствие тяжелых костно-мышечных или сердечнососудистых патологий, могли бы извлечь пользу от открытия иризина и его экзогенного введения. МИОСТАТИН В относительно раннем исследовании Gaussin et al. [25], а еще раньше - у Shyu et al. [26] отмечено ингибирующее воздействие миостатина на инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1). Миостатин выступает в данном случае в качестве кейлона (ингибитора клеточного роста, действующего по принципу отрицательной обратной связи). Его образование в кардиомиоцитах происходит в результате их 29 ОБЗОРЫ № 1/2016 Остеопороз и остеопатии стимуляции ИРФ-1 путем повышения активности транскрипционного фактора MEF-2 и экспрессии гена миоста-тина. Однако для проявления своего ингибирующего действия на рост кардиомиоцитов, что могло бы препятствовать развитию кардиомиопатии при акромегалии, необходимо достижение определенной пороговой концентрации миостатина в самих клетках. Миостатин относится к суперсемейству трансформирующих факторов роста, секретируемых в скелетных мышцах [27, 28]. Делеция в гене миостатина у мышей приводила к резкой гипертрофии и гиперплазии мышечных волокон [27]. Во внеклеточном пространстве миостатин находится в связанном состоянии в виде комплекса с ингибирующим пропептидом, фоллистатином и фоллистатин-связанным геном. После расщепления комплекса металлопротеиназа-ми активная форма миостатина может связываться с двумя типами рецепторов. В результате последовательных реакций фосфорилирования активируется белковый комплекс Smad, который проникает в ядро и воздействует на определенные таргетные гены. Миостатин отрицательно влияет на дифференцировку миобластов скелетной мускулатуры в мышечные волокна (миоциты) посредством угнетения активности миогенных bHLH-транскрипционных факторов MyoD, myf5 и миогенина [25]. ДЕКОРИН Протеогликан декорин был описан и отнесен к мио-кинам сравнительно недавно, и его регуляторная функция и влияние на скелетные мышцы пока не изучено подробно. Как и прочие миокины, он образуется и высвобождается из мышц при их сокращении. Концентрация декорина в сыворотке крови возрастает в ответ на интенсивные статические физические нагрузки (упражнения с сопротивлением или отягощением). Более того, экспрессия декорина увеличивается как у мышей, так и у человека в условиях регулярных физических нагрузок. Декорин прямо связывает миостатин, в связи с чем было исследовано влияние декорина на регуляцию роста скелетных мышц [29]. Гиперэкспрессия декорина in vivo в скелетных мышцах мышей стимулировала образование промиогенного фактора Май-ти (Mighty), который блокируется миостатином. Помимо этого обнаружено, что в ответ на гиперэкспрессию декори-на повышаются Myod1 и фоллистатин - функциональные антагонисты миостатина, активирующие дифференциров-ку и рост мышечных волокон. Напротив, синтез мышечноспецифических убиквитинлигаз атрогина-1 и MuRF1, вовлеченных в атрофические процессы, угнетается при гиперэкспрессии декорина. Таким образом, декорин является важным звеном в восстановительных процессах, протекающих в скелетных мышцах при физических упражнениях [30]. Декорин способен также оказывать модулирующее влияние на иммунный ответ: он участвует в реализации гиперчувствительности замедленного типа (IV тип аллергических реакций по Джеллу-Кумбсу), обеспечивая миграцию лейкоцитов к первичному очагу. У декорин-негативных мышей отмечалось увеличение числа деформированных нейтрофилов с ухудшенной способностью к миграции через сосудистую стенку (вследствие повышенной адгезии к эндотелию). Изучение экспрессии цитокинов и хемокинов позволило обнаружить снижение экспрессии провоспали-тельного фактора некроза опухолей а (ФНО-а) и повышение - адгезинов (синдекана-1 и ICAM-1). Введение декорина снижало образование синдекана-1 и оказывало прямое антиадгезивное воздействие на нейтрофилы [31]. В коже декорин участвует в образовании нитей коллагена и формировании внеклеточной среды [32]. Кроме того, декорин ингибирует рост различных типов опухолевых клеток in vitro и in vivo за счет взаимодействия с рецептором эпителиального фактора роста. Эндотелиальные клетки in vitro