РОЛЬ МИОКИНОВ В МЕЖТКАНЕВОМ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ И РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ Миокины - это цитокины, а также пептиды с небольшой молекулярной массой (5-20кДа) и протеогликаны, которые продуцируются и высвобождаются миоцитами в ответ на мышечное сокращение и обладают способностью к аутокринной, паракринной и эндокринной регуляции метаболизма в других тканях [1]. Открытие миокинов позволило отнести мышцы к неклассической железе внутренней секреции по аналогии с костной и жировой тканью [2]. Сигнальные пути, через которые оказывают свои эффекты миокины, вовлечены в патогенез многих социально-значимых заболеваний: абдоминальное ожирение, сахарный диабет (СД) 2 типа, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные патологии, рак толстой кишки и рак молочной железы. Эти нозологии весьма распространены среди пожилых людей, часто сопровождаются гиподинамией и возрастными инволютивными изменениями костной, мышечной и соединительной ткани [3]. Можно предположить, что гиподинамия и, как следствие, снижение секреции биологически активных мио-кинов вносит свой вклад в развитие и поддержание патологических механизмов целого ряда заболеваний. Все это позволило Pedersen et al. не только утвердить положение о мышце как об эндокринном органе [4], но и выдвинуть концепцию «морбидомы» (в оригинале - «diseasome») -нозологического кластера, имеющего в своей основе пер-систенцию хронического низкоактивного воспаления, которая является общей чертой патогенеза сахарного диабета, ожирения, атеросклероза, нейродегенеративных поражений, а также некоторых злокачественных опухолей [5]. Протективный эффект физических упражнений в отношении различных заболеваний, ассоциированных с хроническим низкоактивным воспалением, может в некоторой степени быть приписан противовоспалительному эффекту регулярных нагрузок. Он в долгосрочной перспективе может быть опосредован через снижение массы висцерального жира и/или стимуляцию противовоспалительной среды в тканях при каждом эпизоде физических нагрузок. Открытие миокинов и принципов их продукции и высвобождения в кровоток предоставляет концептуальную основу для понимания механизмов, посредством которых физическая нагрузка влияет на метаболизм и вызывает противовоспалительные эффекты. Необходимо отметить, что продукция миокинов была установлена не только в мышечной ткани, но и в подкожной клетчатке, лимфоидных органах, нервной ткани и даже в клетках аденомы гипофиза [6]. Это представляет значительный интерес для ученых, так как может способствовать объяснению тех патологических изменений, что происходят в мышцах в ходе гормонально обусловленных заболеваний. Итак, для всего множества известных на сегодняшний день миокинов существует два основных пути реализации своего биологического действия: по аналогии с гормонами, выделяясь при мышечных сокращениях в кровь, оказывать специфические эффекты преимущественно на висцеральный жир и другие ткани, или местно в тех же самых мышцах через паракринные механизмы, оказывать эффекты на внутриклеточные сигнальные пути. Если рассматривать совокупность всех скелетных мышц в организме как единое целое, можно представить себе огромный потенциал мускулатуры в управлении метаболизмом и функциями других органов посредством миокинов. Далее более подробно будет рассказано об эффектах некоторых из них. ИНТЕРЛЕЙКИН-6: МИОКИН-ПРОТОТИП Первым обнаруженным и наиболее изученным миоки-ном является цитокин рецептора gp130 интерлейкин-6 (ИЛ-6) [4]. Указанием на то, что ИЛ-6 - это именно миокин, стало 100-кратное его увеличение в циркулирующей крови в ходе физических упражнений. Доказательство продукции ИЛ-6 скелетными мышцами в процессе физической активности вновь привлекло внимание к метаболической роли ИЛ-6. С одной стороны, ИЛ-6 в значительной степени продуцируется и