Особенности фармакотерапии коморбидных сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с постменопаузальным остеопорозом

Обоснование

Развитие постменопаузального остеопороза (ОП) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) после наступления менопаузы связывают с дефицитом эстрогенов [1-3]. Помимо менопаузы, ОП и ССЗ имеют ряд общих факторов риска: курение, недостаточную физическую активность, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы [1-4].

Ранее было показано, что выраженность и распространенность атеросклеротического процесса у лиц с низкими значениями минеральной плотности кости (МПК) значимо выше по сравнению с лицами, имеющими нормальную МПК [4, 5]. Одним из важнейших факторов риска атеросклероза, нуждающимся в фармакологической коррекции, является артериальная гипертензия (АГ) [6]. Общие механизмы формирования ССЗ и ОП изучены недостаточно, но известно, что накопление внутриклеточного кальция стимулирует клеточную пролиферацию, ускоряет развитие структурно-функциональных изменений сосудистой стенки [3, 5]. Атеросклеротическое поражение эндотелия закономерно завершается образованием кальцификата, состоящего из тех же компонентов, что и нормальная кость, солей кальция и фосфата, связанных с гидроксиапатитом. Обнаружена повышенная экспрессия костноформирующих факторов, таких как коллаген, остеокальцин, остеопонтин в атеросклеротической бляшке человека. В целом, взаимодействие эндотелия и мезенхимальных клеток, приводящее к сосудистой кальцификации, сходно с клеточными взаимодействиями, лежащими в основе остеогенеза эмбриональной костной ткани [2, 3].

В последнее время были получены данные об увеличении частоты ОП у перенесших инфаркт миокарда [6], что также может рассматриваться как доказательство тесной патогенетической взаимосвязи между ССЗ и ОП [3].

Цель

Оценка переносимости и эффективности фармакотерапии коморбидной кардиоваскулярной патологии у женщин с постменопаузальным ОП.

Методы

В проспективное когортное исследование включены 112 пациенток в возрасте от 49 до 85 лет с постменопаузальным ОП, диагностированным на основании низких (Т критерий £ -2,5 стандартных отклонения) значений минеральной плотности поясничного отдела позвоночника и/или проксимального отдела бедра, полученных при двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате «Hologic Discovery W QDR» и наличию в анамнезе, как минимум, одного перелома тела позвонка или дистального отдела предплечья, развившегося при минимальной травме [1].

Артериальную гипертензию (АГ) диагностировали согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2013 года [7]. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) диагностировалась на основании «Национальных рекомендаций по диагностике и лечению ХСН» 2013 года [8]. Перенесенные инфаркты миокарда (ИМ) и острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) регистрировали на основании выписных документов. Диагностику нарушений углеводного обмена проводили по результатам перорального двухчасового тест толерантности к глюкозе (ТТГ). [9]. Критериями исключения были прием глюкокортикоидов и наличие тиреотоксикоза в анамнезе. Критерием эффективности антигипертнехзивной терапии считали достижение целевых уровней артериального давления (АД) и уменьщение функционального класса ХСН [7, 8]

Для оценки значимости различий частот в группах использовали критерий c². Отношение шансов рассчитывали с помощью программного продукта «Epicalc 2000, v.1.02».

Проведение исследования одобрено Этическим комитетом МБУ ЦГКБ №6 г. Екатеринбурга.

Результаты

Более 80% обследованных страдали АГ, причем доминировала 3 степень, частота которой достигла 44,6 %. Кроме того, 35,7 % пациенток страдали ИБС, причем 8% из них перенесли инфаркт миокарда. Частота ОНМК также составила 8% (таб. 1). У 50% имелись клинические проявления ХСН, главным образом, 2 и 3 функционального класса. Более 50 % обследованных имели стойкую утрату трудоспособности.

Таблица 1. Частота сердечно-сосудистых заболеваний и стойкой утраты трудоспособности при наличии постменопаузального остеопороза

Показания к назначению ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента имели 95 человек (84,8%). Частота применения препаратов этой группы представлена на рис. 1.

Рисунок 1. Частота применения ингибиторов АПФ у женщин с постменопаузальным остеопорозом.