обнаруживали способность к продукции декорина в условиях воспаления, а у декорин-негативных мышей выявлялось замедленное заживление ран, несмотря на усиление ангиогенеза [33], что вполне объяснимо, если помнить о роли декорина в образовании коллагена. Наконец, дефицит декорина утяжеляет течение диабетической нефропатии у мышей [34]: в эксперименте с декорин-негативными особями со стрептозотоцин-индуцированным диабетом развивалась протеинурия, ассоциированная с усиленной экспрессией ингибитора циклин-зависимой киназы p27Kip1 в подоцитах и эпителии почечных канальцев. При этом в последнем возрастала частота клеточного апоптоза и увеличивалось количество рецепторов ИРФ-1. Эксперименты in vitro с использованием клеточной культуры проксимальных канальцев почек человека продемонстрировали связывание рекомбинантного декорина с рецепторами ИРФ-1 и его протективные свойства в отношении глюкозозависимого апоптоза (при гипергликемии). У мышей происходила усиленная инфильтрация почек макрофагами. Возможно, разработка терапевтических методов доставки декорина в почечную ткань или стимуляции его эндогенной продукции могут улучшить исход у пациентов с диабетической нефропатией. ОСТЕОНЕКТИН Остеонектин (SPARC, BM-40) - это коллаген-связывающий матрицеллюлярный (т.е. образующийся во внеклеточном матриксе) белок, регулирующий внутриклеточные динамические процессы, протеин, в значительных количествах содержащийся в костной ткани. Он является одним из основным неколлагеновых белков костного матрикса наряду с остеокальцином и остеопонтином. Главной его функцией является влияние на процессинг проколлагена и синтез коллагеновых фибрилл ([35], показано на примере фибробластов дермы), а также дифференциров-ку и созревание остеобластов. Последнее подтверждается угнетением остеобластогенеза с превращением незрелых остеобластов в адипоциты [36] у остеонектин-негативных мышей. Одновременно у них может усиливаться остео-кластогенез за счет повышения чувствительности к па-ратгормону. Об этом свидетельствуют данные сравнительного исследования ответа на терапию Терипаратидом (80 мкг/кг/сут в течение 4 недель) у интактных, остеонектин-недостаточных (с отсутствием гена SPARC в одном аллеле) и остеонектин-негативных (с отсутствием гена SPARC в обоих аллелях) мышей [37]. Плотность связей в трабекулярной кости остеонектин-дефицитных мышей была существенно снижена в сравнении с интактными особями, что предполагает ослабление механических свойств костной ткани. Все мыши проявляли одинаковую реакцию на лечение Терипаратидом в отношении стимуляции остеобластов, однако с остеокластами ситуация у остеонектин-недостаточных и остеонектин-негативных особей была принципиально иной. Эрозия поверхности трабекул и количество остеокластов у остеонектин-негативных мышей на фоне Терипаратида были значительно выше, нежели в других группах. Исследования in vitro подтвердили, что партгормон индуцирует формирование у остеонектин-негативных мышей большего числа остеокластоподобных клеток в костном мозге в сравнении с интактными животными. Кроме того, у «нулевых» мышей на фоне терапии рекомбинантным ПТГ была усилена экспрессия мРНК RANKL в костном мозге. Однако, несмотря на это, отношение RANKL/OPG было несколько ниже именно в этой группе. Возможно, в исследовании имеет место влияние 30 № 1/2016 Остеопороз и остеопатии ОБЗОРЫ на остеокластогенез каких-либо других факторов, помимо остеонектина. Так или иначе, остеонектин принимает непосредственное участие и в анаболических, и в катаболи-ческих процессах, происходящих в костной ткани, и включен в систему регуляции образования и резорбции кости в ответ на рекомбинантный (и, вероятно, нативный) ПТГ. Следует заметить, что минерализация коллагена (инкорпорирование гидроксиапатитов в трехцепочечную структуру коллагена I типа) по-разному происходит у остеонектин-негативных мышей в зависимости от возраста: у молодых особей она усилена и ослабевает лишь у пожилых (возможно, свой вклад вносит общее снижение интенсивности костного ремоделирования) [38]. Участие в ней остеонектина более чем вероятно: помимо коллаген-связывающего домена, в молекуле