Preview

Остеопороз и остеопатии

Расширенный поиск

Новый кальцимиметик эвокальцет для лечения вторичного гиперпаратиреоза на фоне хронической болезни почек с небольшим влиянием на желудочно-кишечный тракт и изоформы цитохрома р450 in vivo и in vitro

https://doi.org/10.14341/osteo12309

Полный текст:

Аннотация

Цели медикаментозного лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической болезнью почек направлены на предотвращение прогрессирования заболевания и подавление активности околощитовидных желез с помощью модуляции рецепторов к витамину D и кальций-чувствительных рецепторов. В настоящее время для лечения вторичного гиперпаратиреоза на фоне хронической болезни почек широко используется пероральный кальцииметик – цинакальцет. Однако применение цинакальцета связано с желудочно-кишечными неблагоприятными событиями, что формирует когорту пациентов, рефрактерных к терапии. Цинакальцет также ингибирует цитохром P450 (CYP) 2D6 в печени. Для решения этих проблем был создан новый таблетированный кальцимиметик — эвокальцет (MT-4580/KHK7580). Выявлено, что эвокальцет значительно снижает концентрации паратиреоидного гормона как у нормальных, так и у 5/6 нефрэктомированных крыс. Эффективность препарата была продемонстрирована как в открытом многоцентровом исследовании 3 фазы по оценке долгосрочной эффективности и безопасности эвокальцета у японских пациентов, получающих заместительную почечную терапию гемодиализом, так и в клинической практике у пациентов на перитонеальном диализе. Обнаружено, что эвокальцет практически не влияет на опорожнение желудка, меньше индуцирует рвоту и в целом развитие желудочно-кишечных нежелательных явлений, а фармакологические эффекты его наблюдаются на более низких дозах из-за более высокой биодоступности в сравнении с цинакальцетом. Кроме того, эвокальцет не показал существенного прямого подавления активности изоформ цитохрома 450. Эти результаты показывают, что эвокальцет может стать лучшей альтернативой цинакальцету при непереносимости последнего, с более широким спектром безопасности.

Для цитирования:


Егшатян Л.В. Новый кальцимиметик эвокальцет для лечения вторичного гиперпаратиреоза на фоне хронической болезни почек с небольшим влиянием на желудочно-кишечный тракт и изоформы цитохрома р450 in vivo и in vitro. Остеопороз и остеопатии. 2019;22(3):27-33. https://doi.org/10.14341/osteo12309

For citation:


Egshatyan L.V. A novel calcimimetic evocalcet for the management of secondary hyperparathyroidism with little effect on the gastrointestinal tract and cyp isozymes in vivo and in vitro. Osteoporosis and Bone Diseases. 2019;22(3):27-33. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/osteo12309

АКТУАЛЬНОСТЬ

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) — хроническое заболевание, которое характеризуется избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) вследствие компенсаторной гиперфункции околощитовидной(ых) железы, развивающееся при длительной гипокальциемии, дефиците витамина D и/или гиперфосфатемии различного генеза. В основном заболевание обусловлено гиперплазией более одной ОЩЖ [1]. Все эти состояния имеют место при хронической болезни почек (ХБП), которая является наиболее частой причиной развития ВГПТ. По мере прогрессирования ХБП повышенные концентрации ПТГ в сыворотке крови приводят к высокообменным заболеваниям костей и повышенным уровням сывороточного кальция и фосфатов. Нарушенный минеральный обмен часто приводит к обызвествлению сосудов во всем организме и клапанов сердца, переломам костей и повышенным рискам общей и сердечно‐сосудистой смертности [2–5].

Поскольку ведение пациентов с осложнениями ВГПТ является трудной клинической задачей, ранняя диагностика и правильное ведение больных на ранних стадиях ХБП во много раз смогут уменьшить риск осложнений и процент смертности в данной популяции пациентов. После открытия кальций-чувствительного рецептора (КЧР, CaSR), как первичного регулятора синтеза и секреции ПТГ за счет модуляции деятельности рецептора, стало возможным создание нового класса препаратов для лечения ВГПТ. Отличительной особенностью кальцимиметиков от препаратов витамина D является их способность одновременно снижать концентрации ПТГ, кальция и фосфора крови [6, 7].