высвобождается в посленагрузочном периоде, когда действие инсулина усилено, но с другой стороны, ИЛ-6 также связан с ожирением и сниженным действием инсулина вследствие инсулинорезистентности [4]. Как бы то ни было, в ряде исследований в течение последних 10 лет было показано, что в ответ на сокращение мышечные волокна (и I, и II типа) экспрессируют ИЛ-6, который последовательно проявляет свои эффекты как в самой мыш- 28 № 1/2016 Остеопороз и остеопатии ОБЗОРЫ це, так и, высвобождаясь в кровоток, в других органах, оказывая гормоноподобное действие. В мышечной ткани ИЛ-6 действует через гомодимер gp130Rß/IL-6Ra, что приводит к активации АМФ-зависимой протеинкиназы и/ или фосфатидилинозитол-3-киназы (PD-киназы) и усилению захвата глюкозы и окисления жиров. ИЛ-6 может также проявлять эндокринное действие, повышая продукцию глюкозы в печени при физической нагрузке или липолиз в жировой ткани [7, 8]. Доказательством того, что ИЛ-6 затрудняет накопление жира в подкожной клетчатке, является развитие ожирения у мышей с блокированным ИЛ-6 [9]. Несмотря на то, что нет достоверных доказательств специфических эффектов ИЛ-6 на массу висцерального жира, он играет важную роль в энергетическом обмене. В печени ИЛ-6 усиливает глюконеогенез в ходе физических упражнений [10], напрямую активируя ответственные за это гены - фосфоенолпируваткарбоксикина-зу (PEPCK) и глюкозо-6-фосфатазу (G6Pase) [11]. Вероятно, ИЛ-6 оказывает влияние и на функцию поджелудочной железы, совместно с некоторыми другими миокинами стимулируя пролиферацию и глюкозоопосредованную секрецию инсулина ß-клетками [12, 13]. Наконец, инъекции ИЛ-6, как и его повышенный вследствие физических упражнений уровень, продемонстрировали способность увеличивать секрецию глюкагонподобного пептида 1 (ГПП-1) интестинальными L-клетками и а-клетками поджелудочной железы, что также приводит к увеличению секреции инсулина [14]. Таким образом, есть взаимосвязь между скелетной мускулатурой и поджелудочной железой в контроле гликемии. Наряду с этим было обнаружено, что плазменный уровень ИЛ-6 не только прямо коррелирует с интенсивностью физических упражнений, но и обратно пропорционален уровню глюкозы плазмы [15]. В связи с этим выдвигаются предположения об ИЛ-6 как показателе «доступности» углеводов (т.е. чувствительности к инсулину) [7, 11, 16]. То есть, ИЛ-6 в качестве эндокринного агента облегчает высвобождение энергетических субстратов из печени и жировой ткани. Более того, ИЛ-6 выполняет и другие функции, не связанные с прямым метаболическим влиянием: так, он индуцирует экспрессию в ткани печени CXCL-1 - цитоки-на вовлеченного в процессы ангиогенеза, воспаления, заживления ран и опухолевой прогрессии [17]. Группой исследователей (Borg et al.) [6] на примере клеточной линии человеческого гипофиза (HP75) было показано, что клетки гипофиза обладают способностью к экспрессии ИЛ-6 и его секреции. Вводимый извне ИЛ-6 в низких дозах (1 нг/мл) стимулировал, а в высоких (100 нг/мл) тормозил рост клеток. Возможно, этот эффект объясняется блокадой имеющихся рецепторов. Клеточный рост также тормозился и ИЛ-6-блокирующими антителами (подавление на 76±6,5%; p <0,0001). Таким образом, ИЛ-6 является важным аутокринным регулятором роста клеток HP75. ИЛ-1а и дибутирил-цАМФ стимулируют, а дексаметазон подавляет секрецию ИЛ-6. Остается неясным, оказывает ли ИЛ-6 такое же действие на клетки аденом гипофиза и есть ли различия в этом отношении между ИЛ-6 гипофизарного и мышечного происхождения. ИРИЗИН Открытый в 2012 г иризин [18] является пусковым фактором трансформации белой жировой ткани в бурую (точнее, в т.