белка имеются еще два кальцийсвязывающих. Тем не менее, учитывая дефекты образования и формирования молекулы коллагена в отсутствие остеонектина, повышенная минерализация костной ткани, к сожалению, не приводит к увеличению ее прочности. В литературе есть свидетельства о наличии у больных с несовершенным остеогенезом IV типа гомозиготных миссенс-мутаций в гене SPARC [39], в связи с чем может происходить снижение его экспрессии в фибробластах дермы и формирование неполноценной третичной структуры белка, в результате чего нарушается его связывание с коллагеном I типа, а уже это, в свою очередь, влечет изменение тройной спиральной структуры коллагена и развитие клинической картины заболевания. SPARC (остеонектин), подобно многим миокинам, не экспрессируется и высвобождается в кровоток лишь в мышечных волокнах; как можно было убедиться, он больше связан с костной тканью. Однако за ее пределами он осуществляет достаточно важные функции, в частности в процессе онкогенеза. Как было установлено, его экспрессия возрастает при наличии метастазов рака предстательной железы, стимулируя миграцию клеток карциномы. Однако есть данные, согласно которым наличие остеонектина в клетках и строме опухоли может ограничивать ее развитие и прогрессию. Для определения механизмов воздействия SPARC на поведение клеток рака простаты Kapinas et al. [40] смоделировали матрицу in vitro с нативными («дикого» типа) и SPARC-негативными остеобластами, на которой культивировали клеточную линию PC-3 рака предстательной железы человека. Было продемонстрировано, что на матрице «дикого» типа образовывались толстые коллагеновые волокна, организованные в продольные пучки, в то время как на SPARC-негативной матрице они были тоньше и организовывались в случайном порядке. При этом ранее на мышиных моделях было установлено, что метастазы рака простаты в кости имели фенотип коллагеновых волокон, сходный с таковым у синтезированных на «дикой» матрице. Сама клеточная культура на «дикой» матрице продемонстрировала снижение пролиферации, большую разреженность клеток и ослабление резистености к радиации, в отличие от линии, выращенной на SPARC-негативной матрице. Эти данные свидетельствуют в пользу гипотезы об угнетении SPARC прогрессии рака простаты, что может быть экстраполировано на всю концепцию клеточной и тканевой микросреды костных метастазов. Влияние SPARC на опухолевую прогрессию в толстой кишке также было исследовано на SPARC-негативных мышах [41]. Предварительно измерялся уровень циркулирующего SPARC у мышей и у здоровых людей после сеанса физических упражнений; в обоих случаях он возрастал, что подтверждало его секрецию мышечной тканью. У мышей не было обнаружено, в сравнении с контрольной груп пой, снижения частоты образования аберрантных крипт в слизистой толстой кишки. При регулярных физических нагрузках происходило усиление апоптоза клеток слизистой у особей с сохраненной секрецией SPARC. Таким образом, подтверждается предположение об ингибировании миоки-нами (в данном случае, SPARC) опухолевого роста. Достаточно давно известно, что SPARC является ан-тиангиогенным фактором роста, ингибирующим пролиферацию эндотелия. Он экспрессируется в почках при остром повреждении клубочкового аппарата или почечного интерстиция. При диабетической нефропатии у крыс со стрептозотоцин-индуцированным диабетом происходит уменьшение его секреции. Вероятнее всего, действие SPARC обусловлено стимуляцией выработки трансформирующего фактора роста бета (TGF1ß) [42]. ИНТЕРЛЕЙКИН-15 Интерлейкин-15 (ИЛ-15) экспрессируется в скелетных мышцах и идентифицирован как анаболический фактор, участвующий в росте мышц. Кроме анаболического действия на скелетные мышцы in vitro и in vivo, ИЛ-15 вовлечен в обмен липидов [43]. Таким образом, доказано его участие во взаимодействии мышечной и жировой тканей. Nielsen et al. продемонстрировали повышение уровня матричной РНК (мРНК) ИЛ-15 у человека в скелетной мышце после каждой силовой тренировки [44]. Они предположили, что ИЛ-15 может накапливаться в мышцах вследствие регулярных нагрузок. Затем была установлена отрицательная связь между плазменной