На сегодняшний день существует несколько представителей данного класса препаратов — цинакальцет, этелкальцетид и новый таблетированный кальцимиметик — эвокальцет.

ЦИНАКАЛЬЦЕТ

Первым представителем кальцимиметиков является цинакальцет — пероральный аллостерический модулятор, который взаимодействует с трансмембранным участком КЧР, повышая чувствительность рецептора к внеклеточному кальцию и усиливая сигнальную трансдукцию, тем самым снижая синтез ПТГ [8, 9]. Основным показанием для препарата является ВГПТ у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. Многочисленные исследования продемонстрировали, что назначение цинакальцета обеспечивает значительное улучшение контроля уровней ПТГ, фосфора и кальция, также снижает количество паратиреоидэктомий [10]. Применение цинакальцета и возможность адекватной титрации дозы препарата ограничены его такими нежелательными явлениями, как тошнота, рвота, диарея. Согласно собственным данным, на терапии цинакальцетом в течение первого месяца тошнота была диагностирована у 20% пациентов, через 2 и 3 месяца она сохранялась у 15% [11]. Одной из причин развития диспепсических осложнений считают замедленное опорожнение желудка на фоне терапии, короткий период полувыведения цинакальцета и выраженные изменения его концентрации между введениями. Метаболизм препарата происходит в печени под действием ферментов, прежде всего цитохрома Р450, CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2. При этом цинакальцет оказывает ингибирующее действие на цитохром Р450 (CYP) 2D6, который участвует в метаболизме 20–25% лекарственных препаратов [12, 13]. Наличие резистентности ВГПТ к терапии цинакальцетом при тяжелом течении заболевания, ингибирование изоформы 2D6 цитохрома Р450, а также диспепсические побочные эффекты приводят к снижению комплаентности пациента, что послужило стимулом к дальнейшему поиску кальцимиметиков с возможностью решения указанных проблем.

ЭТЕЛКАЛЬЦЕТИД

В связи с вышеперечисленными ограничениями применения цинакальцета был создан новый препарат из класса кальцимиметиков с внутривенной формой введения, применяемый только у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на лечении хроническим гемодиализом. Этелкальцетид — пептидный агонист, а не модулятор КЧР, со значимо большим периодом полувыведения и в сравнении с цинакальцетом существенно лучшим профилем переносимости. Несмотря на то что фармакодинамический эффект этелкальцетида схож с цинакальцетом, фармакокинетический профиль их различен [14]. Этелкальцетид не уступает по эффективности цинакальцету по доле пациентов со снижением ПТГ более чем на 30% (77,9% в группе этелкальцетида и 63,9% — в группе цинакальцета). При этом этелкальцетид превосходит эффект цинакальцета по доле пациентов, у которых ПТГ снизился более чем на 50% (52% в группе этелкальцетида и 40% — в группе цинакальцета). Лечение этелкальцетидом ассоциируется с большим снижением сывороточного кальция, чем при приеме цинакальцета, эпизоды гипокальциемии наблюдались у 68,9% пациентов в группе этелкальцетида и у 59,8% — в группе цинакальцета [15].

ЭВОКАЛЬЦЕТ

Эвокальцет (MT‐4580/KHK7580) — новый пероральный кальциметик с дозозависимым эффектом снижения уровня ПТГ, незначительным влиянием на опорожнение желудка и отсутствием влияния на изоформы цитохрома 450 по результатам неклинических исследований [16]. Эвокальцет синтезирован компанией Mitsubishi Tanabe Pharma (Осака, Япония), он состоит из скелета нафтилэтиламина, как и цинакальцет (рис. 1) [16].

