Новый кальцимиметик эвокальцет для лечения вторичного гиперпаратиреоза на фоне хронической болезни почек с небольшим влиянием на желудочно-кишечный тракт и изоформы цитохрома р450 in vivo и in vitro

АКТУАЛЬНОСТЬ

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) — хроническое заболевание, которое характеризуется избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) вследствие компенсаторной гиперфункции околощитовидной(ых) железы, развивающееся при длительной гипокальциемии, дефиците витамина D и/или гиперфосфатемии различного генеза. В основном заболевание обусловлено гиперплазией более одной ОЩЖ [1]. Все эти состояния имеют место при хронической болезни почек (ХБП), которая является наиболее частой причиной развития ВГПТ. По мере прогрессирования ХБП повышенные концентрации ПТГ в сыворотке крови приводят к высокообменным заболеваниям костей и повышенным уровням сывороточного кальция и фосфатов. Нарушенный минеральный обмен часто приводит к обызвествлению сосудов во всем организме и клапанов сердца, переломам костей и повышенным рискам общей и сердечно‐сосудистой смертности [2–5].

Поскольку ведение пациентов с осложнениями ВГПТ является трудной клинической задачей, ранняя диагностика и правильное ведение больных на ранних стадиях ХБП во много раз смогут уменьшить риск осложнений и процент смертности в данной популяции пациентов. После открытия кальций-чувствительного рецептора (КЧР, CaSR), как первичного регулятора синтеза и секреции ПТГ за счет модуляции деятельности рецептора, стало возможным создание нового класса препаратов для лечения ВГПТ. Отличительной особенностью кальцимиметиков от препаратов витамина D является их способность одновременно снижать концентрации ПТГ, кальция и фосфора крови [6, 7].

На сегодняшний день существует несколько представителей данного класса препаратов — цинакальцет, этелкальцетид и новый таблетированный кальцимиметик — эвокальцет.

ЦИНАКАЛЬЦЕТ

Первым представителем кальцимиметиков является цинакальцет — пероральный аллостерический модулятор, который взаимодействует с трансмембранным участком КЧР, повышая чувствительность рецептора к внеклеточному кальцию и усиливая сигнальную трансдукцию, тем самым снижая синтез ПТГ [8, 9]. Основным показанием для препарата является ВГПТ у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. Многочисленные исследования продемонстрировали, что назначение цинакальцета обеспечивает значительное улучшение контроля уровней ПТГ, фосфора и кальция, также снижает количество паратиреоидэктомий [10]. Применение цинакальцета и возможность адекватной титрации дозы препарата ограничены его такими нежелательными явлениями, как тошнота, рвота, диарея. Согласно собственным данным, на терапии цинакальцетом в течение первого месяца тошнота была диагностирована у 20% пациентов, через 2 и 3 месяца она сохранялась у 15% [11]. Одной из причин развития диспепсических осложнений считают замедленное опорожнение желудка на фоне терапии, короткий период полувыведения цинакальцета и выраженные изменения его концентрации между введениями. Метаболизм препарата происходит в печени под действием ферментов, прежде всего цитохрома Р450, CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2. При этом цинакальцет оказывает ингибирующее действие на цитохром Р450 (CYP) 2D6, который участвует в метаболизме 20–25% лекарственных препаратов [12, 13]. Наличие резистентности ВГПТ к терапии цинакальцетом при тяжелом течении заболевания, ингибирование изоформы 2D6 цитохрома Р450, а также диспепсические побочные эффекты приводят к снижению комплаентности пациента, что послужило стимулом к дальнейшему поиску кальцимиметиков с возможностью решения указанных проблем.

ЭТЕЛКАЛЬЦЕТИД

В связи с вышеперечисленными ограничениями применения цинакальцета был создан новый препарат из класса кальцимиметиков с внутривенной формой введения, применяемый только у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на лечении хроническим гемодиализом. Этелкальцетид — пептидный агонист, а не модулятор КЧР, со значимо большим периодом полувыведения и в сравнении с цинакальцетом существенно лучшим профилем переносимости. Несмотря на то что фармакодинамический эффект этелкальцетида схож с цинакальцетом, фармакокинетический профиль их различен [14]. Этелкальцетид не уступает по эффективности цинакальцету по доле пациентов со снижением ПТГ более чем на 30% (77,9% в группе этелкальцетида и 63,9% — в группе цинакальцета). При этом этелкальцетид превосходит эффект цинакальцета по доле пациентов, у которых ПТГ снизился более чем на 50% (52% в группе этелкальцетида и 40% — в группе цинакальцета). Лечение этелкальцетидом ассоциируется с большим снижением сывороточного кальция, чем при приеме цинакальцета, эпизоды гипокальциемии наблюдались у 68,9% пациентов в группе этелкальцетида и у 59,8% — в группе цинакальцета [15].