концентрацией ИЛ-15 и массой жировых отложений на туловище, но не на конечностях. Наконец, в подтверждение этим данным, описано снижение массы висцерального (но не подкожного) жира при избыточной экспрессии ИЛ-15 в мышцах мышей [45]. Quinn et al. установил, что повышенные значения циркулирующего ИЛ-15 приводили к значительному снижению количества жира в организме и увеличивали содержание минеральных веществ в костной ткани, не влияя заметно на «сухую» мышечную массу или уровни других цитокинов [46]. Хотя последняя модель представляла собой искусственную систему, тем не менее, результаты подкрепили идею, согласно которой секреция ИЛ-15 мышечной тканью может изменять массу висцерального жира, в частности, посредством эндокринных механизмов. МОЗГОВОЙ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР (МНФ) Относительно недавно была признана роль мозгового нейротрофического фактора (МНФ), члена семейства ней-ротрофических факторов, в регуляции выживаемости, роста и жизнедеятельности нейронов [47], а также его значение для обучения и памяти [48]. Трупные препараты гиппокампа у пациентов с болезнью Альцгеймера имеют сниженную экспрессию МНФ [49], а также его низкие уровни в плазме [50]. Низкие сывороточные уровни МНФ наблюдались у пациентов с острым коронарным синдромом [51], сахарным диабетом 2 типа [52], генерализованной депрессией [53]. Хотя количество мРНК МНФ и самого белка повышается в скелетных мышцах при физической нагрузке [54], этот миокин, в отличие от рассматривавшихся ранее, не высвобождается в кровоток. Его биологические эффекты заключаются в усилении окисления жирных кислот в самих мышцах посредством АМФ-зависимого сигнального пути с постепенным снижением жировой массы [54]. 31 ОБЗОРЫ ИНТЕРЛЕЙКИН-8 Интерлейкин-8 (ИЛ-8), помимо своей основной функции - хемоаттрактанта для нейтрофилов в процессе развития иммунного ответа - служит также ангиогенным фактором. Уровень ИЛ-8 в плазме возрастает при истощающих физических нагрузках, которые предполагают чрезмерные мышечные сокращения [55], но не в течение обычной физической активности [56], что дает основания считать его миокином, предположительно лишь с паракринной активностью. Предстоит уточнение его роли в обменных процессах, происходящих в мышечной ткани. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Как было показано в экспериментах целый ряд положительных эффектов регулярных физических нагрузок, таких как возрастание чувствительности к инсулину, захват глюкозы, окисления жирных кислот в скелетных мышцах, хотя бы отчасти регулируются миокинами. Более того, системные эффекты миокинов вовлечены в различные немедленные и долгосрочные метаболические регуляторные механизмы в периферических органах, таких как, например, жировая ткань [57]. Накопленные данные позволяют утверждать, что миокины играют важную роль в восстановлении здоровой клеточной среды, что связано, прежде всего, с их воздействием на обмен углеводов и жировую ткань, в т. ч. висцеральную, которая, как известно, является причиной системного хронического низкоактивного воспаления и, тем самым - метаболически обусловленных патологий, таких как инсулинорезистентность, атеросклероз и злокачественные новообразования [1]. Таким образом, ми-окины занимают центральное место в перекрестном взаимодействии между скелетными мышцами и другими органами, а также обмене энергии в ходе и после физических нагрузок. Ввиду этого рассматривается возможность использования миокинов в качестве терапевтических агентов при различных метаболических нарушениях. По аналогии с эпигенетическими аспектами патологии скелета [58] активно изучается экспрессия генов миокинов в различных тканях, в том числе вне мышечной ткани человека. ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ Финансирование работы проводилось за счет средств гранта Президента РФ для молодых ученых МД-3332.2015.7. КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ Коллектив авторов подтверждает отсутствие конфликта интересов по данному исследованию в ходе его проведения и на момент подачи рукописи данной статьи в редакцию, о котором следовало сообщить.