н. «бежевую», в которой «белые» адипоциты обладают фенотипом «бежевых»). За 10 лет до этого был идентифицирован коактива-тор транскрипции, вовлеченный в регуляцию экспрес сии гена - 1 а-коактиватор PPAR-y (PGC-1a), который, как было показано в ряде исследований, играет критически важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы, липидов и энергии [19, 20, 21], а также (в мышиных моделях) требуется для осуществления эритропоэза [22]. Установлен факт участия PGC-1a в патологических процессах при нарушениях, ассоциированных с ожирением - диабетом, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях [23]. У модифицированных мышей с постоянной экспрессией PGC-1a в мышцах наблюдается устойчивость к возраст-обусловленному ожирению и диабету и удлиняется продолжительность жизни [24]. Эта находка позволяет предположить воздействие PGC-1 а, помимо эффектов в скелетных мышцах, на обмен веществ в других тканях, прежде всего в белой жировой. В ходе определения механизмов взаимодействия между выделяющими PGC-1 а скелетными мышцами и белой жировой тканью, проводившегося на моделях диких и трансгенных (с экспрессией высоких уровней PGC-1a) мышей, у вторых отмечено усиление экспрессии генов, кодирующих секрецию производных определенных белков, включая 5-содержащий домен фибронектина III типа (FNDC5). Продукт его протеолитического расщепления -иризин - возрастает при физических нагрузках и у мышей, и у людей. У последних уровень иризина в плазме спустя 10 недель после регулярных физических нагрузок оставались повышены в два раза по сравнению с исходными значениями. Мышам с ожирением вводились аденовирусные частицы (вирусные векторы) со способностью к экспрессии FNDC5; у этих мышей уровни иризина в плазме в 3-4 раза превышали таковые у контрольных осо6єй. Белая жировая ткань мышей с высокими уровнями иризина обнаруживала усиление экспрессии разобщающего белка-1 (термогени-на, UCP1), характерного для бурой жировой ткани. UCP1 канализирует энергию, вырабатываемую при дыхании, на продукцию тепла. Эти изменения сопровождаются повышением расхода энергии всем телом, умеренной потерей веса и улучшением толерантности к глюкозе [18]. Вызывает интерес потенциальное существование резистентности к иризину. На этот вопрос пока нет однозначного ответа, но есть данные о редукции уровня иризина при снижении массы тела, что могло бы объясняться именно уменьшением резистентности к иризину, аналогично тому, как это происходит с инсулинорезистентностью при лечении ожирения (Рис. 1). Таким образом, открытие Boström et al. влияния физических нагрузок (посредством иризина) на способность жировой ткани изменять фенотип (от белой к бурой) может иметь клиническое значение. Еще одним аргументом в пользу этого вывода служит идентичность структуры молекулы иризина у мышей и людей, хотя остается неизвестным, оказывает ли иризин то же самое действие на белую жировую ткань у человека, как это происходит у мышей. Учитывая эффекты бурого жира у мышей, направленные на предотвращение ожирения и диабета, возможно, что пациенты, неспособные к физическим упражнениям вследствие тяжелых костно-мышечных или сердечнососудистых патологий, могли бы извлечь пользу от открытия иризина и его экзогенного введения. МИОСТАТИН В относительно раннем исследовании Gaussin et al. [25], а еще раньше - у Shyu et al. [26] отмечено ингибирующее воздействие миостатина на инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1). Миостатин выступает в данном случае в качестве кейлона (ингибитора клеточного роста, действующего по принципу отрицательной обратной связи). Его образование в кардиомиоцитах происходит в результате их 29 ОБЗОРЫ № 1/2016 Остеопороз и остеопатии стимуляции ИРФ-1 путем повышения активности транскрипционного фактора MEF-2 и экспрессии гена миоста-тина. Однако для проявления своего ингибирующего действия на рост кардиомиоцитов, что могло бы препятствовать развитию кардиомиопатии при акромегалии, необходимо достижение определенной пороговой концентрации миостатина в самих клетках. Миостатин относится к суперсемейству трансформирующих факторов роста, секретируемых в скелетных