ЭВОКАЛЬЦЕТ

Эвокальцет (MT‐4580/KHK7580) — новый пероральный кальциметик с дозозависимым эффектом снижения уровня ПТГ, незначительным влиянием на опорожнение желудка и отсутствием влияния на изоформы цитохрома 450 по результатам неклинических исследований [16]. Эвокальцет синтезирован компанией Mitsubishi Tanabe Pharma (Осака, Япония), он состоит из скелета нафтилэтиламина, как и цинакальцет (рис. 1) [16].

Риc. 1. Химическая формула эвокальцета и цинакальцета

В экспериментальной работе Kawata T. и соавт. оценили эффективность и безопасность эвокальцета в сравнении с цинакальцетом [16]. Выявлено, что эвокальцет снижает концентрации ПТГ и кальция сыворотки крови как у нормальных, так и 5/6 нефрэктомированных крыс. Фармакологический профиль препарата был схож с цинакальцетом, однако эффект наступал на более низкой дозе из-за более высокой биодоступности в сравнении с цинакальцетом (80% против 1–2% соответственно). Были также обнаружены преимущества по нежелательным и побочным явлениям. Основными побочными эффектами, связанными с применением цинакальцета, являются такие желудочно-кишечные события, как тошнота, рвота и дискомфорт в животе [17], что связывают с замедлением опорожнения желудка [18]. Известно, что химиотерапевтические препараты, используемые в онкологии, вызывают такие же побочные явления, как цинакальцет, влияя на замедленное опорожнение желудка [19, 20]. В качестве предиктора нежелательных явлений на терапии исследователи взяли аномальную подвижность желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Обнаружено, что у крыс цинакальцет ингибирует опорожнение желудка в дозе примерно в 30 раз больше, чем требуется для значимого снижения ПТГ. Напротив, эвокальцет не влиял на опорожнение желудка даже в дозе 3 мг/кг, что в 100 раз больше, чем доза, необходимая для значимого снижения уровня ПТГ. Эти данные позволили предположить, что эвокальцет в сравнении с цинакальцетом оказывает намного меньшее влияние на моторику ЖКТ. Эвокальцет также продемонстрировал меньшую индукцию рвоты по сравнению с цинакальцетом у обычных мартышек. Кроме того, эвокальцет не оказывал прямого ингибирования изоформ цитохрома Р450 in vitro, что свидетельствует о лучшем профиле лекарственного взаимодействия, чем у цинакальцета, который ингибирует цитохром P450 (CYP) 2D6 [16].

В 2019 г были опубликованы результаты японского открытого многоцентрового исследования 3 фазы по оценке долгосрочной эффективности и безопасности эвокальцета у японских пациентов с ВГПТ, получающих заместительную почечную терапию гемодиализом [21]. В исследование были включены пациенты: получающие заместительную почечную терапию программным гемодиализом в течение не менее 12 недель до скрининга; в возрасте старше 20 лет; не получающие лечение цинакальцетом и с уровнем интактного ПТГ (иПТГ) >240 пг/мл или получающие лечение цинакальцетом в течение не менее 2 недель до скрининга; с уровнем скорректированного на альбумин кальция сыворотки ≥8,4 мг/дл. Не включались или исключались из исследования пациенты: получающие лечение бисфосфонатами, деносумабом или терипаратидом в течение 24 недель до скрининга; подвергшиеся паратиреоидэктомии в течение 24 недель до скрининга; получающие заместительную почечную терапию перитонеальным диализом в течение 12 недель до скрининга; изменившие дозу или режим дозирования активаторов рецепторов витамина D (ВДРА), фосфатснижающих препаратов (ФСП) или препаратов кальция, условия диализа (уровень кальция в диализате, диализатор, время и частота диализа) за 2 недели до скрининга.