Список литературы

1. Pedersen BK, Åkerström TC, Nielsen AR, et al. Role of myokines in exercise and metabolism. J Appl Physiol (1985). 2007 Sep;103(3): 1093-1098. doi: 10.1152/ japplphysiol.00080.2007. Epub 2007 Mar 8.

2. Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Цориев Т.Т., и др. Эндокринная функция костной ткани // Остеопороз и остеопатии. - 2015. - №1. - С. 28-37. [Grebennikova TA, Belaya ZhE, Tsoriev TT, et al. Endocrine function of bone tissue. Osteoporoz i osteopatii. 2015;(1):28-37. (In Russ)]

3. Белая Ж. Е., Смирнова О. М., Дедов И. И. Роль физических нагрузок в норме и при сахарном диабете // Проблемы эндокринологии. - 2005. - Т.51. - №2. - С. 28-37. [Belaya ZhE, Smirnova OM, Dedov II. Rol’ fizicheskikh nagruzok v norme i pri sakharnom diabete. (Role of exercise in health and in diabetes mellitus.) Problemy endokrinologii. 2005;51(2):28-37. (In Russ)]

4. Pedersen BK, Febbraio MA. Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6. Physiol Rev. 2008;88:1379-1406. doi:10.1152/physrev.90100.2007.

5. Pedersen BK. The diseasome of physical inactivity and the role of myokines in muscle-fat cross talk. J Physiol. 2009;587(Pt 23):5559-5568. doi: 10.1113/jphysiol.2009.179515. Epub 2009 Sep 14. Review.

6. Borg SA, Kerry KE, Baxter L, et al. Expression of interleukin-6 and its effects on growth of HP75 pituitary tumour cells. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4938-4944. doi: 10.1210/jc.2002-022044.

7. van Hall G, Steensberg A, Sacchetti M, et al. Interleukin-6 stimulates lipolysis and fat oxidation in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3005-3010. doi: 10.1210/ jc.2002-021687.

8. Kelly M, Keller C, Avilucea PR, et al. AMPK activity is diminished in tissues of IL-6 knockout mice: the effect of exercise. Biochem Biophys Res Commun. 2004;320:449-454. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.05.188.

9. Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, et al. Interleukin- 6-deficient mice develop mature-onset obesity. Nat Med. 2002;8:75-79. doi: 10.1038/nm0102-75.

10. Febbraio MA, Hiscock N, Sacchetti M, et al. Interleukin-6 is a novel factor mediating glucose homeostasis during skeletal muscle contraction. Diabetes. 2004;53:1643-1648.

11. Banzet S, Koulmann N, Simler N, et al. Control of gluconeogenic genes during intense/prolonged exercise: hormone-independent effect of muscle-derived IL-6 on hepatic tissue and PEPCK mRNA. J Appl Physiol. 2009; 107: 1830-1839. doi:10.1152/japplphysiol.00739.2009.

12. Bouzakri K, Plomgaard P, Berney T, et al. Bimodal effect on pancreatic β-cells of secretory products from normal or insulin-resistant human skeletal muscle. Diabetes. 2011;60:1111-1121. doi:10.2337/db10-1178.

13. Gopurappilly R, Bhonde R. Can multiple intramuscular injections of mesenchymal stromal cells overcome insulin resistance offering an alternative mode of cell therapy for type 2 diabetes? Med Hypotheses. 2012;78:393-395. doi:10.1016/j. mehy.2011.11.021.

14. Ellingsgaard H, Hauselmann I, Schuler B, et al. Interleukin-6 enhances insulin secretion by increasing glucagon-like peptide-1 secretion from L cells and alpha cells. Nat Med. 2011;17:1481-1489. doi:10.1038/nm.2513.

15. Nehlsen-Cannarella SL, Fagoaga OR, Nieman DC, et al. Carbohydrate and the cytokine response to 2.5 h of running. J Appl Physiol. 1997;82:1662-1667.