мышцах [27, 28]. Делеция в гене миостатина у мышей приводила к резкой гипертрофии и гиперплазии мышечных волокон [27]. Во внеклеточном пространстве миостатин находится в связанном состоянии в виде комплекса с ингибирующим пропептидом, фоллистатином и фоллистатин-связанным геном. После расщепления комплекса металлопротеиназа-ми активная форма миостатина может связываться с двумя типами рецепторов. В результате последовательных реакций фосфорилирования активируется белковый комплекс Smad, который проникает в ядро и воздействует на определенные таргетные гены. Миостатин отрицательно влияет на дифференцировку миобластов скелетной мускулатуры в мышечные волокна (миоциты) посредством угнетения активности миогенных bHLH-транскрипционных факторов MyoD, myf5 и миогенина [25]. ДЕКОРИН Протеогликан декорин был описан и отнесен к мио-кинам сравнительно недавно, и его регуляторная функция и влияние на скелетные мышцы пока не изучено подробно. Как и прочие миокины, он образуется и высвобождается из мышц при их сокращении. Концентрация декорина в сыворотке крови возрастает в ответ на интенсивные статические физические нагрузки (упражнения с сопротивлением или отягощением). Более того, экспрессия декорина увеличивается как у мышей, так и у человека в условиях регулярных физических нагрузок. Декорин прямо связывает миостатин, в связи с чем было исследовано влияние декорина на регуляцию роста скелетных мышц [29]. Гиперэкспрессия декорина in vivo в скелетных мышцах мышей стимулировала образование промиогенного фактора Май-ти (Mighty), который блокируется миостатином. Помимо этого обнаружено, что в ответ на гиперэкспрессию декори-на повышаются Myod1 и фоллистатин - функциональные антагонисты миостатина, активирующие дифференциров-ку и рост мышечных волокон. Напротив, синтез мышечноспецифических убиквитинлигаз атрогина-1 и MuRF1, вовлеченных в атрофические процессы, угнетается при гиперэкспрессии декорина. Таким образом, декорин является важным звеном в восстановительных процессах, протекающих в скелетных мышцах при физических упражнениях [30]. Декорин способен также оказывать модулирующее влияние на иммунный ответ: он участвует в реализации гиперчувствительности замедленного типа (IV тип аллергических реакций по Джеллу-Кумбсу), обеспечивая миграцию лейкоцитов к первичному очагу. У декорин-негативных мышей отмечалось увеличение числа деформированных нейтрофилов с ухудшенной способностью к миграции через сосудистую стенку (вследствие повышенной адгезии к эндотелию). Изучение экспрессии цитокинов и хемокинов позволило обнаружить снижение экспрессии провоспали-тельного фактора некроза опухолей а (ФНО-а) и повышение - адгезинов (синдекана-1 и ICAM-1). Введение декорина снижало образование синдекана-1 и оказывало прямое антиадгезивное воздействие на нейтрофилы [31]. В коже декорин участвует в образовании нитей коллагена и формировании внеклеточной среды [32]. Кроме того, декорин ингибирует рост различных типов опухолевых клеток in vitro и in vivo за счет взаимодействия с рецептором эпителиального фактора роста. Эндотелиальные клетки in vitro обнаруживали способность к продукции декорина в условиях воспаления, а у декорин-негативных мышей выявлялось замедленное заживление ран, несмотря на усиление ангиогенеза [33], что вполне объяснимо, если помнить о роли декорина в образовании коллагена. Наконец, дефицит декорина утяжеляет течение диабетической нефропатии у мышей [34]: в эксперименте с декорин-негативными особями со стрептозотоцин-индуцированным диабетом развивалась протеинурия, ассоциированная с усиленной экспрессией ингибитора циклин-зависимой киназы p27Kip1 в подоцитах и эпителии почечных канальцев. При этом в последнем возрастала частота клеточного апоптоза и увеличивалось количество рецепторов ИРФ-1. Эксперименты in vitro с использованием клеточной культуры проксимальных канальцев почек человека продемонстрировали связывание рекомбинантного декорина с рецепторами ИРФ-1 и его протективные свойства в отношении глюкозозависимого апоптоза (при гипергликемии). У мышей происходила усиленная инфильтрация почек макрофагами. Возможно, разработка терапевтических методов доставки декорина в почечную ткань или стимуляции его эндогенной продукции могут улучшить исход у пациентов с диабетической нефропатией. ОСТЕОНЕКТИН Остеонектин (SPARC, BM-40) - это коллаген-связывающий матрицеллюлярный (т.