Риc. 1. Химическая формула эвокальцета и цинакальцета

В экспериментальной работе Kawata T. и соавт. оценили эффективность и безопасность эвокальцета в сравнении с цинакальцетом [16]. Выявлено, что эвокальцет снижает концентрации ПТГ и кальция сыворотки крови как у нормальных, так и 5/6 нефрэктомированных крыс. Фармакологический профиль препарата был схож с цинакальцетом, однако эффект наступал на более низкой дозе из-за более высокой биодоступности в сравнении с цинакальцетом (80% против 1–2% соответственно). Были также обнаружены преимущества по нежелательным и побочным явлениям. Основными побочными эффектами, связанными с применением цинакальцета, являются такие желудочно-кишечные события, как тошнота, рвота и дискомфорт в животе [17], что связывают с замедлением опорожнения желудка [18]. Известно, что химиотерапевтические препараты, используемые в онкологии, вызывают такие же побочные явления, как цинакальцет, влияя на замедленное опорожнение желудка [19, 20]. В качестве предиктора нежелательных явлений на терапии исследователи взяли аномальную подвижность желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Обнаружено, что у крыс цинакальцет ингибирует опорожнение желудка в дозе примерно в 30 раз больше, чем требуется для значимого снижения ПТГ. Напротив, эвокальцет не влиял на опорожнение желудка даже в дозе 3 мг/кг, что в 100 раз больше, чем доза, необходимая для значимого снижения уровня ПТГ. Эти данные позволили предположить, что эвокальцет в сравнении с цинакальцетом оказывает намного меньшее влияние на моторику ЖКТ. Эвокальцет также продемонстрировал меньшую индукцию рвоты по сравнению с цинакальцетом у обычных мартышек. Кроме того, эвокальцет не оказывал прямого ингибирования изоформ цитохрома Р450 in vitro, что свидетельствует о лучшем профиле лекарственного взаимодействия, чем у цинакальцета, который ингибирует цитохром P450 (CYP) 2D6 [16].

В 2019 г были опубликованы результаты японского открытого многоцентрового исследования 3 фазы по оценке долгосрочной эффективности и безопасности эвокальцета у японских пациентов с ВГПТ, получающих заместительную почечную терапию гемодиализом [21]. В исследование были включены пациенты: получающие заместительную почечную терапию программным гемодиализом в течение не менее 12 недель до скрининга; в возрасте старше 20 лет; не получающие лечение цинакальцетом и с уровнем интактного ПТГ (иПТГ) >240 пг/мл или получающие лечение цинакальцетом в течение не менее 2 недель до скрининга; с уровнем скорректированного на альбумин кальция сыворотки ≥8,4 мг/дл. Не включались или исключались из исследования пациенты: получающие лечение бисфосфонатами, деносумабом или терипаратидом в течение 24 недель до скрининга; подвергшиеся паратиреоидэктомии в течение 24 недель до скрининга; получающие заместительную почечную терапию перитонеальным диализом в течение 12 недель до скрининга; изменившие дозу или режим дозирования активаторов рецепторов витамина D (ВДРА), фосфатснижающих препаратов (ФСП) или препаратов кальция, условия диализа (уровень кальция в диализате, диализатор, время и частота диализа) за 2 недели до скрининга.

Эвокальцет назначали перорально 1 раз в день в течение 52 недель. Согласно японским клиническим рекомендациям (JSDT), целевой диапазон для иПТГ в исследовании был 60–240 пг/мл. Начальная доза эвокальцета была 1 мг, или 2 мг при исходном уровне иПТГ ≥500 пг/мл и скорректированного на альбумин кальция сыворотки крови ≥9,0 мг/дл, независимо от дозы цинакальцета до лечения.

Из 137 включенных в исследование пациентов 81 были мужчины и 56 – женщины, пациенты были в возрасте в среднем 60,3 года. Из них 24 пациента (17,5%) преждевременно прекратили лечение. У 113 пациентов суточные дозы цинакальцета перед началом лечения эвокальцетом (день 1) составили: 12,5 мг (n = 11), 25 мг (n = 46), 37,5 мг (n = 4), 50 мг (n = 28), 75 мг (n = 18) и 100 мг (n = 6). Приверженность к терапии эвокальцетом составила 99,1 ± 2,2%. Сопутствующая эвокальцету терапия представлена в таблице 1.