Среди 62, получавших ингибиторы АПФ, 32 женщины предъявляли жалобы на наличие кашля, который стал поводом для отмены препарата [10]. Медиана возраста женщин, имевших кашель на ингибиторы АПФ, составила 66,5 (63,0 ÷ 74,0), переносивших ингибиторы АПФ – 66,0 (62,0 ÷ 71,5) года. Следует отметить, что ни в одном случае при наличии кашля не были достигнуты целевые цифры АД и сохранялись явления ХСН. Наиболее часто назначаемым препаратом был эналаприл, его получали 48 пациенток, 8 –  лизиноприл, 4 – периндоприл. Страдавшие от кашля получали значимо более высокие дозы препарата (в пересчете на эналаприл) 20,0 (10,0 ÷ 20,0) мг в сравнении с женщинами, не испытывавшими побочных эффектов – 10,0 (10,0 ÷ 20,0) мг, p= 0,035. По частоте приема β-адреноблокаторов (χ² = 0,029, p=0,866) и статинов (χ² = 0,006, p= 0,939) группы не различались.

Появление кашля при применении ингибиторов АПФ ассоциировалось со значимо более высокими шансами выявления ИБС и ХСН. В свою очередь, развитие ИБС и ХСН обусловливало назначение более высоких доз антигипертензивных препаратов. С другой стороны, выявлена тенденция к увеличению частоты ранее перенесенных множественных остеопоротических переломов у пациенток, жаловавшихся на появление кашля при приёме ингибиторов АПФ (таб. 2).

Таблица 2. Шансы развития сердечно-сосудистых заболеваний, переломов и стойкой утраты трудоспособности при наличии кашля во время применения ингибиторов АПФ

С учётом непереносимости ингибиторов АПФ 32 пациенткам был назначен блокатор рецепторов ангиотензина II валсартан (Диован, Новартис) в дозе 80–320 мг в сутки. Обеспечение лекарственным препаратом осуществлялось за счёт средств пациенток, женщины, имевшие группу инвалидности, получали препарат по федеральным программам лекарственного обеспечения. Выбор препарата обусловлен зарегистрированным показанием «хроническая сердечная недостаточность».

Рисунок 2. Динамика достижения целевых цифр АД на фоне применения валсартана: Критерий МакНимара, p<0,001.

На рис. 2 представлена динамика достижения целевых цифр АД в группе женщин, не переносивших ингибиторы АПФ. Через 3 месяца лечения значимое снижение АД наблюдалось у 28 пациенток, а через 6 месяцев у 15 женщин были достигнуты целевые цифры АД, в 15 случаях АД стойко снизилось на 30 % от исходного уровня (критерий Мак Нимара, Р < 0,001).

Улучшение функционального класса ХСН наблюдалось у 10 пациенток из 28 после трех месяцев лечения, через шесть месяцев лечения доля таких женщин составила более 50% (критерий Мак Нимара, Р < 0,001, (рис. 3)).

Рисунок 3. Динамика функциональных классов хронической сердечной недостаточности: Критерий МакНимара, p<0,001.

Обсуждение

ОП признан независимым фактором риска ССЗ [3, 6, 11]. В исследовании, охватившем 9700 женщин в возрасте старше 65 лет, снижение МПК на одно стандартное отклонение от нормы сопровождалось увеличением риска преждевременной смерти от ССЗ на 40% в течение последующих 2 лет [11]. Частота фатального геморрагического или ишемического инсульта у пожилых женщин возрастала на 60% при снижении МПК. Эта связь не теряла своей силы и статистической значимости и при использовании мультифакторной модели, включавшей известные предикторы смерти (АГ, сахарный диабет, табакокурение, ожирение). Снижение МПК ассоциировалось с риском развития инсульта в большей степени, чем повышение АД [11]. Таким образом, пациенты с остеопорозом нуждаются в профилактике сосудистых событий в большей степени, чем их ровесники с сохраненной МПК [3].

Для понимания причин и механизмов выявленных зависимостей в кросс-секционном исследовании 2726 женщин в постменопаузе и 2543 мужчин в возрасте 55-74 лет (Тромсё, Норвегия) изучалось состояние сонных артерий и минеральная плотность поясничных позвонков. После уравнивания по возрасту, полу и кардиоваскулярным факторам риска наличие тяжелого поражения сонных артерий значимо коррелировало с низкой костной массой. Относительный риск поражения сонных артерий у лиц с наиболее высокой костной массой значимо снижался и составил 0.51 (0,31 – 0.83), т.е. сохраненная МПК отражает лучшее состояние здоровья пациента в целом [4]. В связи с этим, в проспективном когортном исследовании оценили взаимосвязь кардиоваскулярного риска, переломов и рака молочной железы. Показано значимое увеличение частоты кардиоваскулярных событий и рака молочной железы у женщин до 65 лет с предшествовавшими переломами позвонков. После 65 лет риск любого кардиоваскулярного события был в 3,6 раза выше вне зависимости от наличия переломов [11]. Однако в другом крупном исследовании было продемонстрировано, что смертность была ниже у замужних женщин с остеопорозом при высоком социальном статусе [12].