е. образующийся во внеклеточном матриксе) белок, регулирующий внутриклеточные динамические процессы, протеин, в значительных количествах содержащийся в костной ткани. Он является одним из основным неколлагеновых белков костного матрикса наряду с остеокальцином и остеопонтином. Главной его функцией является влияние на процессинг проколлагена и синтез коллагеновых фибрилл ([35], показано на примере фибробластов дермы), а также дифференциров-ку и созревание остеобластов. Последнее подтверждается угнетением остеобластогенеза с превращением незрелых остеобластов в адипоциты [36] у остеонектин-негативных мышей. Одновременно у них может усиливаться остео-кластогенез за счет повышения чувствительности к па-ратгормону. Об этом свидетельствуют данные сравнительного исследования ответа на терапию Терипаратидом (80 мкг/кг/сут в течение 4 недель) у интактных, остеонектин-недостаточных (с отсутствием гена SPARC в одном аллеле) и остеонектин-негативных (с отсутствием гена SPARC в обоих аллелях) мышей [37]. Плотность связей в трабекулярной кости остеонектин-дефицитных мышей была существенно снижена в сравнении с интактными особями, что предполагает ослабление механических свойств костной ткани. Все мыши проявляли одинаковую реакцию на лечение Терипаратидом в отношении стимуляции остеобластов, однако с остеокластами ситуация у остеонектин-недостаточных и остеонектин-негативных особей была принципиально иной. Эрозия поверхности трабекул и количество остеокластов у остеонектин-негативных мышей на фоне Терипаратида были значительно выше, нежели в других группах. Исследования in vitro подтвердили, что партгормон индуцирует формирование у остеонектин-негативных мышей большего числа остеокластоподобных клеток в костном мозге в сравнении с интактными животными. Кроме того, у «нулевых» мышей на фоне терапии рекомбинантным ПТГ была усилена экспрессия мРНК RANKL в костном мозге. Однако, несмотря на это, отношение RANKL/OPG было несколько ниже именно в этой группе. Возможно, в исследовании имеет место влияние 30 № 1/2016 Остеопороз и остеопатии ОБЗОРЫ на остеокластогенез каких-либо других факторов, помимо остеонектина. Так или иначе, остеонектин принимает непосредственное участие и в анаболических, и в катаболи-ческих процессах, происходящих в костной ткани, и включен в систему регуляции образования и резорбции кости в ответ на рекомбинантный (и, вероятно, нативный) ПТГ. Следует заметить, что минерализация коллагена (инкорпорирование гидроксиапатитов в трехцепочечную структуру коллагена I типа) по-разному происходит у остеонектин-негативных мышей в зависимости от возраста: у молодых особей она усилена и ослабевает лишь у пожилых (возможно, свой вклад вносит общее снижение интенсивности костного ремоделирования) [38]. Участие в ней остеонектина более чем вероятно: помимо коллаген-связывающего домена, в молекуле белка имеются еще два кальцийсвязывающих. Тем не менее, учитывая дефекты образования и формирования молекулы коллагена в отсутствие остеонектина, повышенная минерализация костной ткани, к сожалению, не приводит к увеличению ее прочности. В литературе есть свидетельства о наличии у больных с несовершенным остеогенезом IV типа гомозиготных миссенс-мутаций в гене SPARC [39], в связи с чем может происходить снижение его экспрессии в фибробластах дермы и формирование неполноценной третичной структуры белка, в