Эвокальцет назначали перорально 1 раз в день в течение 52 недель. Согласно японским клиническим рекомендациям (JSDT), целевой диапазон для иПТГ в исследовании был 60–240 пг/мл. Начальная доза эвокальцета была 1 мг, или 2 мг при исходном уровне иПТГ ≥500 пг/мл и скорректированного на альбумин кальция сыворотки крови ≥9,0 мг/дл, независимо от дозы цинакальцета до лечения.

Из 137 включенных в исследование пациентов 81 были мужчины и 56 – женщины, пациенты были в возрасте в среднем 60,3 года. Из них 24 пациента (17,5%) преждевременно прекратили лечение. У 113 пациентов суточные дозы цинакальцета перед началом лечения эвокальцетом (день 1) составили: 12,5 мг (n = 11), 25 мг (n = 46), 37,5 мг (n = 4), 50 мг (n = 28), 75 мг (n = 18) и 100 мг (n = 6). Приверженность к терапии эвокальцетом составила 99,1 ± 2,2%. Сопутствующая эвокальцету терапия представлена в таблице 1.

Таблица 1. Сопутствующая эвокальцету терапия

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ НА ТЕРАПИИ ЭВОКАЛЬЦЕТОМ

На фоне терапии эвокальцетом отсутствовали нежелательные явления, приводящие к летальному исходу, а также отсутствовали клинически значимые изменения клинико-лабораторных показателей, массы тела, показателей жизнедеятельности, офтальмологических и электрокардиографических показателей у всех пациентов на протяжении 52-недельного периода наблюдения. Частота нежелательных явлений не была дозозависимой (табл. 2). При приеме эвокальцета в дозе более 8 мг новых побочных явлений не наблюдалось.

Таблица 2. Побочные явления (встречающиеся у ≥5% пациентов)

АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭВОКАЛЬЦЕТА

У пациентов, предварительно получавших лечение цинакальцетом, исходная медиана иПТГ составляла 210 пг/мл, в то время как у пациентов, не получавших цинакальцет, — 386 пг/мл. Несмотря на эффективность терапии цинакальцетом, после перехода на эвокальцет результаты анализов улучшились. Из 137 пациентов достигли значения иПТГ 60–240 пг/мл исходно 56 (40,9%), а к 52 неделе — 99 (72,3%) пациентов. При исключении пациентов, прекративших заранее исследование (n = 24), доля пациентов, достигших целевого уровня иПТГ к 52 неделе, составила 87,6% (99/113 пациентов). Показатель достижения целевого уровня также увеличился в группе предварительного лечения цинакальцетом с 49,6% (56/113 пациентов) до 70,8% (80/113 пациентов) к 52 неделе (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительные характеристики показателей фосфорно-кальциевого и костного обмена исходно и на фоне лечения

Примечание: * Целевой диапазон, рекомендованный JSDT: 60–240 пг/мл, † p <0,05, ‡ p <0.01. Сокращения: КсЩФ – костно-специфическая щелочная фосфатаза; ФРФ23 – фактор роста фибробластов 23; иПТГ – интактный паратиреоидный гормон; P1NP – N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа; TRACP-5b – тартрат-устойчивая кислая фосфатаза 5b.

Среднее процентное изменение иПТГ от исходного уровня составило 15% (82%) к 52 неделе, а количество (%) пациентов, достигших снижения иПТГ ≥30% от исходного — 62 (45,3%). У пациентов, ранее не получавших цинакальцет, процентное изменение иПТГ от исходного составило 64,9% (17,3%), а количество (%) пациентов, достигших снижения концентрации иПТГ ≥30% — 19 (79,2%) (см. табл. 3). Обнаружено, что у пациентов, получавших цинакальцет до включения в исследование, уровни иПТГ повышались, затем снижались на фоне назначения и коррекции дозы эвокальцета соответственно. Количество (%) пациентов, получавших цинакальцет до лечения, у которых достигнуто снижение иПТГ ≥30% от исходного уровня, составило 43 (38,1%). Средняя концентрация сывороточного кальция исходно составила 9,14 (0,57) мг/дл, а к 52 неделе — 8,9 (0,57) мг/дл. Несмотря на первоначальные колебания, средняя концентрация кальция оставалась практически неизменной на протяжении всего исследования. Средняя концентрация фосфора крови составила 5,42 (1,21) мг/дл исходно и 5,12 (1,22) мг/дл к 52 неделе, также оставаясь неизменной на протяжении всего периода наблюдения. Средние уровни интактного фактора роста фибробласта 23 также оставались относительно неизменными, а концентрации маркеров костного обмена (костно-специфической щелочной фосфатазы, N-терминального пропептида проколлагена 1-го типа и тартрат-устойчивой кислой фосфатазы 5b) снизились на терапии. В динамике не обнаружено никаких выраженных изменений околощитовидных желез — существенно не изменились показатели объема и кровотока.