Таблица 1. Сопутствующая эвокальцету терапия

 

Исход

(n = 137)

Неделя 12 (n = 130)

Неделя 24 (n = 124)

Неделя 36 (n = 121)

Неделя 51 (n = 114)

Активная форма ВДРА (инъекция)

Максакальцитол

Пациенты, n (%)

55 (40,1)

54 (41,5)

53 (42,7)

53 (43,8)

52 (45,6)

Доза, мкг/нед

10,62 ± 7,86

13,80 ± 9,71

12,88 ± 8,08

14,67 ± 9,76

17,31 ± 10,90

Кальцитриол

Пациенты, n (%)

33 (24,1)

33 (25,4)

32 (25,8)

30 (24,8)

29 (25,4)

Доза, мкг/нед

2,11 ± 0,94

2,27 ± 1,08

2,19 ± 0,99

2,83 ± 1,40

3,33 ± 1,58

Активная форма ВДРА (пероральный препарат)

Альфакальцидол

Пациенты, n (%)

27 (19,7)

26 (20,0)

29 (23,4)

30 (24,8)

28 (24,6)

Доза, мкг/сут

0,35 ± 0,17

0,45 ± 0,21

0,40 ± 0,17

0,47 ± 0,27

0,55 ± 0,31

Кальцитриол

Пациенты, n (%)

4 (2,9)

4 (3,1)

3 (2,4)

3 (2,5)

3 (2,6)

Доза, мкг/сут

0,38 ± 0,14

0,38 ± 0,14

0,42 ± 0,14

0,58 ± 0,29

0,58 ± 0,29

Фалекальцитриол

Пациенты, n (%)

2 (1,5)

2 (1,5)

2 (1,6)

2 (1,7)

2 (1,8)

Доза, мкг/сут

0,23 ± 0,11

0,30 ± 0,00

0,30 ± 0,00

0,45 ± 0,00

0,53 ± 0,11

Фосфат-связывающие препараты на основе кальция

Карбонат кальция

Пациенты, n (%)

81 (59,1)

82 (63,1)

79 (63,7)

81 (66,9)

73 (64,0)

Доза, мг/сут

2204 ± 1129

2247 ± 1129

2503 ± 1341

2843 ± 1803

3380 ± 2271

Препараты кальция

Лактат кальция

Пациенты, n (%)

1 (0,7)

1 (0,8)

2 (1,6)

2 (1,7)

2 (1,8)

Доза, мг/сут

2000 ± 0

3000 ± 0

4500 ± 2121

4500 ± 2121

4500 ± 2121

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ НА ТЕРАПИИ ЭВОКАЛЬЦЕТОМ

На фоне терапии эвокальцетом отсутствовали нежелательные явления, приводящие к летальному исходу, а также отсутствовали клинически значимые изменения клинико-лабораторных показателей, массы тела, показателей жизнедеятельности, офтальмологических и электрокардиографических показателей у всех пациентов на протяжении 52-недельного периода наблюдения. Частота нежелательных явлений не была дозозависимой (табл. 2). При приеме эвокальцета в дозе более 8 мг новых побочных явлений не наблюдалось.

Таблица 2. Побочные явления (встречающиеся у ≥5% пациентов)

Побочные явления

n (%)

Количество пациентов с побочными явлениями

136 (99,3)

Назофарингит

84 (61,3)

Ушиб

22 (16,1)

Тошнота

16 (11,7)

Диарея

16 (11,7)

Воспаление верхних дыхательных путей

13 (9,5)

Дискомфорт в животе

12 (8,8)

Рвота

12 (8,8)

Боль в суставах

12 (8,8)

Окклюзия шунта

11 (8,0)

Рана

11 (8,0)

Шелушение кожи

11 (8,0)

Снижение уровня кальция

10 (7,3)

Боль в конечностях

10 (7,3)

Головная боль

10 (7,3)

Стоматит

9 (6,6)

Внутреннее кровотечение

9 (6,6)

Запор

8 (5,8)

Стеноз шунта

8 (5,8)