результате чего нарушается его связывание с коллагеном I типа, а уже это, в свою очередь, влечет изменение тройной спиральной структуры коллагена и развитие клинической картины заболевания. SPARC (остеонектин), подобно многим миокинам, не экспрессируется и высвобождается в кровоток лишь в мышечных волокнах; как можно было убедиться, он больше связан с костной тканью. Однако за ее пределами он осуществляет достаточно важные функции, в частности в процессе онкогенеза. Как было установлено, его экспрессия возрастает при наличии метастазов рака предстательной железы, стимулируя миграцию клеток карциномы. Однако есть данные, согласно которым наличие остеонектина в клетках и строме опухоли может ограничивать ее развитие и прогрессию. Для определения механизмов воздействия SPARC на поведение клеток рака простаты Kapinas et al. [40] смоделировали матрицу in vitro с нативными («дикого» типа) и SPARC-негативными остеобластами, на которой культивировали клеточную линию PC-3 рака предстательной железы человека. Было продемонстрировано, что на матрице «дикого» типа образовывались толстые коллагеновые волокна, организованные в продольные пучки, в то время как на SPARC-негативной матрице они были тоньше и организовывались в случайном порядке. При этом ранее на мышиных моделях было установлено, что метастазы рака простаты в кости имели фенотип коллагеновых волокон, сходный с таковым у синтезированных на «дикой» матрице. Сама клеточная культура на «дикой» матрице продемонстрировала снижение пролиферации, большую разреженность клеток и ослабление резистености к радиации, в отличие от линии, выращенной на SPARC-негативной матрице. Эти данные свидетельствуют в пользу гипотезы об угнетении SPARC прогрессии рака простаты, что может быть экстраполировано на всю концепцию клеточной и тканевой микросреды костных метастазов. Влияние SPARC на опухолевую прогрессию в толстой кишке также было исследовано на SPARC-негативных мышах [41]. Предварительно измерялся уровень циркулирующего SPARC у мышей и у здоровых людей после сеанса физических упражнений; в обоих случаях он возрастал, что подтверждало его секрецию мышечной тканью. У мышей не было обнаружено, в сравнении с контрольной груп пой, снижения частоты образования аберрантных крипт в слизистой толстой кишки. При регулярных физических нагрузках происходило усиление апоптоза клеток слизистой у особей с сохраненной секрецией SPARC. Таким образом, подтверждается предположение об ингибировании миоки-нами (в данном случае, SPARC) опухолевого роста. Достаточно давно известно, что SPARC является ан-тиангиогенным фактором роста, ингибирующим пролиферацию эндотелия. Он экспрессируется в почках при остром повреждении клубочкового аппарата или почечного интерстиция. При диабетической нефропатии у крыс со стрептозотоцин-индуцированным диабетом происходит уменьшение его секреции. Вероятнее всего, действие SPARC обусловлено стимуляцией выработки трансформирующего фактора роста бета (TGF1ß) [42]. ИНТЕРЛЕЙКИН-15 Интерлейкин-15 (ИЛ-15) экспрессируется в скелетных мышцах и идентифицирован как анаболический фактор, участвующий в росте мышц. Кроме анаболического действия на скелетные мышцы in vitro и in vivo, ИЛ-15 вовлечен в обмен липидов [43]. Таким образом, доказано его участие во взаимодействии мышечной и жировой тканей. Nielsen et al. продемонстрировали повышение уровня матричной РНК (мРНК) ИЛ-15 у человека в скелетной мышце после каждой силовой тренировки [44]. Они предположили, что ИЛ-15 может накапливаться в мышцах вследствие регулярных нагрузок. Затем была установлена отрицательная связь между плазменной концентрацией ИЛ-15 и массой жировых отложений на туловище, но не на конечностях. Наконец, в подтверждение этим данным, описано снижение массы висцерального (но не подкожного) жира при избыточной экспрессии ИЛ-15 в мышцах мышей [45]. Quinn et al. установил, что