16. Pedersen BK, Steensberg A, Fischer C, et al. Searching for the exercise factor: is IL-6 a candidate? J Muscle Res Cell Motil. 2003;24:113-119.

17. Pedersen L, Pilegaard H, Hansen J, et al. Exercise-induced liver chemokine CXCL-1 expression is linked to muscle-derived interleukin-6 expression. J Physiol. 2011;589:1409-1420. doi:10.1113/jphysiol.2010.200733.

18. Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. 2012;481:463-468. doi:10.1038/nature10777.

19. Uldry M, Yang W, St-Pierre J, et al. Complementary action of the PGC-1 coactivators in mitochondrial biogenesis and brown fat differentiation. CellMetab. 2006 May;3(5):333-341. doi: 10.1016/j.cmet.2006.04.002.

20. Arany Z, He H, Lin J, et al. Transcriptional coactivator PGC-1 alpha controls the energy state and contractile function of cardiac muscle. Cell Metab. 2005 Apr;1(4):259-271. doi: 10.1016/j.cmet.2005.03.002.

21. Lin J, Wu PH, Tarr PT, et al. Defects in adaptive energy metabolism with CNS-linked hyperactivity in PGC-1alpha null mice. Cell. 2004 Oct 1;119(1): 121-135. doi: 10.1016/j. cell.2004.09.013.

22. Cui S, Tanabe O, Lim KC, et al. PGC-1 coactivator activity is required for murine erythropoiesis. Mol Cell Biol. 2014 Jun;34(11): 1956-1965. doi: 10.1128/MCB.00247-14. Epub 2014 Mar 24.

23. Ma D, Li S, Lucas EK, et al. Neuronal inactivation of peroxisome proliferator-activated receptor y coactivator 1a (PGC-1 a) protects mice from diet-induced obesity and leads to degenerative lesions. JBiolChem. 2010 Dec 10;285(50):39087-39095. doi: 10.1074/jbc.M110.151688. Epub 2010 Oct 13.

24. Rana KS, Arif M, Hill EJ, et al. Plasma irisin levels predict telomere length in healthy adults. Age (Dordr). 2014 Apr;36(2):995-1001. doi: 10.1007/s 11357-014-9620-9. Epub 2014 Jan 29.

25. Gaussin V, Depre C. Myostatin, the cardiac chalone of insulin-like growth factor-1. Cardiovasc Res. 2005;68:347-349. doi: 10.1016/j.cardiores.2005.09.007.

26. Shyu KG, Ko WH, Yang WS, et al. Insulin-like growth factor-1 mediates stretch-induced upregulation of myostatin expression in neonatal rat cardiomyocytes. Cardiovasc Res. 2005;68:405-414. doi: 10.1016/j.cardiores.2005.06.028.

27. McPherron AC, Lawler AM, Lee SJ. Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member. Nature. 1997;387:83-90. doi: 10.1038/387083a0.

28. Sharma M, Kambadur R, Matthews K, et al. Myostatin, a transforming growth factor-beta superfamily member, is expressed in heart muscle and is upregulated in cardiomyocytes after infarct. J Cell Physiol. 1999;180:1-9. doi: 10.1002/ (SICI)1097-4652(199907)180:1<1::AID-JCP1>3.0.CO;2-V.

29. Kanzleiter T, Rath M, Görgens SW, et al. The myokine decorin is regulated by contraction and involved in muscle hypertrophy. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Jul 25;450(2): 1089-1094. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.06.123. Epub 2014 Jul 1.

30. Karstoft K, Pedersen BK. Skeletal muscle as a gene regulatory endocrine organ. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2016 Jul;19(4):270-275. doi: 10.1097/ MCO.0000000000000283.

31. Seidler DG, Mohamed NA, Bocian C, et al. The role for decorin in delayed-type hypersensitivity. J Immunol. 2011 Dec 1 ;187(11):6108-6119. doi: 10.4049/jimmunol. 1100373. Epub 2011 Oct 31.

32. Kalamajski S, Oldberg A. The role of small leucine-rich proteoglycans in collagen fibrillogenesis. Matrix Biol. 2010 May;29(4):248-253. doi: 10.1016/j.matbio.2010.01.001. Epub 2010 Jan 18.