Контактный дерматит

8 (5,8)

Боль в спине

7 (5,1)

Мышечные спазмы

7 (5,1)

Зуд

7 (5,1)

Кариес

7 (5,1)

Катаральное поражение верхних дыхательных путей

7 (5,1)

Кашель

7 (5,1)

АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭВОКАЛЬЦЕТА

У пациентов, предварительно получавших лечение цинакальцетом, исходная медиана иПТГ составляла 210 пг/мл, в то время как у пациентов, не получавших цинакальцет, — 386 пг/мл. Несмотря на эффективность терапии цинакальцетом, после перехода на эвокальцет результаты анализов улучшились. Из 137 пациентов достигли значения иПТГ 60–240 пг/мл исходно 56 (40,9%), а к 52 неделе — 99 (72,3%) пациентов. При исключении пациентов, прекративших заранее исследование (n = 24), доля пациентов, достигших целевого уровня иПТГ к 52 неделе, составила 87,6% (99/113 пациентов). Показатель достижения целевого уровня также увеличился в группе предварительного лечения цинакальцетом с 49,6% (56/113 пациентов) до 70,8% (80/113 пациентов) к 52 неделе (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительные характеристики показателей фосфорно-кальциевого и костного обмена исходно и на фоне лечения

 

Предварительная терапия цинакальцетом

Отсутствие предварительной терапии цинакальцетом

 

Исход

(n = 113)

Неделя 52 (n = 93)

Исход

(n = 24)

Неделя 52

(n = 20)

Пациенты, достигшие целевой концентрации иПТГ*,**, n (%)

56 (49,6)

80 (70,8)‡

0 (0,0)

19 (79,2)‡

Процентное изменение концентрации иПТГ от исходного уровня, %

0

−4,2 ± 86,8

0

−64,9 ± 17,3‡

Пациенты, достигшие ≥30% снижения иПТГ от исходного уровня, n (%)

43 (38,1)‡

19 (79,2)‡

Концентрация иПТГ, пг/мл

210 (143, 333)

152 (110, 202)‡

386 (310, 483)

135 (106, 156)‡

Концентрация цельного ПТГ, пг/мл

82 (53, 134)

74 (58, 92)

148 (119, 217)

69 (48, 85)‡

Концентрация скорректированного на альбумин кальция крови, мг/дл

9,16 ± 0,58

8,93 ± 0,59‡

9,04 ± 0,51

8,74 ± 0,46

Концентрация фосфора крови, мг/дл

5,44 ± 1,17

5,12 ± 1.26†

5,31 ± 1,39

5,13 ± 1,05

Концентрация ФРФ23, пг/мл

7700 (2510, 19 500)

6520 (1990, 19 300)

3040 (1073, 8685)

3315

(1665, 16 200)

Маркеры костного обмена

КсЩФ, мкг/л

14,3

(11,1, 19,3)

13,7

(10,7, 16,9)

19,2

(11,9, 22,8)

10,7

(9,9, 13,1)‡

TRACP-5b, мЕ/дл

601

(430, 818)

420

(297, 644)‡

760

(586, 875)

314

(206, 437)‡

P1NP, мкг/л

330

(217, 427)

224

(151, 313)‡

311

(250, 551)

146

(116, 214)‡

Примечание: * Целевой диапазон, рекомендованный JSDT: 60–240 пг/мл, † p <0,05, ‡ p <0.01. Сокращения: КсЩФ – костно-специфическая щелочная фосфатаза; ФРФ23 – фактор роста фибробластов 23; иПТГ – интактный паратиреоидный гормон; P1NP – N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа; TRACP-5b – тартрат-устойчивая кислая фосфатаза 5b.