ДОЗЫ ЭВОКАЛЬЦЕТА В ХОДЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Медиана дозы эвокальцета у всех пациентов увеличилась с исходной 1,0 (0,0) мг до конечной дозы 2,0 (4,0) мг. При стратификации дозы цинакальцета до лечения (12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг, 50 мг, 75 мг и 100 мг), дозы эвокальцета, необходимые для возврата среднего процентного изменения концентрации иПТГ до 0%, составили 1,09 мг, 1,82 мг, 1,75 мг, 5,52 мг, 4,50 мг и 10,33 мг соответственно. Таким образом, соотношение дозы цинакальцета до лечения, деленной на дозу эвокальцета, составило 11,5; 13,8; 21,4; 9,1; 16,7 и 9,7 соответственно. Кроме того, у 40 пациентов, достигших целевого уровня иПТГ (60–240 пг/мл), как на 0, так и на 52 неделе, среднее соотношение составило 10,5. Эти данные согласуются с предыдущими, где эффективность 2 мг эвокальцета была эквивалентной эффективности 25 мг цинакальцета (соотношение = 12,5) [22]. Тем не менее, у некоторых пациентов целевой уровень иПТГ был достигнут на дозе 12 мг эвокальцета, что указывает на увеличение индекса соотношения.

Эффективность и безопасность эвокальцета была также оценена в многоцентровом исследовании у 39 пациентов, получающих заместительную почечную терапию перитонеальным диализом [23]. В исследование были включены пациенты: получающие заместительную почечную терапию перитонеальным диализом в течение не менее 16 недель до скрининга; в возрасте старше 20 лет; с уровнем иПТГ >240 пг/мл и уровнем скорректированного на альбумин кальция сыворотки ≥8,4 мг/дл. В исследование не включались или исключались пациенты: получавшие лечение цинакальцетом; изменившие дозу или режим дозирования ВДРА, ФСП или препаратов кальция в течение 2 недель до скрининга; получающие бисфосфонаты, деносумаб или терипаратид в течение 24 недель до скрининга; подвергшиеся паратиреоидэктомии в течение 24 недель до скрининга; получающие заместительную почечную терапию перитонеальным диализом в течение 12 недель до скрининга. Исследование состояло из 30-недельного периода коррекции дозы (0–30 недель) и 2-недельного периода оценки результатов (30–32 недель). Далее была пролонгация исследования на 20 недель, от которой пациенты могли отказаться. В течение первых 32 недель средняя доза препарата составила 1–8 мг в день, в течение последующих 20 недель — 1–12 мг. Первичной конечной точкой считалась доля пациентов, достигших уровня иПТГ 60–240 пг/мл, вторичной — доля пациентов, достигших снижения иПТГ на ≥30% от исходного уровня. Целевой уровень иПТГ был достигнут у 71,8% (28/39) пациентов к 32 неделе и у 83,3% (20/24) — к 52 неделе. Доля пациентов, достигших снижения иПТГ на ≥30% от исходного, составила 74,4% (29/39) к 32 неделе и 87,5% (21/24) — к 52 неделе. Нежелательные явления были зафиксированы у 46,2% (18/39) пациентов. Авторы указывают, что большинство из них носили характер легкой и средней степени тяжести, включая события, связанные с ЖКТ, и переносимость препарата была лучше, чем цинакальцета.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день в арсенале врачей для лечения ВГПТ на фоне ХБП появился новый кальцимиметик — эвокальцет, который является аллостерическим модулятором кальций-чувствительных рецепторов околощитовидных желез, эффективно снижающим сывороточные уровни ПТГ, кальция и фосфора. Эвокальцет оказывает меньшее влияние на желудочно-кишечный тракт, чем цинакальцет, что свидетельствует в пользу минимизации побочных эффектов препарата. Еще одной особенностью препарата является то, что он не влияет на различные изоформы цитохрома Р450. На основании имеющихся данных можно говорить об эффективности и безопасности, также о возможности эвокальцета стать лучшей альтернативой цинакальцету при непереносимости последнего.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.