33. Järveläinen H, Puolakkainen P, Pakkanen S, et al. A role for decorin in cutaneous wound healing and angiogenesis. Wound Repair Regen. 2006 Jul-Aug; 14(4):443-452. doi: 10.1111/j.1743-6109.2006.00150.x

34. Merline R, Lazaroski S, Babelova A, et al. Decorin deficiency in diabetic mice: aggravation of nephropathy due to overexpression of profibrotic factors, enhanced apoptosis and mononuclear cell infiltration. J Physiol Pharmacol. 2009 Oct;60 Suppl 4:5-13.

35. Rentz TJ, Poobalarahi F, Bornstein P, et al. SPARC regulates processing of procollagen I and collagen fibrillogenesis in dermal fibroblasts. J Biol Chem. 2007 Jul 27;282(30):22062-22071. Epub 2007 May 23.

36. Delany AM, Kalajzic I, Bradshaw AD, et al. Osteonectin-null mutation compromises osteoblast formation, maturation, and survival. Endocrinology. 2003 Jun;144(6):2588-2596. doi: 10.1210/en.2002-221044

37. Machado do Reis L, Kessler CB, Adams DJ, et al. Accentuated osteoclastic response to parathyroid hormone undermines bone mass acquisition in osteonectin-null mice. Bone. 2008 Aug;43(2):264-273. doi: 10.1016/j. bone.2008.03.024. Epub 2008 Apr 13.

38. Boskey AL, Moore dJ, Amling M, et al. Infrared analysis of the mineral and matrix in bones of osteonectin-null mice and their wildtype controls. J Bone Miner Res. 2003 Jun;18(6):1005-1011. doi: 10.1359/jbmr.2003.18.6.1005

39. Mendoza-Londono R, Fahiminiya S, Majewski J, et al. Recessive osteogenesis imperfecta caused by missense mutations in SPARC. Am J Hum Genet. 2015 Jun 4;96(6):979-985. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.04.021. Epub 2015 May 28.

40. Kapinas K, Lowther KM, Kessler CB, et al. Bone matrix osteonectin limits prostate cancer cell growth and survival. Matrix Biol. 2012 Jun;31(5):299-307. doi: 10.1016/j. matbio.2012.03.002. Epub 2012 Apr 16.

41. Aoi W, Naito Y, Takagi T, et al. A novel myokine, secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC), suppresses colon tumorigenesis via regular exercise. Gut. 2013 Jun;62(6):882-889. doi: 10.1136/gutjnl-2011-300776. Epub 2012 Jul 31.

42. Шишкин А.Н., Кирилюк Д.В. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующими заболеваниями почек // Нефрология. - 2005. - Т. 9. - №2. - С. 16-22. [Shishkin AN, Kirilyuk DV. Endothelial dysfunction in patients with progressive renal disease. Nephrology. 2005;9(2): 16-22. (In Russ)

43. Nielsen AR, Pedersen BK. The biological roles of exercise-induced cytokines: IL-6, IL-8, and IL-15. Appl Physiol Nutr Metab. 2007 Oct;32(5):833-839. doi: 10.1139/H07-054. Review.

44. Nielsen AR, Mounier R, Plomgaard P, et al. Expression of interleukin-15 in human skeletal muscle effect of exercise and muscle fibre type composition. J Physiol. 2007 Oct 1;584(Pt 1):305-312. doi: 10.1113/jphysiol.2007.139618. Epub 2007 Aug 9.

45. Nielsen AR, Hojman P, Erikstrup C, et al. Association between interleukin-15 and obesity: interleukin-15 as a potential regulator of fat mass. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Nov;93(11):4486-93. doi: 10.1210/jc.2007-2561. Epub 2008 Aug 12.

46. Quinn LS, Anderson BG, Strait-Bodey L, et al. Oversecretion of interleukin-15 from skeletal muscle reduces adiposity. Am J PhysiolEndocrinolMetab. 2009 Jan;296(1):191-202. doi: 10.1152/ajpendo.90506.2008. Epub 2008 Nov 11.