Среднее процентное изменение иПТГ от исходного уровня составило 15% (82%) к 52 неделе, а количество (%) пациентов, достигших снижения иПТГ ≥30% от исходного — 62 (45,3%). У пациентов, ранее не получавших цинакальцет, процентное изменение иПТГ от исходного составило 64,9% (17,3%), а количество (%) пациентов, достигших снижения концентрации иПТГ ≥30% — 19 (79,2%) (см. табл. 3). Обнаружено, что у пациентов, получавших цинакальцет до включения в исследование, уровни иПТГ повышались, затем снижались на фоне назначения и коррекции дозы эвокальцета соответственно. Количество (%) пациентов, получавших цинакальцет до лечения, у которых достигнуто снижение иПТГ ≥30% от исходного уровня, составило 43 (38,1%). Средняя концентрация сывороточного кальция исходно составила 9,14 (0,57) мг/дл, а к 52 неделе — 8,9 (0,57) мг/дл. Несмотря на первоначальные колебания, средняя концентрация кальция оставалась практически неизменной на протяжении всего исследования. Средняя концентрация фосфора крови составила 5,42 (1,21) мг/дл исходно и 5,12 (1,22) мг/дл к 52 неделе, также оставаясь неизменной на протяжении всего периода наблюдения. Средние уровни интактного фактора роста фибробласта 23 также оставались относительно неизменными, а концентрации маркеров костного обмена (костно-специфической щелочной фосфатазы, N-терминального пропептида проколлагена 1-го типа и тартрат-устойчивой кислой фосфатазы 5b) снизились на терапии. В динамике не обнаружено никаких выраженных изменений околощитовидных желез — существенно не изменились показатели объема и кровотока.

ДОЗЫ ЭВОКАЛЬЦЕТА В ХОДЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Медиана дозы эвокальцета у всех пациентов увеличилась с исходной 1,0 (0,0) мг до конечной дозы 2,0 (4,0) мг. При стратификации дозы цинакальцета до лечения (12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг, 50 мг, 75 мг и 100 мг), дозы эвокальцета, необходимые для возврата среднего процентного изменения концентрации иПТГ до 0%, составили 1,09 мг, 1,82 мг, 1,75 мг, 5,52 мг, 4,50 мг и 10,33 мг соответственно. Таким образом, соотношение дозы цинакальцета до лечения, деленной на дозу эвокальцета, составило 11,5; 13,8; 21,4; 9,1; 16,7 и 9,7 соответственно. Кроме того, у 40 пациентов, достигших целевого уровня иПТГ (60–240 пг/мл), как на 0, так и на 52 неделе, среднее соотношение составило 10,5. Эти данные согласуются с предыдущими, где эффективность 2 мг эвокальцета была эквивалентной эффективности 25 мг цинакальцета (соотношение = 12,5) [22]. Тем не менее, у некоторых пациентов целевой уровень иПТГ был достигнут на дозе 12 мг эвокальцета, что указывает на увеличение индекса соотношения.

Эффективность и безопасность эвокальцета была также оценена в многоцентровом исследовании у 39 пациентов, получающих заместительную почечную терапию перитонеальным диализом [23]. В исследование были включены пациенты: получающие заместительную почечную терапию перитонеальным диализом в течение не менее 16 недель до скрининга; в возрасте старше 20 лет; с уровнем иПТГ >240 пг/мл и уровнем скорректированного на альбумин кальция сыворотки ≥8,4 мг/дл. В исследование не включались или исключались пациенты: получавшие лечение цинакальцетом; изменившие дозу или режим дозирования ВДРА, ФСП или препаратов кальция в течение 2 недель до скрининга; получающие бисфосфонаты, деносумаб или терипаратид в течение 24 недель до скрининга; подвергшиеся паратиреоидэктомии в течение 24 недель до скрининга; получающие заместительную почечную терапию перитонеальным диализом в течение 12 недель до скрининга. Исследование состояло из 30-недельного периода коррекции дозы (0–30 недель) и 2-недельного периода оценки результатов (30–32 недель). Далее была пролонгация исследования на 20 недель, от которой пациенты могли отказаться. В течение первых 32 недель средняя доза препарата составила 1–8 мг в день, в течение последующих 20 недель — 1–12 мг. Первичной конечной точкой считалась доля пациентов, достигших уровня иПТГ 60–240 пг/мл, вторичной — доля пациентов, достигших снижения иПТГ на ≥30% от исходного уровня. Целевой уровень иПТГ был достигнут у 71,8% (28/39) пациентов к 32 неделе и у 83,3% (20/24) — к 52 неделе. Доля пациентов, достигших снижения иПТГ на ≥30% от исходного, составила 74,4% (29/39) к 32 неделе и 87,5% (21/24) — к 52 неделе. Нежелательные явления были зафиксированы у 46,2% (18/39) пациентов. Авторы указывают, что большинство из них носили характер легкой и средней степени тяжести, включая события, связанные с ЖКТ, и переносимость препарата была лучше, чем цинакальцета.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день в арсенале врачей для лечения ВГПТ на фоне ХБП появился новый кальцимиметик — эвокальцет, который является аллостерическим модулятором кальций-чувствительных рецепторов околощитовидных желез, эффективно снижающим сывороточные уровни ПТГ, кальция и фосфора. Эвокальцет оказывает меньшее влияние на желудочно-кишечный тракт, чем цинакальцет, что свидетельствует в пользу минимизации побочных эффектов препарата. Еще одной особенностью препарата является то, что он не влияет на различные изоформы цитохрома Р450. На основании имеющихся данных можно говорить об эффективности и безопасности, также о возможности эвокальцета стать лучшей альтернативой цинакальцету при непереносимости последнего.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Список литературы