повышенные значения циркулирующего ИЛ-15 приводили к значительному снижению количества жира в организме и увеличивали содержание минеральных веществ в костной ткани, не влияя заметно на «сухую» мышечную массу или уровни других цитокинов [46]. Хотя последняя модель представляла собой искусственную систему, тем не менее, результаты подкрепили идею, согласно которой секреция ИЛ-15 мышечной тканью может изменять массу висцерального жира, в частности, посредством эндокринных механизмов. МОЗГОВОЙ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР (МНФ) Относительно недавно была признана роль мозгового нейротрофического фактора (МНФ), члена семейства ней-ротрофических факторов, в регуляции выживаемости, роста и жизнедеятельности нейронов [47], а также его значение для обучения и памяти [48]. Трупные препараты гиппокампа у пациентов с болезнью Альцгеймера имеют сниженную экспрессию МНФ [49], а также его низкие уровни в плазме [50]. Низкие сывороточные уровни МНФ наблюдались у пациентов с острым коронарным синдромом [51], сахарным диабетом 2 типа [52], генерализованной депрессией [53]. Хотя количество мРНК МНФ и самого белка повышается в скелетных мышцах при физической нагрузке [54], этот миокин, в отличие от рассматривавшихся ранее, не высвобождается в кровоток. Его биологические эффекты заключаются в усилении окисления жирных кислот в самих мышцах посредством АМФ-зависимого сигнального пути с постепенным снижением жировой массы [54]. 31 ОБЗОРЫ ИНТЕРЛЕЙКИН-8 Интерлейкин-8 (ИЛ-8), помимо своей основной функции - хемоаттрактанта для нейтрофилов в процессе развития иммунного ответа - служит также ангиогенным фактором. Уровень ИЛ-8 в плазме возрастает при истощающих физических нагрузках, которые предполагают чрезмерные мышечные сокращения [55], но не в течение обычной физической активности [56], что дает основания считать его миокином, предположительно лишь с паракринной активностью. Предстоит уточнение его роли в обменных процессах, происходящих в мышечной ткани. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Как было показано в экспериментах целый ряд положительных эффектов регулярных физических нагрузок, таких как возрастание чувствительности к инсулину, захват глюкозы, окисления жирных кислот в скелетных мышцах, хотя бы отчасти регулируются миокинами. Более того, системные эффекты миокинов вовлечены в различные немедленные и долгосрочные метаболические регуляторные механизмы в периферических органах, таких как, например, жировая ткань [57]. Накопленные данные позволяют утверждать, что миокины играют важную роль в восстановлении здоровой клеточной среды, что связано, прежде всего, с их воздействием на обмен углеводов и жировую ткань, в т. ч. висцеральную, которая, как известно, является причиной системного хронического низкоактивного воспаления и, тем самым - метаболически обусловленных патологий, таких как инсулинорезистентность, атеросклероз и злокачественные новообразования [1]. Таким образом, ми-окины занимают центральное место в перекрестном взаимодействии между скелетными мышцами и другими органами, а также обмене энергии в ходе и после физических нагрузок. Ввиду этого рассматривается возможность использования миокинов в качестве терапевтических агентов при различных метаболических нарушениях. По аналогии с эпигенетическими аспектами патологии скелета [58] активно изучается экспрессия генов миокинов в различных тканях, в том числе вне мышечной ткани человека. ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ Финансирование работы проводилось за счет средств гранта Президента РФ для молодых ученых МД-3332.2015.7. КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ Коллектив авторов подтверждает отсутствие конфликта интересов по данному исследованию в ходе его проведения и на момент подачи рукописи данной статьи в редакцию, о котором следовало сообщить.