47. Mattson MP, Maudsley S, Martin B. BDNF and 5-HT: a dynamic duo in age-related neuronal plasticity and neurodegenerative disorders. Trends Neurosci. 2004 Oct;27(10):589-594. doi: 10.1016/j.tins.2004.08.001

48. Tyler WJ, Alonso M, Bramham CR, et al. From acquisition to consolidation: on the role of brain-derived neurotrophic factor signaling in hippocampal-dependent learning. Learn Mem. 2002 Sep-Oct;9(5):224-237. doi: 10.1101/lm.51202. Review.

49. Connor B, Young D, Yan Q, et al. Brain-derived neurotrophic factor is reduced in Alzheimer's disease. Brain Res Mol Brain Res. 1997 Oct 3;49(1-2):71-81.

50. Laske C, Stransky E, Leyhe T, et al. Stage-dependent BDNF serum concentrations in Alzheimer's disease. J Neural Transm (Vienna). 2006 Sep; 113(9): 1217-1224. doi: 10.1007/ s00702-005-0397-y. Epub 2005 Dec 16.

51. Manni L, Nikolova V, Vyagova D. Reduced plasma levels of NGF and BDNF in patients with acute coronary syndromes. Int J Cardiol. 2005;102:169-171. doi: 10.1016/j. ijcard.2004.10.041.

52. Krabbe KS, Nielsen AR, Krogh-Madsen R, et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and type 2 diabetes. Diabetologia. 2007;50:431-438. doi: 10.1007/s00125-006-0537-4. Epub 2006 Dec 7.

53. Karege F, Perret G, Bondolfi G, et al. Decreased serum brain-derived neurotrophic factor levels in major depressed patients. Psychiatry Res. 2002;109:143-148.

54. Matthews VB, Aström MB, Chan MH, et al. Brain-derived neurotrophic factor is produced by skeletal muscle cells in response to contraction and enhances fat oxidation via activation of AMP-activated protein kinase. Diabetologia. 2009;52:1409-1418. doi: 10.1007/s00125-009-1364-1. Epub 2009 Apr 22.

55. Nieman DC, Henson DA, Smith LL, et al. Cytokine changes after marathon race. J Appl Physiol. 2001;91:109-114.

56. Akerström TC, Steensberg A, Keller P, et al. Exercise induces interleukin-8 expression in human skeletal muscle. J Physiol. 2005;563:507-516. doi: 10.1113/ jphysiol.2004.077610. Epub 2004 Dec 23.

57. Brandt C, Pedersen BK. The role of exercise-induced myokines in muscle homeostasis and the defense against chronic diseases. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:520258. doi:10.1155/2010/520258. Epub 2010 Mar 9.

58. Гребенникова ТА., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., и др. Эпигенетические аспекты остеопороза // Вестник РАМН. -2015. - Т. 5. - С. 541-548. [Grebennikova TA, Belaya ZhE, Rozhinskaya LYa, et al. Epigenetic Aspects of Osteoporosis. Vestnik RAMN. 2015;5:541-548. (In Russ)]. doi:10.15690/ vramn.v70.i5.1440.


Об авторах

Тимур Тамерланович Цориев
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России
аспирант отделения нейроэндокринологии и остеопатий


Жанна Евгеньевна Белая
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России
заведующая отделением нейроэндокринологии и остеопатий - д.м.н


Людмила Яковлевна Рожинская
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России
главный научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий, д.м.н., профессор


Для цитирования:


Цориев Т.Т., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. РОЛЬ МИОКИНОВ В МЕЖТКАНЕВОМ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ И РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Остеопороз и остеопатии. 2016;19(1):28-34. https://doi.org/10.14341/osteo2016128-34

For citation:


Tsoriev T.T., White Z.E., Rozhinskaya L.Y. THE ROLE OF MYOKINES INTERSTITIAL INTERACTION AND REGULATION OF METABOLISM: A REVIEW OF LITERATURE. Osteoporosis and Bone Diseases. 2016;19(1):28-34. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/osteo2016128-34

Просмотров: 224


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-2680 (Print)
ISSN 2311-0716 (Online)