1. Goodman WG, Quarles LD. Development and progression of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease: lessons from molecular genetics. Kidney Int. 2008;74(3):276-288. doi: https://doi.org/10.1038/sj.ki.5002287

2. Tentori F, Blayney MJ, Albert JM, et al. Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium, phosphorus, and PTH: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis. 2008;52(3):519-530. doi: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2008.03.020

3. Taniguchi M, Fukagawa M, Fujii N, et al. Serum phosphate and calcium should be primarily and consistently controlled in prevalent hemodialysis patients. Ther Apher Dial. 2013;17(2):221-228. doi: https://doi.org/10.1111/1744-9987.12030

4. Raggi P, Boulay A, Chasan-Taber S, et al. Cardiac calcification in adult hemodialysis patients. J Am Coll Cardiol. 2002;39(4):695-701. doi: https://doi.org/10.1016/s0735-1097(01)01781-8

5. Tentori F, McCullough K, Kilpatrick RD, et al. High rates of death and hospitalization follow bone fracture among hemodialysis patients. Kidney Int. 2014;85(1):166-173. doi: https://doi.org/10.1038/ki.2013.279

6. Hofer AM, Brown EM. Extracellular calcium sensing and signalling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4(7):530-538. doi: https://doi.org/10.1038/nrm1154

7. Lindberg JS. Calcimimetics: a new tool for management of hyperparathyroidism and renal osteodystrophy in patients with chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2005(95):S33-36. doi: https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2005.09505.x

8. Dorsch O. Use of cinacalcet in a patient on long-term dialysis with end-stage renal failure and refractory secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(2):637-640. doi: https://doi.org/10.1093/ndt/gfl547

9. Nemeth EF, Heaton WH, Miller M, et al. Pharmacodynamics of the type II calcimimetic compound cinacalcet HCl. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308(2):627-635. doi: https://doi.org/10.1124/jpet.103.057273

10. Tominaga Y, Kakuta T, Yasunaga C, et al. Evaluation of Parathyroidectomy for Secondary and Tertiary Hyperparathyroidism by the Parathyroid Surgeons’ Society of Japan. Ther Apher Dial. 2016;20(1):6-11. doi: https://doi.org/10.1111/1744-9987.12352

11. Егшатян Л.В. Эффективность терапевтического и хирургического лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом: Дис. … канд. мед. наук. — М.; 2012. [Egshatyan LV. Effektivnost’ terapevticheskogo i khirurgicheskogo lecheniya vtorichnogo giperparatireoza u patsientov, poluchayushchikh zamestitel’nuyu pochechnuyu terapiyu programmnym gemodializom. [dissertation] Moscow; 2012. (In Russ.)]