Развитие ОП и ССЗ также объединяет неадекватная хроническая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, а также эндотелина и вазопрессина [13]. Противостоят им вазодилатирующие, диуретические и антипролиферативные факторы – оксид азота, брадикинин, простациклин и др. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, приводит к снижению синтеза оксида азота и повышению тонуса гладкомышечных клеток. Последствиями такого дисбаланса являются усиление процессов сосудистого ремоделирования, воспалительных реакций в сосудистой стенке и облегчение разрыва бляшки с последующим тромбозом [14].

На остеокластах обнаружены высокоспецифичные рецепторы ангиотензина II, стимуляция которых приводит к ускоренной костной резорбции и включению механизмов вазоконстрикции [14]. Таким образом, существование общих медиаторов патологии костной и сердечно-сосудистой системы можно считать частично доказанным [3]. С этой позиции выявленная непереносимость ингибиторов АПФ у женщин с остеопеническим синдромом также заслуживает внимания.

Данные об эффективности различных групп препаратов, применяемых для лечения АГ и ХСН у женщин, весьма неоднозначны [15]. Хотя ингибиторы АПФ признаны стандартом терапии ХСН, в исследовании CONSENSUS (COoprative North Scandinavian ENalapril Survival Study) смертность у женщин снизилась только на 6% по сравнению с 51% у мужчин [16]. Лишь рамиприл продемонстрировал снижение смертности у женщин после инфаркта миокарда на 32% [17]. В других крупных исследованиях также не получено данных об эффективности ИАПФ у женщин [13, 15, 16]. Поскольку число участниц в этих исследованиях было не велико, не ясно, связано ли такое различие с малочисленностью включенных в исследование пациенток или с наличием половых различий в реализации эффекта ингибиторов АПФ [13].

Вероятно, среди пациентов с тяжелой комбинированной патологией, нуждающихся в получении максимальных доз ИАПФ, частота кашля может существенно превышать таковую в общей популяции. Данные о частоте кашля при применении ИАПФ существенно варьируют: средняя частота составляет 15% (от 5 до 35%), что может быть связано с различным контингентом пациентов, показаниями к применению и используемыми дозами препаратов [17, 18]. В ряде исследований было показано, что прием β- адреноблокаторов и иАПФ ассоциировался с более высокой МПК, причем этот феномен более типичен для женщин, чем для мужчин [17, 19, 20]. Прирост МПК на фоне терапии, вероятно, связан с опосредованным влиянием на костный метаболизм в результате регуляции кровотока в капиллярах костных каналов, так и прямым воздействием на рецепторы остеобластов и уменьшение продукции ими медиаторов, стимулирующих костную резорбцию [18, 19].

В обследованной группе практически все пациентки имели ХСН с сохраненной фракцией выброса, развившуюся на фоне тяжелой АГ. В связи с чем блокаторы рецепторов ангиотензина II могут рассматриваться как препараты выбора в ситуации обсуждаемой коморбидности, учитывая их лучшую переносимость [8]. Ранее при сравнительном анализе влияния ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II на частоту остеопоретических переломов после учета доз принимаемых препаратов различий по влиянию на клинически значимые выявлено не было [20].

Таким образом, частота перенесенных сердечно-сосудистых событий и, следовательно, актуальность эффективной медикаментозной терапии у женщин с тяжелым постменопаузальным остеопорозом превышает таковые в общей популяции, а переносимость ингибиторов АПФ и достижение клинически значимых эффектов требует бóльших усилий врача и пациентки. В настоящей работе мы не оценивали влияние длительной терапии иАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II на МПК.  Для улучшения результатов терапии ССЗ у женщин с посменопаузальным ОП требуется проведение специальных исследований, в процессе проведения которых будут учтены физиологические особенности и наличие сочетанной соматической патологии.

выводы

1. Пациентки с постменопаузальным остеопорозом имеют высокую частоту сердечно-сосудистых заболеваний: АГ, ИБС и ХСН.
2. Прием пациентками с остеопорозом ингибиторов АПФ сопровождается развитием сухого кашля более чем в 50% случаев.
3. Назначение валсартана в средних терапевтических дозах позволило достичь целевых цифр АД и уменьшить клинические проявления ХСН.
4. Для выработки тактики ведения женщин в постменопаузе с коморбидной патологией необходимо проведение специальных исследований.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.