12. Nakashima D, Takama H, Ogasawara Y, et al. Effect of cinacalcet hydrochloride, a new calcimimetic agent, on the pharmacokinetics of dextromethorphan: in vitro and clinical studies. J Clin Pharmacol. 2007;47(10):1311-1319. doi: https://doi.org/10.1177/0091270007304103

13. Kiefer L, Leiris S, Dodd RH. Novel calcium sensing receptor ligands: a patent survey. Expert Opin Ther Pat. 2011;21(5):681-698. doi: https://doi.org/10.1517/13543776.2011.568479

14. Walter S, Baruch A, Dong J, et al. Pharmacology of AMG 416 (Velcalcetide), a novel peptide agonist of the calcium-sensing receptor, for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients. J Pharmacol Exp Ther. 2013;346(2):229-240. doi: /https://doi.org/10.1124/jpet.113.204834

15. Block GA, Bushinsky DA, Cheng S, et al. Effect of Etelcalcetide vs Cinacalcet on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;317(2):156-164. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2016.19468

16. Kawata T, Tokunaga S, Murai M, et al. A novel calcimimetic agent, evocalcet (MT-4580/KHK7580), suppresses the parathyroid cell function with little effect on the gastrointestinal tract or CYP isozymes in vivo and in vitro. PLoS One. 2018;13(4):e0195316. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0195316

17. Palmer SC, Nistor I, Craig JC, et al. Cinacalcet in patients with chronic kidney disease: a cumulative meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS Med. 2013;10(4):e1001436. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001436

18. Fukumoto K, Noguchi T, Toriie S, et al. The mechanism of upper-gastrointestinal complication after taking cinacalcet hydrochloride. J Jpn Soc Dial Ther. 2010;43:309-315.

19. Sassi G, Striano B, Merlo UA. A reporting system for the assessment of chemotherapy toxicity. J Oncol Pharm Pract. 2005;11(2):63-67. doi: https://doi.org/10.1191/1078155205jp154oa

20. Boussios S, Pentheroudakis G, Katsanos K, Pavlidis N. Systemic treatment-induced gastrointestinal toxicity: incidence, clinical presentation and management. Ann Gastroenterol. 2012;25(2):106-118.

21. Yokoyama K, Shimazaki R, Fukagawa M, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Evocalcet in Japanese Patients with Secondary Hyperparathyroidism Receiving Hemodialysis. Sci Rep. 2019;9(1):6410. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-019-42017-z

22. Akizawa T, Shimazaki R, Fukagawa M, Evocalcet Study G. Phase 2b study of evocalcet (KHK7580), a novel calcimimetic, in Japanese patients with secondary hyperparathyroidism undergoing hemodialysis: A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding study. PLoS One. 2018;13(10):e0204896. doi: https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0204896

23. Tsuruya K, Shimazaki R, Fukagawa M, Akizawa T. Efficacy and safety of evocalcet in Japanese peritoneal dialysis patients. Clin Exp Nephrol. 2019;23(6):739-748. doi: https://doi.org/ 10.1007/s10157-019-01692-y.


Об авторе

Лилит Ваниковна Егшатян
ГБУЗ “Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова” ДЗМ; ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии” МЗ РФ; ФГБОУ ВО “Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова”
Россия

к.м.н.



Дополнительные файлы

1. Риc. 1. Химическая формула эвокальцета и цинакальцета
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (93KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Егшатян Л.В. Новый кальцимиметик эвокальцет для лечения вторичного гиперпаратиреоза на фоне хронической болезни почек с небольшим влиянием на желудочно-кишечный тракт и изоформы цитохрома р450 in vivo и in vitro. Остеопороз и остеопатии. 2019;22(3):27-33. https://doi.org/10.14341/osteo12309

For citation:


Egshatyan L.V. A novel calcimimetic evocalcet for the management of secondary hyperparathyroidism with little effect on the gastrointestinal tract and cyp isozymes in vivo and in vitro. Osteoporosis and Bone Diseases. 2019;22(3):27-33. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/osteo12309

Просмотров: 93


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-2680 (Print)
ISSN 2311-0716 (Online)